Clarissa Harumi Omori, * Adriana A Jesus, ** Adriana M E Sallum, *** Fabiola V Adde, **** Joaquim C Rodrigues, ***** Clovis A A Silva ****** Resumo
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1 CASO CLÍNICO ASSOCIAÇÃO ENTRE HEMOSSIDEROSE PULMONAR E DERMATOMIOSITE JUVENIL Clarissa Harumi Omori, * Adriana A Jesus, ** Adriana M E Sallum, *** Fabiola V Adde, **** Joaquim C Rodrigues, ***** Clovis A A Silva ****** Resumo Introdução: A hemossiderose pulmonar (HP) é definida como hemorragia intra-alveolar difusa de repetição e depósitos de hemossiderina no interior de macrófagos. Em 24 anos do presente Serviço de Reumatologia Pediátrica, 143 pacientes tiveram diagnóstico de dermatomiosite juvenil (DMJ) e apenas um (0,7%) apresentou HP. Não há relatos na literatura de associação de HP e DMJ. Caso clínico: Paciente do sexo masculino, com idade de 13 anos e história de palidez mucocutânea, tosse e hemoptise de repetição há 8 meses. Apresentou anemia importante e infiltrado intersticial radiográfico. Durante a investigação foi realizado lavado bronco-alveolar que evidenciou macrófagos com hemossiderina e Perl positivo, compatível com diagnóstico de HP. Iniciado tratamento com corticosteróides. Um mês após evoluiu com pápulas de Gottron, fraqueza muscular e elevação de enzimas musculares. A biópsia muscular foi compatível com DMJ. Apresentou recorrência do sangramento pulmonar tendo sido associadas pulsoterapias (metilprednisolona e ciclofosfamida) e ga- Unidades de Reumatologia e Pneumologia Pediátricas do Instituto da Criança (ICr) do Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo Brasil. *Médica Estagiária da Unidade de Reumatologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP. **Médica Pós-graduada do Departamento de Pediatria da FMUSP. ***Professora Colaboradora do Departamento de Pediatria da FMUSP. Doutora em Ciências pela FMUSP. Médica Assistente da Unidade de Reumatologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP. ****Professora Colaboradora do Departamento de Pediatria da FMUSP. Doutora em Pediatria pela FMUSP. Médica Assistente da Unidade de Pneumologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP. *****Professor Colaborador do Departamento de Pediatria da FMUSP. Doutor em Pediatria pela FMUSP. Médico Responsável pela Unidade de Pneumologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP. ******Professor Livre Docente do Departamento de Pediatria da FMUSP. Médico Responsável pela Unidade de Reumatologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP. maglobulina endovenosa com controle temporário do quadro clínico. O paciente evoluiu com hemorragia pulmonar intensa e óbito. A necrópsia confirmou HP. Discussão: HP nunca foi relatada na população de DMJ. A HP foi uma complicação grave e precedeu o diagnóstico de DMJ. Palavras-Chave: Dermatomiosite Juvenil; Hemossiderose Pulmonar. Abstract Introduction: Pulmonary hemosiderosis (PH) is characterized by recurrent diffuse intra-alveolar hemorrhage associated to the presence of hemosiderin deposits inside macrophages. In the present Pediatric Rheumatology Service, during a 24 years period, 143 patients had JDM diagnosis and only one of them had associated PH (0.7%). There is no previous case report of PH and juvenile dermatomyositis (JDM) associated. Case report: A male patient, 13 years old of age had recurrent anemia, cough, hemoptysis for 8 months. He had severe anemia and lung interstitial infiltrate on radiology studies. Bronchoalveolar lavage demonstrated hemosiderin deposits inside macrophage cells and positive Perl s reaction with PH diagnosis. The treatment was initiated with corticosteroids. After one month, he developed muscle weakness, Gottron s papules and elevated serum muscle enzymes. Muscle biopsy disclosed JDM diagnosis. Due to recurrent pulmonary hemorrhage, monthly methylprednisolone and cyclophosphamide pulses and intravenous immunoglobulin (IVIG) were started and clinical remission was achieved. He developed massive pulmonary hemorrhage, death and the necropsy confirmed PH. Discussion: PH had never been reported in the JDM population. The PH was a severe clinical complica- 271
