Resumo. Abordagem atual do carcinoma ductal in situ da mama. At u a l i z a ç ã o. Current approach of ductal carcinoma in situ of the breast

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1 Abordagem atual do carcinoma ductal in situ da mama Current approach of ductal carcinoma in situ of the breast At u a l i z a ç ã o Resumo Carcinoma ductal in situ (CDIS) é uma proliferação de células epiteliais malignas confinadas dentro da membrana basal dos ductos mamários. Houve um aumento expressivo do diagnóstico do CDIS nas duas últimas décadas devido aos programas de rastreamento de câncer de mama. Conseqüentemente, a abordagem de pacientes com estas lesões assume grande importância na prática clínica diária. A apresentação mais comum do CDIS na mamografia são as microcalcificações. Apesar dos avanços tecnológicos o agulhamento mamário guiado por mamografia continua sendo o método padrão para obtenção de material para o estudo histopatológico das alterações mamográficas suspeitas. As opções terapêuticas para o CDIS incluem mastectomia, excisão local combinada ou não com radioterapia. Abordagem axilar não é necessária no tratamento do CDIS puro sendo indicado em casos selecionados como no caso de micro-invasão ou em lesões extensas quando há indicação de mastectomia. Nestes casos a pesquisa do linfonodo sentinela pode ser uma excelente alternativa. Nos casos de cirurgia conservadora deve-se ter sempre a preocupação de obter margens cirúrgicas livres, sendo este o fator mais importante no controle local da doença. Apesar dos estudos mostrarem que o tamoxifeno reduz eventos invasivos e não invasivos, bilateralmente existem alguns efeitos adversos que devem ser discutidos com o paciente. Tendo em vista que o CDIS constitui um grupo heterogêneo de lesões e não uma única entidade e que as pacientes têm diferentes necessidades, utilizar um único enfoque para todos os CDIS e para todas as pacientes não é adequado. Por isto a seleção do tratamento para as pacientes com CDIS deve ser individualizada. A tomada de decisões terapêuticas deve ser compartilhada entre todos os médicos especialistas envolvidos, levando-se em conta as particularidades de cada paciente e sua doença. Márcio de Almeida Salles 1 Marco Antonio Rodrigues Freire Matias 1 Paula Cristina Martins Soares 1 Lúcio Márcio Perri de Resende 1 Helenice Gobb 2 Palavras-chave Mama Carcinoma ductal in situ Tratamento Keywords Breast Ductal carcinoma in situ Treatment carcinoma in situ (DCIS) is a clonal proliferation of malignant cells within the lumens of the mammary duct without invading the basement membrane. With the introduction of widespread screening mamography the diagnosis of DCIS has dramatically risen in the last two decades. Thus, the management of patients with these lesions has won great importance in clinical practice. Microcalcification is the most common mamographic presentation of DCIS. Despite all technological advances the hook wire localization placed under mammography is still the gold standard method to obtain material for histopathological study. The options for surgical treatment include simple mastectomy or breast-conserving surgery with radiotherapy. Axillary node dissection is not indicated but the sentinel axillary lymph node evaluation should be considered in those patients undergoing mastectomy. In breast-conserving AbstractDuctal surgery there should be the worry to remove DCIS with clear margins, once it is the most important fact in local control of disease. Adjuvant hormonal therapy Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais Maternidade Odete Valadares e Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da UFMG 1 Setor de Mastologia da Maternidade Odete Valadares Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais 2 Professora-adjunta-doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1 19

2 with tamoxifen can be considered to reduce recurrence of DCIS and invasive lesions. Because of DCIS heterogeneous clinical features, treatment and management of patients must be individualized. Patients and clinicians can use available data on likely benefits and potential side effects of therapy to make well-informed treatment decisions. Introdução Com o grande aumento na incidência do CDIS da mama a partir dos programas de rastreamento mamográfico tornou-se imperativo uma melhor compreensão desta patologia. Apesar desta forma pré-invasiva de câncer de mama não representar uma ameaça real para a vida as opções terapêuticas podem incluir mastectomia, cirurgia com preservação da mama, radioterapia ou uso de tamoxifeno. As atuais modalidades terapêuticas podem estar sendo por demais agressivas, pois muitos casos de CDIS podem não recidivar nem evoluir para câncer invasivo. Até atingirmos maior capacidade de identificar pacientes com baixo risco de progressão da doença, é improvável que a atual