Grupo de Trabalho de Controlo de Medicamentos e Inspecções

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1 COMISSÃO EUROPEIA DIRECÇÃO GERAL DA EMPRESA Mercado único: gestão e legislação de bens de consumo Produtos farmacêuticos: quadro regulamentar e autorizações de introdução no mercado Bruxelas, Abril de 2001 ENTR/6109/00 Grupo de Trabalho de Controlo de Medicamentos e Inspecções Versão Final do Anexo 6 ao Manual da UE sobre Boas Práticas de Fabrico Título: Fabrico de Gases Medicinais Primeiros debates no contexto do PIC/S Junho de Agosto de 1999 Consultas com reunião ad-hoc de serviços de inspecções de BPF Setembro Dezembro de 1999 Versão revista Fevereiro de 2000 Comité Farmacêutico (distribuição para consulta da indústria) 23 de Março de 2000 Prazo Proposto para Comentários 31 de Agosto de 2000 Projecto final após consulta em paralelo com PIC/S 29 de Março de 2001 Debate no grupo de trabalho dos Inspectores Maio de 2001 Circulação para Comissão de Farmacêuticas Julho de 2001 Data proposta para entrada em vigor Setembro de 2001 De notar que este documento se baseia nas recomendações de PICS/S 1

2 Índice página 1. Princípio 3 2. Pessoal 3 3. Instalações e equipamento 3 4. Documentação 4 5. Produção 5 6. Controlo de qualidade 7 7. Armazenagem e libertação 8 Glossário 9 2

3 1. Princípio Este anexo trata do fabrico industrial de gases medicinais, um processo industrial especializado que, geralmente, não é realizado pelas empresas farmacêuticas. Não abrange o fabrico e manuseamento dos gases medicinais em hospitais, sendo que estes estão sujeitos à legislação nacional. Contudo, as partes relevantes do presente Anexo podem ser usadas como base para tais actividades. Regra geral, o fabrico de gases medicinais é realizado em equipamento fechado. Por conseguinte, a contaminação ambiental do produto é mínima. Contudo, existe um risco de contaminação cruzada com outros gases. O fabrico de gases medicinais deve estar em conformidade com os requisitos básicos de BPF, os anexos aplicáveis, as normas da Farmacopeia e as seguintes directrizes. 2. Pessoal 2.1. A pessoa qualificada, responsável pela libertação dos gases medicinais, deve possuir conhecimentos profundos da produção e do controlo de gases medicinais Todo o pessoal envolvido no fabrico de gases medicinais deve conhecer os requisitos de BPF relevantes aplicáveis aos gases medicinais e deve estar atento aos aspectos críticos importantes, bem como aos potenciais perigos, para os doentes, de produtos em forma de gases medicinais. 3. Instalações e equipamento 3.1. Instalações Os gases medicinais devem ser enchidos em zonas diferentes das usadas para gases não terapêuticos e não deve ocorrer nenhuma troca de recipientes entre essas zonas. Em casos excepcionais, a parte principal do enchimento de campanha na mesma zona pode ser aceite desde que sejam tomadas precauções específicas e se obtenha a validação necessária As instalações devem dispor de espaço suficiente para as operações de fabrico, ensaio e armazenagem, de modo a evitar qualquer risco de confusão. As instalações devem estar limpas e organizadas de modo a encorajar um trabalho ordeiro e armazenagem adequada As zonas de enchimento devem ter uma área suficiente e dispor de um esquema de ordenamento que proporcione: a. zonas assinaladas, separadas para gases diferentes b. identificação e separação claras entre as garrafas vazias e as garrafas que se encontrem nas diversas fases de processamento (por exemplo "a aguardar enchimento", "cheia", "em quarentena", "aprovada" rejeitada ). O método usado para implementar estes diferentes níveis de separação depende da natureza, extensão e complexidade da operação em geral, mas podem ser usadas zonas assinaladas no chão, divisórias, barreiras e sinais, bem como outros meios apropriados. 3