2 ASSOCIAÇÃO ENTRE HEMOSSIDEROSE PULMONAR E DERMATOMIOSITE JUVENIL tion and occurred previously to JDM diagnosis. Keywords: Juvenile Dermatomyositis; Pulmonary Hemosiderosis. Introdução A dermatomiosite juvenil (DMJ) é uma doença crônica e não supurativa primariamente de músculos e pele, associada a vasculite sistêmica, podendo afetar diversos órgãos e sistemas, como os pulmões. 1,2,3 O comprometimento pulmonar na dermatomiosite no adulto varia de 5 a 46%, 4 sendo que há poucos estudos relacionados na literatura, especialmente na faixa etária pediátrica. As principais etiologias do envolvimento pulmonar são: pneumonite intersticial, 5 pneumonia aspirativa causada por dismotilidade esofágica, restrição torácica pela miosite e acometimento pulmonar secundários a insuficiência cardíada congestiva ou arritmias. 1,2,6 Hemossiderose pulmonar é uma doença incomum, caracterizada pela tríade: hemoptise, anemia ferropriva e infiltrados pulmonares difusos na radiografia de tórax. Caracteriza-se pelo acúmulo anormal de ferro nos macrófagos alveolares, sob a forma de hemossiderina, resultante de hemorragia alveolar difusa, evoluindo com espessamento da membrana basal alveolar e até para fibrose intersticial. É classificada em primária e secundária. Há quatro variantes da forma primária: forma isolada ou idiopática, associada à alergia ao leite de vaca (síndrome de Heiner), associada à miocardite ou pancreatite e associada à síndrome de Goodpasture A secundária é decorrente de cardiopatias com aumento da pressão do átrio esquerdo ou de colagenoses principalmente artrite reumatóide 11 e artrite idiopática juvenil. 12 Entretanto, ainda não há relato na literatura, na faixa etária pediátrica ou em adultos, de associação de HP com miopatias inflamatórias, como a DMJ. Entre Janeiro de 1983 e Dezembro de 2007, pacientes foram atendidos na Unidade de Reumatologia Pediátrica do Instituto da Criança (ICr) do Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Destes, 143 (2,8%) tiveram o diagnóstico de DMJ de acordo com os critérios de Bohan e Peter 13 e apenas um (0,7%) apresentou DMJ e HP. Este também foi o único paciente que desenvolveu HP (0,02%) entre todos os pacientes acompanhados na Unidade nesse período. Caso clínico Paciente de 13 anos, sexo masculino, natural e procedente de São Paulo, encaminhado para investigação no ICr em Fevereiro de 2005 por anemia grave, microcítica e hipocrômica [hemoglobina 4,7g/dl, hematócrito 15%, VCM 60fL, HCM 19pg, leucócitos 7.700/mm 3 (69% neutrófilos, 18% linfócitos, 6% monócitos e 3% eosinófilos), plaquetas /mm 3 ], sem resposta ao tratamento com ferro oral, por oito meses consecutivos. Trazia alguns exames realizados em outro serviço: reticulócitos e coagulograma normais, sangue oculto nas fezes negativo, colonoscopia e endoscopia digestiva alta normais. Em Abril de 2005, durante a investigação etiológica da anemia foi admitido no serviço de emergência do referido Hospital Universitário com quadro de tosse, coriza, fadiga, palidez de mucosas e um episódio de hemoptise. Internado para investigação, recebeu concentrado de hemácias, uma vez que o hemograma evidenciou anemia com hemoglobina de 3,9g/dl, VCM 77fL, HCM16pg com boa resposta clínica. Os outros exames complementares demonstraram: ferro sérico 32 µg/dl (valor normal ), radiografia de tórax com infiltrado intersticial, tomografia de tórax com