conduta terapêutica seja modificada. Uma boa compreensão da determinação dos riscos é fundamental no planejamento terapêutico do CDIS, e os médicos são encorajados a discutir com seus pacientes as tomadas de decisão. Os pacientes trarão aos seus médicos questões como: A minha mama precisa ser retirada? Se a minha mama não for retirada, preciso de radioterapia? Deverão meus linfonodos ser retirados? Qual é o meu prognóstico se a minha mama for preservada ou retirada? Existe alguma coisa que eu possa fazer para prevenir a recorrência do câncer? O conhecimento sobre o CDIS ainda está em evolução e muitas questões ainda precisam ser esclarecidas. Conceito O carcinoma in situ (CIS) da mama é definido como uma proliferação epitelial atípica com crescimento limitado pela membrana basal do epitélio ductal ou lobular, ou seja, sem evidência de invasão do estroma. No entanto, pode evoluir para estágio de carcinoma invasor, tendo como local de origem a unidade ductolobular terminal (Ellis et al., 1998). Os carcinomas in situ são genericamente divididos em ductais e lobulares. Os termos carcinoma ductal in situ (CDIS) e carcinoma lobular in situ (CLIS) foram inicialmente usados para significar origens anatômicas distintas, um em ductos e outro em lóbulos. Atualmente, o termo ductal refere-se a padrões específicos de proliferação celular anormal, associados à proeminente envolvimento de ductos verdadeiros e alto risco de recorrência local sem tratamento adequado. O CDIS é essencialmente um diagnóstico de exclusão, incluindo em sua extensa variação morfológica qualquer CIS de padrão não lobular. O CDIS compreende um grupo heterogêneo de proliferações neoplásicas não invasoras com diferentes morfologias e risco subseqüente de recorrência e transformação invasiva (Page & Anderson, 1987; Ellis et al., 1998). Embora o CDIS tenha um potencial para evoluir para um carcinoma mamário invasor, ainda não esta claro com que freqüência isto ocorre. O CDIS na classificação TNM é definido como (TisNoMo) Estagio O (Stuart et al., 2005). Epidemiologia No passado, o diagnóstico de CDIS era raro, sendo responsável por apenas 2% de 10 mil casos de câncer tratados em Entre 1973 e 1992, as taxas de incidência do CDIS aumentaram em 587%, enquanto a incidência de carcinoma invasivo aumentou em 34,3%. Esse aumento foi praticamente restrito a mulheres com mais de 40 anos, e acredita-se que ele tenha sido causado pelo uso crescente da mamografia em programas de triagem ou rastreamento. Isso levou à especulação de que a mamografia de rastreamento pudesse detectar CDIS biologicamente indolentes, cuja probabilidade de se tornarem clinicamente evidentes é pequena. Atualmente estas lesões compreendem 15 a 25% de todos os cânceres detectados em programas de rastreamento. Em algumas séries de cânceres não palpados detectados em programas de screening o CDIS representa até 45% de todos os cânceres detectados por mamografia (Ernster et al., 1996). História natural A maioria dos CDIS tratados no passado, para os quais existem longos períodos de seguimento, eram lesões detectadas clinicamente e tratadas com mastectomia, diferente das lesões atuais que na sua maioria são subclínicas e abordadas com cirurgia conservadora. Sendo a maior preocupação o risco de progressão para o carcinoma invasivo e conseqüente metastatização (Ceilley et al., 2004). A progressão do CDIS para carcinoma invasivo ainda é pouco entendida. Alterações genéticas semelhantes às observadas nos carcinomas invasivos já ocorrem nas lesões pré-invasivas. Mutações da p53 são mais freqüentes nos CDIS de alto grau do que em alguns carcinomas invasivos bem diferenciados, 20 FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1

3 sugerindo que nem todas as lesões de CDIS venham a progredir para doença invasiva. Do mesmo modo, a expressão e amplificação do c-erbb-2 ocorrem de forma mais expressiva no CDIS de alto grau tipo comedo. A presença de micro-invasão é comumente vista em áreas residuais de CDIS adjacentes a tumores invasivos. Esses dados sugerem que nem todos os tumores invasivos se originaram a partir de CDIS, e que alguns CDIS podem permanecer in situ por longos períodos. Assim como há heterogeneidade de padrões morfológicos, também há diferente expressão de marcadores moleculares no CDIS (Ellis, 1998; Gobbi et al., 2000). O CDIS é considerado uma lesão precursora do carcinoma invasivo da mama. Existe 30 a 50% de risco do CDIS não tratado progredir para o carcinoma invasor da mama ipsilateral, 10 a 20 anos após o diagnóstico inicial. O risco cumulativo do câncer de mama contralateral é baixo, menos de 1% ao ano (Cornifield et al., 2004). Quando há invasão oculta ou nódulo axilar envolvido, o tumor é considerado um carcinoma invasivo. Invasão oculta poderá estar presente em até 20% dos casos de CDIS, vistos principalmente em lesões sintomáticas, extensas ( maiores que 