4 3.2. Equipamento Todo o equipamento utilizado no fabrico e nas análises deve ser qualificado e calibrado regularmente, conforme apropriado É necessário garantir que se enche o recipiente correcto com o gás correcto. Com excepção dos processos de enchimento automatizados e validados, não devem existir ligações cruzadas entre tubos que transportem gases diferentes. Os tubos colectores devem estar equipados com ligações de enchimento que correspondam apenas à válvula destinada a um determinados gás ou mistura de gases, de modo a que apenas os recipientes correctos possam ser ligados ao tubo colector. (O uso de ligações de válvula do tubo colector e do recipiente pode estar sujeito a normas internacionais e nacionais.) As operações de manutenção e reparação não devem afectar a qualidade dos gases medicinais Deve ser evitado o enchimento de gases não terapêuticos em zonas e com equipamento destinado à produção de gases medicinais. Podem ser aceites excepções se a qualidade do gás usado para fins não terapêuticos for, no mínimo, idêntica à do gás terapêutico e as normas de BPF forem aplicadas. Deve existir um método validado que impeça a ocorrência de refluxo na linha que abastece a zona de enchimento de gases não terapêuticos, de modo a evitar a possibilidade de contaminação do gás terapêutico Os recipientes de armazenagem e os camiões-cisterna devem ser destinados a um único um gás e a uma determinada qualidade desse gás. Contudo, os gases medicinais liquefeitos podem ser armazenados ou transportados nas mesmas cisternas que são usadas para gás não terapêutico, desde que a qualidade deste último seja, no mínimo, idêntica à do gás terapêutico. 4. Documentação 4.1. Os dados incluídos nos registos de cada lote de garrafas cheias devem permitir identificar, para cada garrafa cheia, os aspectos significativos das operações de enchimento relevantes. Consoante o caso, deve introduzir-se o seguinte: - o nome do produto; - a data e a hora das operações de enchimento; - uma referência à estação de enchimento utilizada; - o equipamento utilizado; - o nome e a referência da especificação do gás ou de cada gás presente numa mistura - as operações de pré-enchimento realizadas (ver secção 7.3.5); - a quantidade e o tamanho das garrafas antes e após enchimento; - o nome da pessoa que realizou o enchimento; - as iniciais dos operadores de cada um dos passos significativos (limpeza da linha, recepção de garrafas, esvaziamento das garrafas, etc.); - os parâmetros chave necessários para assegurar o correcto enchimento em condições normais; - os resultados dos testes de controlo de qualidade e o local onde o equipamento de teste foi calibrado antes de cada teste, a especificação do gás de referência e os resultados da verificação de calibração; - os resultados das verificações apropriadas para assegurar que os recipientes foram enchidos - uma amostra do rótulo do código do lote; - pormenores de quaisquer problemas ou eventos inusitados, e assinatura autorizada para quaisquer desvios das instruções de enchimento; - para indicar o acordo, a data e assinatura do supervisor responsável pela operação de enchimento. 4

5 5. Produção 5.1. Todos os passos críticos nos diferentes processos de fabrico devem ser submetidos a validação Produção a granel Os gases a granel destinados a uso terapêutico podem ser preparados por síntese química ou obtidos de recursos naturais, seguindo-se as etapas de purificação, se necessário (por exemplo, numa instalação de separação do ar). Esses gases podem ser considerados Ingredientes Farmacêuticos Activos (API) ou produtos farmacêuticos a granel, conforme decisão da autoridade competente nacional Deve existir documentação que especifique o grau de pureza, outros componentes e eventuais impurezas que possam estar presentes no gás de origem e nas etapas de purificação, conforme aplicável. Também devem ser disponibilizados diagramas de fluxo de cada processo Todas as etapas de separação e purificação devem ser concebidas de modo a proporcionar a máxima eficácia. Por exemplo, as impurezas que podem afectar negativamente uma etapa de purificação devem ser removidas antes de se dar início a essa etapa As etapas de separação e purificação devem ser validadas quanto à sua eficácia e controladas de acordo com os resultados da validação. Sempre que seja necessário, os controlos no processo devem incluir o recurso a análises contínuas, de modo a supervisionar o processo. A manutenção e a substituição de componentes dispendiosos do equipamento, por exemplo, filtros de purificação, devem ter em conta os resultados da supervisão e validação Se aplicável, os limites de temperatura do processo devem ser documentados e a supervisão no processo deve incluir a medição da temperatura Os sistemas informáticos utilizados para controlar e supervisionar os processos devem ser validados No caso de processos contínuos, a definição de um lote deve ser documentada e relacionada com a análise do gás a granel A qualidade e as impurezas devem ser controladas continuamente durante a produção de gás Quando a água utilizada para o arrefecimento do compressor de ar entra em contacto com o gás terapêutico, deve-se controlar a respectiva qualidade microbiológica Todas as operações de transferência dos gases liquefeitos da armazenagem principal, incluindo os controlos antes das transferências, devem ser efectuadas de acordo com os procedimentos escritos, de modo a evitar qualquer contaminação. A linha de transferência deve estar equipada com uma válvula anti-retorno ou outras alternativas adequadas. Deve ser prestada uma especial atenção à purga das ligações flexíveis, bem como às mangueiras de união e conectores As entregas de gás podem ser adicionadas aos tanques de armazenagem a granel que contenham o mesmo gás de entregas anteriores. Os resultados de uma amostra devem provar que a qualidade do gás entregue é aceitável. Tal amostra pode ser obtida no - gás entregue antes de a respectiva entrega ser adicionada; ou 5