padrão interstício-alveolar difuso e prova de função pulmonar com distúrbio ventilatório restritivo grave. Além disto, realizou avaliação cardíaca com ecocardiograma Doppler, assim como mielograma e ultra-sonografia de abdome para excluir neoplasias associadas, estes exames foram normais. Permaneceu internado por 16 dias, com melhora da anemia e hemoglobina à data da alta de 10,8g/dl. Em Junho de 2005 iniciou seguimento na Unidade de Pneumologia Pediátrica do ICr-HC- -FMUSP pelo quadro de anemia, tosse, hemoptise e pelas alterações mantidas na radiografia e tomografia de tórax, sendo efectuada a hipótese diagnóstica de HP. Realizado então lavado broncoalveolar que evidenciou macrófagos com hemossiderina com coloração de Perls (azul da Prússia) positiva confirmando-se o diagnóstico de HP e iniciado tratamento com prednisona (1,0 mg/ /kg/dia) e exclusão do leite de vaca da dieta. Em Julho do mesmo ano apresentou nova internação por recorrência de anemia aguda, tosse, hemoptise e agravamento radiológico. Neste momento foi solicitada avaliação da Unidade de Reumatologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP, pois o paciente apresentava lesões eritemato-papulares em dorso de mãos e cotovelos, associada à dificuldade para su- 272
3 CLARISSA HARUMI OMORI E COL. Figura 1. Radiografia de tórax mostrando padrão alvéolo-intersticial difuso, mais acentuado à direita. Figura 2. Tomografia computadorizada de tórax mostrando padrão alvéolo-intersticial difuso, com imagens em vidro fosco e espessamento do septos interlobulares. bir escadas, trocar de roupa e realizar a higiene pessoal, com piora durante os quadros de sangramento há três meses. Ao exame físico foram observadas pápulas de Gottron em superfícies extensoras de metacarpofalangeanas e interfalangeanas proximais de mãos e nos cotovelos, fraqueza muscular grau IV do Medical Research Council 14 (venceu adequadamente a força da gravidade e parcialmente a resistência imposta pelo examinador) e sinal de Gower positivo. A investigação laboratorial demonstrou elevação de enzimas musculares: transaminase glutâmico oxalacética (TGO-AST) 92 U/L (valor normal: U/L), transaminase glutâmico pirúvica (TGP-ALT) 96 U/L (24 49 U/L), desidrogenase lática (DHL) 1463 U/L ( U/L) e aldolase 16,7 U/L (<7,6 U/L). A creatinoquinase (CK) foi de 104 U/L ( U/L) e anticorpo anti-jo1 foi negativo. A biópsia muscular evidenciou variação no calibre das fibras musculares, atrofia perifascicular e infiltrado inflamatório linfomononuclear endomisial, perimisial e perivascular confirmando o diagnóstico de DMJ, segundo os critérios de Bohan e Peter. 13 Apresentou novo sangramento pulmonar em Setembro de 2005, sendo iniciado pulsoterapia com metilprednisolona (30 mg/kg/dose em três dias consecutivos) associada a pulsoterapia endovenosa com ciclofosfamida (1,0 g/m 2 /dose). Este esquema foi realizado por 10 meses consecutivos (Setembro de 2005 a Junho de 2006), quando passou a ser administrado bimestralmente (Agosto de 2006). Em Setembro de 2006, evoluiu com recidiva do sangramento pulmonar, sendo optado pela associação, de gamaglobulina endovenosa (2,0 g/kg/dose) simultaneamente à pulsoterapia com ciclofosfamida e prednisona 40 mg/dia, que recebeu por 4 meses consecutivos (Setembro a Dezembro de 2006), com controle da hemorragia pulmonar e remissão clínica durante este período. Foi mantido com Prednisona em desmame até 15mg/dia. Após esta data, houve indisponibilidade da gamaglobulina endovenosa no mercado brasileiro e mundial. Dois meses após, o paciente apresentou recidivas dos sangramentos pulmonares, mantidas pulsoterapias com ciclofosfamida e metilprednisolona, tendo sido associada ciclosporina A (5,0 mg/kg/dia). Apesar da instituição da nova terapêutica, em Fevereiro de 2007 