5 cm ) e de alto grau (Ceilley et al., 2004). Aspecto clínico e mamográfico A história e o exame físico são os passos iniciais na avaliação do paciente com CDIS. Na era pré-mamografia os pacientes com CDIS se apresentavam com massas palpáveis, derrame mamilar ou doença de Paget do mamilo. Freqüentemente as lesões palpadas eram grandes e em até 25% dos casos estavam associadas à doença invasiva. Metástases axilares eram observadas em até 10% destes pacientes. Atualmente, com o uso da mamografia de rastreamento, houve redução significativa das lesões sintomáticas, mudando a estratégia da abordagem terapêutica (Sakorafas & Farley, 2003). Microcalcifições estão associadas com malignidade em até 35% dos casos. As microcalcificações do CDIS podem ser focais ou difusas com tamanho e forma variada, sendo sua morfologia melhor reconhecida com a técnica de magnificação. A mudança do padrão da apresentação das microcalcificações no seguimento mamográfico pode ser uma razão para realização de biópsia, estando este achado associado à malignidade em aproximadamente 20% dos casos. Dos casos de CDIS detectados por mamografia, aproximadamente 75% manifestam-se apenas como microcalcificações, 10% como anormalidades das partes moles e 15% como combinações dessas alterações. As microcalcificações são de vários tipos: lineares, ramificadas, granulares ou heterogêneas. As microcalcificações se depositam em detritos intraluminais das células tumorais necróticas. As anormalidades das partes moles ocorrem como massas bem circunscritas, distorção arquitetural ou densidades assimétricas. Esses achados mamográficos correspondem, do ponto de vista histopatológico, tanto à ação do próprio tumor quanto da fibrose periductal induzida pelo tumor (Stomper & Connolly, 1992). A mamografia deverá ser usada para avaliar o tamanho da lesão, parâmetro fundamental na abordagem cirúrgica do CDIS. Holland & Hendriks, 1994, relataram que a maioria das lesões do tipo comedo (88%) apresenta calcificações que podem ser visualizadas na mamografia. Cinqüenta por cento das lesões do tipo não-comedo que compuseram sua estatística não apresentavam calcificações ao exame mamográfico, o que tornou mais difícil o diagnóstico, assim como o acompanhamento dos casos tratados de forma conservadora. Quando esse tipo de lesão apresenta calcificações, estas tendem a ser finamente granulares. A mamografia padronizada em duas incidências subestima a extensão do CDIS em até 2 cm, especialmente nas lesões de baixo grau, em cerca de metade das pacientes (Holland & Hendriks, 1994). Sakorafas & Farley, 2003, relataram que é importante a realização da mamografia bilateral para avaliação da mama contra-lateral, tendo em vista que o CDIS pode estar presente nas duas mamas em até 10 a 20% das mulheres. Aspectos anátomo-patológicos O aspecto macroscópico do CDIS é extremamente variado, ocorrendo como lesões não visíveis à macroscopia ou podendo ser suspeitado pelo encontro de um ou múltiplos ductos dilatados, deixando sair material necrótico amarelado à sua compressão, à semelhança de um comedão. Por isso, áreas pardacentas confluentes observadas à macroscopia devem ser selecionadas para exame microscópico. O CDIS pode formar nódulo ou massa tumoral endurecida, palpável, variando até vários centímetros em seu maior diâmetro e bem delimitada, sendo constituído por múltiplos ductos confluentes. A confirmação do diagnóstico do CDIS deve ser sempre histológica. Não há ainda critérios citológicos que permitam diferenciar um tumor in situ de um invasor no exame citológico obtido por punção aspirativa ou descarga papilar (Souza & Alvarenga, 1999). O exame histológico, FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1 21

4 preferencialmente, será realizado com inclusão do material em parafina, e não pelo exame de congelação. Desta forma, o patologista obtém cortes de melhor qualidade, podendo assim incluir maior volume de material necessário para um diagnóstico correto. Além disso, lesões papilíferas podem estar associadas à atipia ou CDIS e sempre indicam a necessidade de exame histológico convencional. A biópsia excisional, se possível em uma única peça, deverá ser radiografada. Isso propicia uma melhor avaliação de todo o tumor, suas margens e o aspecto morfológico, condicionando uma melhor definição do planejamento terapêutico (Ellis et al., 1998). O CDIS é uma lesão heterogênea sob o ponto de vista histológico e pode constituir um espectro de lesões. O diagnóstico, em algumas situações, pode ser difícil para o patologista, principalmente quando há necessidade de diagnóstico diferencial entre hiperplasia ductal atípica (HDA) e o CDIS de baixo grau, ou quando se pesquisa a possibilidade de micro-invasão (Ellis et al., 1998). Tem sido muito discutida a maneira de classificar o CDIS para melhor compreensão da fisiopatologia e abordagem terapêutica. A classificação