6 - no tanque a granel após a adição e mistura Os gases a granel destinados a uso terapêutico devem ser definidos como um lote, controlados de acordo com as monografias da Farmacopeia relevante e libertados para enchimento Enchimento e rotulagem Para o enchimento dos gases medicinais, deve ser definido um lote Os recipientes de gases medicinais devem estar em conformidade com as especificações técnicas apropriadas. Após o enchimento, as válvulas de saída devem ser equipadas com vedantes com detecção de abertura. As garrafas devem estar equipadas com válvulas de retenção de pressão mínima para garantir uma protecção adequada contra a contaminação O tubo colector de enchimento de gases medicinais e as garrafas devem estar dedicados a um único gás terapêutico ou a uma determinada mistura de gases medicinais (ver também 3.2.2). Deve existir um sistema que assegure a rastreabilidade das garrafas e das válvulas A limpeza e purga do equipamento e dos tubos de enchimento devem ser efectuadas de acordo com procedimentos escritos. Isto é especialmente importante após a manutenção ou após falhas de integridade do sistema. Deve ser verificada a ausência de contaminantes antes de a linha ser libertada para uso. Devem ser mantidos registos As garrafas devem ser submetidas a uma inspecção visual interna quando - são novas - em relação com qualquer ensaio de pressão hidrostática ou equivalente Após o enchimento da válvula, esta deve ser mantida na posição fechada, para evitar a penetração de qualquer contaminante na garrafa Os controlos a serem realizados antes do preenchimento incluem: - uma verificação para determinar a pressão residual (>3 a 5 bar) e assegurar que a garrafa não está vazia - As garrafas sem pressão residual devem ser postas de parte para comprovar que não estão contaminadas com água ou outros contaminantes. Pode ser efectuada uma limpeza usando métodos validados ou uma inspecção visual, consoante o caso. - Comprovar que quaisquer rótulos de lote e outros rótulos danificados foram removidos - inspecção visual do exterior de cada válvula e recipiente, para comprovar que não apresentam reentrâncias, queimaduras de soldadura, detritos, outros danos ou contaminação com óleo ou massa lubrificante; as garrafas devem ser limpas, testadas e mantidas em condições adequadas. - uma verificação de todas as uniões de válvula da garrafa ou do reservatório criogénico móvel para determinar se são do tipo correcto para o tipo de gás terapêutico em questão; - uma verificação da "data de código de teste" da garrafa para determinar se o teste de pressão hidrostática ou equivalente foi realizado e ainda é válido, conforme exigido pelas directrizes nacionais ou internacionais. - uma verificação para determinar se todas as garrafas estão codificadas com cores, de acordo com a norma relevante 6