apresentou hemorragia pulmonar maciça e insuficiência respiratória, evoluindo para óbito. O exame histológico evidenciou hemorragia alveolar difusa na macroscopia. A histopatologia da necrópsia revelou septos interlobares preenchidos por hemácias, infiltrado inflamatório neutrofílico e macrófagos intra-alveolares com depósitos de hemossiderina e reação de Perl positiva, confirmando mais uma vez o diagnóstico de HP. O caso foi aceito para publicação pelo Comitê de Pesquisa e Ética do HC-FMUSP. Discussão O relato de caso mostrou uma associação inédita na literatura médica de HP precedendo as manifestações clínicas e laboratoriais da DMJ. Além 273
4 ASSOCIAÇÃO ENTRE HEMOSSIDEROSE PULMONAR E DERMATOMIOSITE JUVENIL disto, este é o primeiro caso na qual essa manifestação pulmonar foi evidenciada ao longo de 24 anos consecutivos num serviço terciário de Reumatologia Pediátrica no Brasil. A HP é caracterizada pela recorrência da tríade: hemoptise, anemia microcítica e hipocrômica (com redução do ferro sérico) e imagem radiológica de infiltrado pulmonar. 9,10 A manifestação inicial da doença pode variar de anemia assintomática até hemoptise aguda e profusa. 9,10 O caso relatado iniciou o quadro com hemoptises discretas, porém apresentando episódios de anemia grave, com necessidade de transfusões e imagens radiológicas muito sugestivas de sangramento alveolar. O diagnóstico foi estabelecido pelo achado de depósitos de hemossiderina intra-macrofágicos no lavado broncoalveolar, através da reação de Perl positiva. Na suspeita de HP a pesquisa de macrófagos com hemossiderina pode ser feita no suco gástrico, expectoração, lavado broncoalveolar, biópsia pulmonar ou necrópsia, 7,8,10 conforme realizado no presente caso. O comprometimento pulmonar na DMJ é um importante indicador de aumento na morbidade e mortalidade, podendo ocorrer em qualquer fase da doença. 4 A pneumonite intersticial é a complicação pulmonar mais freqüente, ocorrendo em até 50% dos pacientes, ainda não havendo descrição de HP. 1-3,5 No presente caso relatado, a hemorragia pulmonar sugere estar associada com a DMJ. Por sua vez, esta manifestação tem sido raramente evidenciada em crianças com artrite idiopática juvenil, 12 com a tríade característica, conforme descrita no caso relatado. Os tratamentos iniciais no paciente descrito com corticosteróides e restrição ao leite de vaca basearam-se em alguns estudos que tentaram demonstrar relação causal da HP com alergia ao leite de vaca e doença imunomediada. Outras teorias propostas para a HP idiopática são: predisposição genética, exposição a substâncias como inseticidas, toxinas fúngicas ou antibióticos, e defeito do metabolismo do ferro. 9 Na HP, habitualmente, os corticosteróides parecem melhorar a sintomatologia na fase aguda, porém a eficácia a longo prazo ainda é discutível e não impedem novos sangramentos. 7,8,10 O uso de outros medicamentos, tais como: azatioprina, hidroxicloroquina, metotrexato, ciclofosfamida e ciclosporina também podem ser usados quando não há controle do sangramento somente com o corticosteróide, e podem determinar remissão da doença, com respostas variadas. 9 O tratamento da HP secundária é baseado na terapia da doença de base e foi optado pela utilização de pulsoterapia com ciclofosfamida e gamaglobulina endovenosa no presente caso, com eficácia favorável no controle do sangramento pulmonar. Estes medicamentos têm sido utilizados em pacientes com DMJ refratários à corticoterapia 3,15 e naqueles com comprometimento pulmonar. Além disto, eles são usados como poupadores de corticosteróides e em outras manifestações clínicas graves, tais como: envolvimento cutâneo extenso com calcinose, vasculite, envolvimentos esofágico, gastro-intestinal, entre outros. A mortalidade em pacientes com DMJ é baixa no referido serviço de Reumatologia Pediátrica. Em um período de 10 anos consecutivos, das 548 hospitalizações por doenças reumáticas pediátricas no nosso Hospital Universitário, apenas uma (0,18%) paciente com DMJ faleceu de perfuração gastrintestinal secundária a vasculite e sepse. 