do CDIS deve refletir sua biologia, estabelecendo-se um sistema de graduação que defina sua evolução clínica: probabilidade de recorrência, evolução para carcinoma invasor, risco de mastectomia subseqüente e mortalidade relacionada ao câncer mamário (Page & Anderson, 1987; Consensus Conference, 1997). O método tradicional de classificação do CDIS era baseado nas características arquiteturais ou padrão de crescimento e reconhecia essencialmente cinco tipos: comedo, cribriforme, micropapilar, papilar e sólido. Essa classificação era perfeitamente aceita quando todos os casos de CDIS eram tratados da mesma forma, com mastectomia, independente da aparência histológica (Ellis et al., 1998). A categoria comedo é relacionada a pior prognóstico. É composta por células grandes com acentuada atipia nuclear, necrose extensa e freqüentemente associada a microcalcificações. O padrão arquitetural cribriforme é o mais comumente encontrado no CDIS de baixo grau. As células, em geral, têm tamanho e formato uniformes com núcleo de localização Tabela 1 - Classificação do CDIS de Scott et al., Histologia Grau Nuclear Necrose Grau do CDIS Comedo Alto Extensiva Alto Intermediário Intermediário Focal ou ausente Intermediário Não-comedo Baixo Ausente Baixo central e ocasionalmente pode estar associado à necrose; o grau nuclear pode variar de alto a baixo grau. O CDIS papilar é um tipo arquitetural associado a grau nuclear moderado ou baixo, constituído por população uniforme de células em torno de eixos conjuntivo-vasculares que formam prolongamentos papilares para dentro dos ductos. A forma micropapilar não exibe o eixo conjuntivo-vascular e na forma pura tem grande tendência à multicentricidade. O CDIS de padrão sólido se caracteriza por obliteração completa da luz ductal, pela proliferação celular cujo grau nuclear pode variar de baixo até alto grau. Existem ainda alguns tipos raros, como o apócrino, o endócrino e o hipersecretor de comportamento biológico ainda pouco definido (Page & Anderson, 1987; Ellis et al., 1998). Há várias propostas de graduação histológica do CDIS. Scott et al., 1997, propuseram um sistema, reconhecendo três categorias: alto, intermediário e baixo grau (Tabela 1). Embora a categorização de lesões proliferativas mamárias tenha trazido valiosa informação com relação ao risco de câncer subseqüente, a habilidade dos patologistas em classificar as lesões tem sido menos avaliada. Em estudo recente de Salles et al., 2005, foi avaliada a variação interobservador no diagnóstico histopatológico do CDIS, e observaram-se baixos índices de concordância interobservador no diagnóstico e graduação histológica do CDIS. Os resultados mostraram a dificuldade na utilização dos critérios diagnósticos mais empregados na literatura na interpretação destas lesões e a necessidade de treinamento específico dos patologistas não especialistas no diagnóstico destas lesões. Uma reunião de consenso (Consensus Conference on the Classification of Ductal Carcinoma in situ, 1997) sugeriu que o laudo anátomo-patológico do CDIS deva sempre incluir: grau nuclear, presença e extensão de necrose, polaridade celular, padrão arquitetural, margens (menor distância entre a margem cirúrgica e o foco de CDIS, e, se envolvida, dizer se focal ou difusamente), tamanho e distribuição do CDIS, microcalcificações associadas ao CDIS e fora das áreas de CDIS e correlação dos achados mamográficos com radiografia do espécime cirúrgico. Os fatores anátomo-patológicos mais importantes no controle local e indicadores de prognóstico do CDIS são: extensão da lesão, margens cirúrgicas livres e grau histológico (Goldhirsch et al., 2005). O grau do CDIS parece ser o fator prognóstico mais importante, embora separá-lo da dimensão da lesão e das margens cirúrgicas seja difícil. O grau nuclear e necrose, 22 FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1

5 juntos, definem um subgrupo de CDIS com maior risco de recorrência local e transformação invasiva. O grau nuclear é independente do padrão arquitetural, alto grau nuclear pode estar presente em qualquer padrão arquitetural. Entretanto, lesões com padrões histológicos uniformes são acompanhadas de baixo grau nuclear (Page & Anderson, 1987). Classificações baseadas no grau nuclear e necrose podem identificar a maioria das pacientes (85% dos casos) de CDIS com risco para recorrência local e transformação invasiva após excisão (Scott et al., 1997). A importância de se obter margens cirúrgicas livres no controle local da doença é enfatizado como um dos fatores mais relevantes. Silverstein et al., 1999, em estudo retrospectivo, com acompanhamento médio de 70 meses, estratificaram as pacientes com CDIS de acordo com as margens ressecadas (< 1 mm, 1 a 9 mm, 10 mm). Esses autores constataram que, mesmo no grupo irradiado, a taxa de recidiva aumentava de 4% nos casos com margens 10 mm, para 