16 Já na hemossiderose pulmonar há relatos de morte súbita por hemorragia pulmonar aguda e insuficiência respiratória progressiva, sem um desencadeante aparente. 7,8 No presente caso, a reativação da doença pode ter sido influenciada por fatores ambientais ou endógenos desconhecidos, com óbito secundário a hemorragia pulmonar e insuficiência respiratória. Em conclusão, esse é o primeiro relato na literatura de associação entre dermatomiosite juvenil e hemossiderose pulmonar, sendo esta uma manifestação grave e que mesmo na vigência de imunossupressão agressiva teve evolução para hemorragia pulmonar maciça e óbito. Correspondência para Prof. Dr. Clovis Artur Almeida Silva Rua Araioses, 152/81, Vila Madalena São Paulo SP - Brasil CEP (55 11) Fax: (55 11) clovis.silva@icr.usp.br Referências 1. Sogabe T, Silva CA, Kiss MH. Clinical and laboratory characteristics of 50 children with dermato/polymyositis. Rev Bras Reumatol 1996;36: Sallum AME, Kiss MHB, Sachetti S et al. Juvenile dermatomyositis: clinical, laboratorial, histological, therapeutical and evolutive parameters of 35 patients. Arq Neuropsiquiatr 2002;60: Sallum AM, Pivato FC, Doria-Filho U et al. Risk factors associated with calcinosis of juvenile dermatomyositis. J Pediatr (Rio J) 2008;84:
5 CLARISSA HARUMI OMORI E COL. 4. Fathi M, Dastmalchi M, Rasmussen E, Lundberg I E, Tornling G. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2004;63: Morinishi Y, Oh-Ishi T, Kabuki T, Joh K. Juvenile dermatomyositis: clinical characteristics and the relatively high risk of interstitial lung disease. Mod Rheumatol 2007;17: Trapani S, Camiciottoli G, Vierucci A, Pistolesi M, Falcini F. Pulmonary involvement in juvenile dermatomyositis: a two-year longitudinal study. Rheumatology (Oxford) 2001;40: Nuesslein TG, Teig N, Rieger CH. Pulmonary haemosiderosis in infants and children. Paediatr Respir Rev 2006;7: Le Clainche L, Le Bourgeois M, Fauroux B, Forenza N, Dommergues JP, Desbois JC et al. Long-term outcome of idiopathic pulmonary hemosiderosis in children. Medicine 2000;79: Ioachimescu OC, Sieber S, Kotch A. Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited. Eur Respir J 2004;24: Saeed MM, Woo MS, MacLaughlin EF, Margetis MF, Keens TG. Prognosis in pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis. Chest 1999;116: L'Huillier JP, Desrues B, Chales G et al. Idiopathic pulmonary hemosiderosis and rheumatoid arthritis. A propos of a case. Rev Pneumol Clin 1988;44: Chu SH, Shyur SD, Peng YH et al. Juvenile idiopathic arthritis with pulmonary hemosiderosis: a case report. J Microbiol Immunol Infect 2002;35: Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis ( first of 2 parts). N Engl j Med 1975;292: Medical Research Council. Aids to the investigation of peripheral nerve injuries. 2nd ed. London: Majesty's Stationery; Riley P, Maillard SM, Wedderburn LR, Woo P, Murray KJ, Pilkington CA. Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis. A review of efficacy and safety. Rheumatology (Oxford) 2004;43: Faco MM, Nukumizu LA, Moraes AJ, Barros PC, Troster EJ, Silva CA. Avaliação dos Óbitos e Necropsias em Pacientes Internados em um Serviço de Reumatologia Pediátrica por um Período de Dez Anos. Rev Bras Reumatol 2005;45: th Asian Congress on Autoimmunity Singapura de Setembro de 2009 ASBMR 31st Annual Meeting Denver, Estados Unidos de Setembro de 2009 Data limite para envio de resumos: 14 de Abril de
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