29% nos casos com margens < 1 mm. Nas pacientes com as margens 10 mm, o acréscimo de radioterapia não aprimorava de maneira significativa o controle local. Apesar deste estudo não ser randomizado é sem dúvida uma referência na abordagem do CDIS tendo em vista os critérios de seleção das pacientes, o diagnostico feito pelo mesmo patologista, tratamento e seguimento realizados pelos mesmos cirurgiões e oncologistas (Stuart et al., 2005). A determinação precisa do tamanho do CDIS é desafiadora devido ao padrão de crescimento do tumor na ramificação da árvore ductal. A peça cirúrgica deve ser recortada de forma paralela e seqüencial para determinar a extensão precisa da lesão. Deve ser relatada a dimensão da lesão em uma determinada lâmina nos casos de lesões menores e registrar a quantidade de blocos/ lâminas que mostram a doença (Burstein et al., 2004). Holland & Hendricks, 1994, enfatizaram a importância da boa correlação radiológica/histológica no CDIS. O carcinoma de alto grau está, geralmente, associado com microcalcificações lineares, ramificadas e bizarras. O CDIS de baixo grau está associado com múltiplos focos de microcalcificações finamente granulares. O carcinoma moderadamente diferenciado tem aspecto mamográfico mais variado e menos característico. O CDIS tipo comedo apresenta microcalcificações radiológicas que correspondem melhor ao tamanho real da lesão. Ao contrário, no CDIS do tipo não comedo, as microcalcificações não delimitam bem a neoplasia. Faverly et al., 1994, efetuaram análise tridimensional do padrão do crescimento do CDIS e confirmaram seu padrão de distribuição segmentar, geralmente multifocal e num mesmo quadrante, mas não multicêntrica. Esses autores demonstraram uma diferença no padrão de crescimento dos diversos grupos. O CDIS de alto grau cresce quase sempre de maneira contínua dentro da árvore ductal, enquanto o carcinoma de baixo grau tem uma distribuição multifocal em um mesmo setor mamário. O CDIS moderadamente diferenciado pode apresentar qualquer um desses dois padrões de crescimento. Estes padrões se correlacionam com a variedade de apresentação mamográfica. Métodos diagnósticos A maioria dos casos de CDIS são lesões não palpáveis, detectadas por mamografia e, por isto, os procedimentos cirúrgicos devem ser orientados por imagem, determinando a abordagem adequada da lesão. A orientação pela imagem facilita a completa excisão da lesão suspeita e ao mesmo tempo evita a retirada excessiva de parênquima mamário normal. Na maioria dos centros especializados, as biópsias mamárias excisionais de lesões não palpáveis são orientadas por agulhamento mamário guiado por mamografia (fio metálico). Este é também o método escolhido na maioria dos serviços que não dispõem de técnicas menos invasivas (biópsia de fragmento) ou quando esta não é a mais apropriada. Quando a lesão mamária tiver expressão ao ultra-som, a localização da lesão poderá ser realizada sob orientação ecográfica (Sakorafas & Farley, 2003). A biópsia mamária guiada por agulhamento mamográfico ou ecográfico poderá ser realizada sob anestesia local e sedação. Deve-se tomar cuidado com o deslocamento do fio metálico durante a preparação do paciente, principalmente em mamas liposubstituídas e em lesões superficiais. A incisão deverá ser suficiente para permitir a retirada da lesão em uma única peça, evitando-se a fragmentação da mesma. Deve-se ter atenção em retirar a lesão com margens livres, quase sempre difícil, tendo em vista que o CDIS geralmente não é palpado nem visível (Burstein et al., 2004). A incisão cirúrgica deve ser realizada preferencialmente sobre a lesão evitando-se extensas dissecções e facilitando a exérese da lesão suspeita. A hemostasia deve ser criteriosa evitando-se hematomas e conseqüentes áreas de fibroses que poderão prejudicar a avaliação clínica e mamográfica no pós-operatório, com isto os drenos geralmente são desnecessários (Morrow et al., 2002). Clips metálicos devem ser colocados na cavidade cirúrgica para facilitar a radioterapia pós-operatória. O FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1 23

6 espécime cirúrgico deverá ser enviado ao patologista com orientações anatômicas marcadas pelo cirurgião com fios cirúrgicos em três pontos (cranial-caudal, anterior-posterior e medial-lateral) especificados na requisição do exame. A radiografia da peça cirúrgica deverá ser realizada para confirmar a completa exérese da lesão e orientar o estudo anátomo-patológico. Magnificação e compressão aumentam a resolução da mamografia. A ausência de anormalidade mamográfica na peça cirúrgica indica que a lesão não foi retirada (Morrow et al., 2002). A biópsia de fragmento (core biopsy) e a mamotomia são alternativas em alguns casos de lesões suspeitas não palpadas vistas à mamografia. Ela poderá reduzir o número de procedimentos cirúrgicos e os custos, tendo-se em mente que em 10 a 20% dos casos com diagnóstico de CDIS há componente invasivo detectável após retirada de toda a lesão (Burstein et al., 2004). Tratamento Mastectomia O conhecimento do CDIS aumentou muito nas últimas duas décadas, mas ainda não há um consenso sobre a terapêutica mais adequada. Até a década de 80, a maioria dos cânceres mamários, inclusive o CDIS, era tratado através da mastectomia. Esse procedimento continua sendo a intervenção padronizada, com a qual devem ser comparados os resultados de todas as outras terapias, porém constitui a forma mais agressiva das opções de tratamento. Este procedimento resulta em quase 100% de cura, as taxas de recidiva após mastectomia ficam entre zero e 2% em acompanhamento em longo prazo (Silverstein et al., 1995). A mastectomia continua sendo o procedimento de escolha para um grupo específico de pacientes com CDIS. As indicações incluem: 1 lesões extensas (> 4 cm) ou mesmo lesões menores onde o resultado estético é ruim devido a proporcionalidade entre tamanho da lesão e da mama, levando-se em conta que nas cirurgias conservadoras as margens cirúrgicas devam ser consideradas ( 1 cm); 2 doença multicêntrica ( 2 lesões) distando mais de 3-4 cm; 3 nos casos de microcalcificações extensas; 4 margens cirúrgicas persistente positivas mesmo após duas ou mais tentativas de excisão; 5 quando a irradiação for contra indicada: A gravidez é contra indicação absoluta para irradiação devido ao efeito teratogênico, sendo possível no terceiro trimestre B C de gravidez, quando o tratamento radioterápico poderá ser realizado após o parto; história prévia de irradiação na região do tórax como nos pacientes com linfoma; doenças do colágeno, pois estes pacientes toleram pouco a irradiação principalmente nos casos de esclerodermia e lúpus eritematoso; na artrite reumatóide pode ser realizado (Schwartz et al., 1999; Morrow et al., 2002; Burstein et al., 2004). Os avanços nas técnicas de reconstrução da mama fizeram com que muitas mulheres pudessem ser submetidas à mastectomia com menos seqüelas. O avanço mais significativo nos últimos anos foi a introdução da mastectomia com preservação da pele, na qual o tecido mamário é excisado através de uma incisão periareolar (Silverstein et al., 1995). Cirurgia conservadora A cirurgia conservadora é indicada nos casos de CDIS menores que 4 cm de diâmetro, sem evidência de lesão multicêntrica ou calcificações suspeitas difusas, sendo que a lesão deve ser ressecada com 1 cm de margem cirúrgica e um resultado estético aceitável (Schwartz et al., 1999). A excisão ampla para pacientes com CDIS é apropriada quando a doença tem extensão limitada. Deve-se dar muita atenção ao estado das margens, apesar de a tomada de decisão intra-operatória ser difícil. Na maioria dos casos, a área do CDIS não pode ser diferenciada pelo cirurgião do tecido circundante normal. A percentagem de novas excisões devido a margens comprometidas, ou com menos de 1 mm de segurança, pode alcançar até 55% dos pacientes. Esse número pode ser ainda mais alto nos centros de encaminhamento terciário para câncer de mama, onde a inspeção das margens tende a ser mais cuidadosa (Silverstein et al., 1995). O uso generalizado e bem sucedido do tratamento com preservação da mama para o câncer invasivo concentrou os esforços também na identificação das mulheres com CDIS que poderiam ser tratadas corretamente com excisão ampla, em vez de se recorrer à mastectomia (Silverstein et al., 1995). Foram feitas tentativas de classificar as pacientes com CDIS em categorias prognósticas, como é feito para o câncer invasivo. Silverstein, 2003, atualizou o conhecido índice prognóstico de Van Nuys (IPVN), talvez o mais referido entre esses sistemas de classificação. O IPVN atribui às pacientes um escore global levando em conta quatro fatores: o tamanho do CDIS, a medida da menor margem livre, o grau de diferenciação das células tumorais e a idade do paciente. Nesse sistema, 24 FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1

7 atribuem-se valores de um a três a cada uma das variáveis, gerando um escore de quatro a doze. As pacientes com um escore IPVN baixo (quatro a seis) podem ser tratadas com excisão ampla, pois as taxas de recidiva não são influenciadas significadamente com a radioterapia. A utilização da irradiação adjuvante, associada à excisão ampla é sugerida para tumores com escore intermediário (sete a nove), para as quais as taxas de recidiva local em longo prazo podem ser reduzidas com o acréscimo de radioterapia. Um escore IPVN alto (dez a doze) pode justificar a realização de mastectomia, por causa das taxas excessivas de recidiva local, com e sem irradiação observadas no tratamento com preservação da mama nesse grupo. Esse sistema de classificação permite a formulação de um plano terapêutico levando em conta quatro fatores prognósticos (Silverstein, 2003). Abordagem axilar Os dados atuais indicam que a incidência de metástases nos linfonodos axilares no CDIS é de até 1%, sugerindo eliminar a necessidade de dissecção axilar nessas pacientes. Para os casos em que há massa associada e existem dúvidas sobre invasão microscópica, a dissecção axilar desempenha algum papel. No entanto, esses casos representam uma fração muito pequena dos casos de CDIS (Silverstein, 1995). Muitas mulheres ainda têm sido submetidas à dissecção axilar quando são tratadas para CDIS, apesar desse número ter diminuído durante a última década. A realização de biópsia do linfonodo sentinela tem sido proposta para o tratamento do CDIS para minimizar as complicações do esvaziamento axilar completo. O relato de metástase de CDIS puro é muito raro. Se o tumor foi completamente excisado e afastada a possibilidade de micro-invasão através de estudo histológico detalhado não existe benefício de se fazer a abordagem axilar. Já nas pacientes submetidas à mastectomia está indicada a pesquisa do linfonodo sentinela (Morrow et al., 2002; Burstein et al., 2004). Radioterapia O papel da radioterapia no tratamento do CDIS continua em evolução. Muitos estudos já demonstraram de maneira conclusiva uma redução de aproximadamente 50% na recidiva local com acréscimo da radioterapia à excisão cirúrgica. Os resultados mais conclusivos foram proporcionados pelo protocolo NSABP B-17, um estudo prospectivo que distribuiu aleatoriamente 818 pacientes para cirurgia apenas, ou cirurgia seguida de radioterapia. Após acompanhamento médio de 90 meses, mostrou-se uma redução na incidência de tumores invasivos ipsilaterais de 13,4 para 8,2% (Fisher et al., 1993). Esse estudo foi criticado por sugerir que todas as pacientes com CDIS, independentemente das características clínicas ou histopatológicas, devam ser submetidas à radioterapia, sem considerar recomendações seletivas baseadas na análise de subgrupos. O NASBP B-17 também recebeu críticas por incluir apenas lesões de pequenas dimensões. Outro estudo randomizado sobre o tratamento do CDIS confirmou os achados do estudo NASBP B-17 (Julien et al., 2000). Este trabalho envolveu mais de mulheres que apresentaram CDIS clínica ou mamograficamente medindo até 5 cm. As lesões mamográficas representavam 71% dos casos incluídos neste estudo. Após completa excisão da lesão as pacientes eram randomizadas para receberem ou não radioterapia. Após seguimento de 4,25 anos, 9% das pacientes tratadas com radioterapia recidivaram localmente comparado com 16% das pacientes tratadas com excisão apenas. Atualmente, o aspecto mais controverso no tratamento conservador do CDIS é se a radioterapia deve ser associada em todos os casos. Questiona-se o valor da radioterapia nas pacientes em que aparentemente todo o CDIS foi excisado com margens cirúrgicas livres 1 cm, nos tumores de baixo grau histológico, de pequenas dimensões e pacientes com mais de 60 anos, considerados fatores de bom prognóstico. A tendência é que os tratamentos sejam cada vez menos agressivos, dando segurança às pacientes através dos conhecimentos científicos adquiridos, selecionando a terapêutica mais adequada para cada caso (Silverstein et al., 1999; Goldhirsch et al., 2005). Tamoxifeno Muitos investigadores têm avaliado a expressão do receptor de estrogênio e progesterona no CDIS. A detecção do receptor de estrogênio tem sido documentada em 30 a 60% dos casos de CDIS; mais encontrada nas lesões de baixo grau, tipo não comedo e que não expressam c-erbb-2. Estes achados sugerem que a atividade do receptor hormonal no câncer de mama invasivo provavelmente deriva da atividade na lesão precursora e que o antiestrogênio poderá ser um tratamento efetivo em alguns pacientes (Burstein et al., 2004). A função do tamoxifeno na abordagem do CDIS foi avaliada no estudo NSABP B-24. Este estudo randomizado analisou pacientes submetidas à cirurgia FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1 25

8 conservadora e radioterapia com e sem tamoxifeno. Não foram consideradas as margens cirúrgicas e nem a presença de microcalcificações suspeitas residuais. Após um tempo médio de seguimento de 74 meses, houve 30% de redução no risco de recorrência na mama ipsilateral (Fisher et al., 1999). No entanto, ainda não está totalmente definida a indicação do uso rotineiro do tamoxifeno em pacientes com CDIS. Seguimento pós-tratamento A maioria das recorrências locais ocorre nos primeiros cinco anos pós-tratamento, por isto neste período recomenda-se avaliação clinica semestral e mamográfica anual sendo importante inicialmente um exame no pós-operatório para confirmar retirada completa das microcalcificações e uma mamografia com seis meses para servir de base para o seguimento radiológico (Morrow et al., 2002). Considerações finais O CDIS representa um grupo heterogêneo de lesões com variável potencial de malignidade. O CDIS é freqüentemente extensivo, mas raramente multicêntrico, com reduzido risco de doença contra-lateral comparado ao carcinoma invasivo. A excisão completa da lesão com margens cirúrgicas > 1 cm minimiza o risco de recorrências e progressão para o carcinoma invasivo. A avaliação detalhada da mamografia e um minucioso estudo anátomo-patológico com a correlação da mamografia do espécime são essenciais para uma abordagem adequada. A radioterapia pós-operatória reduz o risco de recidiva local nas cirurgias conservadoras, mas o beneficio do uso sistemático ainda está sendo avaliado. A dissecção axilar não é indicada no CDIS; nas pacientes submetidas à mastectomia a pesquisa do linfonodo sentinela parece ser adequada. Discussão detalhada sobre os riscos e benefícios das várias opções terapêuticas deve ser feita com cada paciente, permitindo a escolha do melhor tratamento. Leituras suplementares Burstein HJ, Polyak K, Wong JS et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. New Eng J Med 2004; 350: Ceilley E, Jagsi R, Goldberg S et al. The management of ductal carcinoma in situ in North America and Europe. Results of a survey. Cancer 2004; 101: Consensus Conference on the Classification of Ductal Carcinoma in situ. Hum Pathol 1997; (28)11: Cornfield DB, Palazzo JP, Schwartz GF et al. The prognostic significance of multiple morphologic features and biologic markers in ductal carcinoma in situ of the breast: a study of a large cohort of patients treated with surgery alone. Cancer 2004; 100: Ellis IO, Elston CW, Poller DN. Ductal carcinoma in situ. In: Elston CW, Ellis IO. The Breast. Edinburgh: Churchill Linvinstone; p Ernster VL, Barclay J, Kerlikowske K et al. Incidence of and treatment for ductal carcinoma in situ of the breast. JAMA 1996; 275: Faverly D, Burgers L, Bult P, Holland R. Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma in situ: clinical implications. Semin Diagn Pathol 1994; 11: Fisher B, Constantino J, Redmond C et al. Lumpectomy compared with lumpectomy on radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328: Fisher B, Dignam J, Wolmark et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer National Surgical Adjuvant Breast Project B-24 randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: Gobbi H, Arteaga CL, Jensen RA et al. Loss of expression of transforming growth factor beta type II receptor correlates with high tumour grade in human breast insitu and invasive carcinomas. Histopathology 2000; 36: Goldhirsch A, Glick JH, Gelber AS et al. Meeting Highlights: International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Annals of Oncology 2005; 16: Holland R, Hendricks J. Microcalcifications associated with ductal carcinoma in situ: mammographicpathologic correlation. Semin Diagn Pathol 1994; 11: Julien JP, Bijker N, Fentiman IS et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ. First results of the EORTC randomised phase III trial Lancet 2000; 355: Morrow M, Strom EA, Basset LW et al. Standard for the management of ductal carcinoma in situ of the breast (DCIS). CA Cancer J Clin 2002; 52: Page DL, Anderson TJ. Diagnostic Histopathology of the breast. Edinburgh: Churchill Linvinstone; p Sakorafas GH, Farley DR. Optimal management of ductal carcinoma in situ of the breast. Surgical Oncology 2003; 12: FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1

9 Salles MA, Matias MA, Resende LM, Gobbi H. Análise interobservador no diagnóstico histopatológico do carcinoma ductal in situ da mama. Rev Brasil Ginecol Obstet 2005; 27: 1-6. Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA et al. The Consensus Conference on the Treatment of In Situ Ductal Carcinoma of the Breast. Breast J 1999; 6: Scott MA, Lagios MD, Rogers LW et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: Reproducibility of histological subtype analysis. Hum Pathol 1997; 28: Silverstein MJ, Barth A, Poller DN et al. Ten years results comparing mastectomy to excision and radiation therapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Cancer 1995; 9: Silverstein MJ, Lagios M, Groshen S et al. The influence of margin with on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 1999; 340: Silverstein MJ. The University of Southern California / Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Am J Surg 2003; 186: Stomper PC, Connolly J. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic calcification and tumor subtype. A J R 1992; 159: Stuart K, Boyages J, Brennnan M, Ung O. Ductal carcinoma in situ management update. Australian Family Physician 2005; 34: Souza G, Alvarenga M. Carcinoma ductal in situ. Rev Bras Mastol 1999; 9: Belo Horizonte - MG 16 a 19 de maio 32º Congresso Mineiro de GO EMGO 2007 Local: Expominas Realização: SOGIMIG Tel.: 55(31) Fax: 55(31) sogimig@sogimig.org.br Site: FEMINA Janeiro 2007 vol 35 nº 1 27

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