7 As garrafas que tenham sido devolvidas para voltarem a ser enchidas devem ser preparadas com cuidado, de modo a minimizar os riscos de contaminação. Para gases comprimidos, deve ser obtida uma impureza teórica máxima de 500 ppm v/v para uma pressão de enchimento de 200 bar (e equivalente para outras pressões de enchimento). As garrafas podem ser preparadas da seguinte forma: - qualquer gás que permaneça nas garrafas deve ser removido evacuando o recipiente [pelo menos até uma pressão absoluta restante de 150 milibares] ou - despressurizando e purgando seguidamente cada recipiente, usando métodos validados (pressurização parcial mínima a 7 bar seguida de despressurização) No caso de garrafas equipadas com válvulas de pressão residual (positiva), basta uma evacuação em vácuo até 150 milibares, se a pressão for positiva. Em alternativa, deve ser efectuada uma análise completa do gás restante em cada recipiente individual Devem ser efectuadas verificações apropriadas para assegurar que os recipientes foram enchidos. Para verificar se a garrafa está a ser enchida correctamente, pode-se tocar no exterior da mesma para comprovar que está quente Cada garrafa deve ser rotulada e codificada com uma cor. O número de lote e/ou a data de enchimento, bem como o prazo de validade podem ser colocados num rótulo separado. 6. Controlo de Qualidade 6.1. A água usada para o teste de pressão hidrostática deve, no mínimo, ser potável e ser analisada regularmente para verificar se existe contaminação microbiológica Cada gás terapêutico deve ser testado e libertado em conformidade com as respectivas especificações. Além disso, cada gás terapêutico deve ser testado com uma frequência suficiente e de acordo com todos os requisitos de farmacopeia, para assegurar a sua conformidade permanente O fornecimento de gás a granel deve ser libertado para enchimento. (ver ) No caso de um único gás terapêutico enchido através de um tubo colector de várias garrafas, sempre que as garrafas forem substituídas no tubo colector, deve-se testar uma garrafa de produto de cada tubo colector de enchimento para identificação, ensaio e, se necessário, verificação do conteúdo de água No caso do enchimento de um único gás terapêutico enchendo uma garrafa de cada vez através de operações de enchimento individuais, deve-se testar pelo menos uma garrafa de cada ciclo de enchimento sem interrupções para o identificar e verificar. Por exemplo, um ciclo de operação de enchimento sem interrupções pode ser a produção de um turno realizado pelo mesmo pessoal, com o mesmo equipamento e o mesmo lote de gás a granel No caso de um gás terapêutico produzido através da mistura de dois ou mais gases diferentes com o mesmo tubo colector, deve ser testada pelo menos uma garrafa de cada ciclo de enchimento do tubo colector para identificação, ensaio e, se necessário, conteúdo de água, de todos os gases constituintes e para identificação do equilíbrio do gás na mistura. Quando as garrafas são enchidas individualmente, cada garrafa deve ser testada para identificação e ensaio de todos os gases constituintes e deve ser testada pelo menos uma garrafa de cada ciclo de enchimento sem interrupções para identificação do equilíbrio do gás na mistura Quando os gases são misturados na linha antes do enchimento (p. ex, mistura de óxido nitroso/oxigénio), é requerida uma análise contínua da mistura de enchimento. 7

8 6.8. Quando uma garrafa é enchida com mais de um gás, o processo de enchimento tem de assegurar que todos os gases são misturados correctamente em cada garrafa e estão perfeitamente homogéneos Todas as garrafas enchidas devem ser testadas em termos de fugas, usando um método apropriado, antes de instalar o vedante com detecção de abertura. Quando se realiza a amostragem e o ensaio, o teste de fugas deve ser efectuado após o ensaio No caso do enchimento de reservatórios criogénicos domésticos com gás criogénico, para entrega aos utilizadores, cada reservatório deve ser testado para identificação e ensaio Os reservatórios criogénicos guardados pelos clientes e enchidos no local com gás terapêutico a partir de cisternas de entrega móveis não necessitam de ser objecto de amostragem após o enchimento, desde que a empresa responsável pela entrega faculte um certificado de análise de uma amostra colhida da cisterna de entrega móvel. Os reservatórios criogénicos guardados pelos clientes devem ser testados periodicamente para confirmar que o respectivo conteúdo está em conformidade com os requisitos da farmacopeia Salvo indicação em contrário, não é necessária a retenção de amostras. 7. Armazenagem e libertação 7.1. As garrafas enchidas devem ser colocadas em quarentena até serem libertadas pela pessoa qualificada As garrafas de gás devem ser abrigadas e não devem ser submetidas a temperaturas extremas. As zonas de armazenagem devem estar limpas, secas, bem ventiladas e isentas de materiais combustíveis, para garantir que as garrafas permanecem limpas até ao momento de serem usadas As instalações de armazenagem devem permitir a segregação de gases diferentes e de garrafas cheias/vazias, bem como a rotação de stock com ordem de saída igual à de entrada As garrafas de gás devem ser protegidas das condições climatéricas adversas durante o transporte. Devem ser utilizadas condições de armazenagem e transporte específicas para as misturas de gases que se separem ao congelar. Glossário É apresentada seguidamente a definição dos termos relacionados com o fabrico de gases medicinais que não se encontram no glossário do Manual de BPF de PIC/S actual, mas que são usados neste Anexo. Instalação de separação do ar As estações de separação do ar dividem o ar atmosférico em oxigénio, nitrogénio e árgon através de processos de purificação, limpeza, compressão, arrefecimento, liquefacção e destilação Zona Parte das instalações específica ao fabrico de gases medicinais Despressurizar Baixar a pressão até à pressão atmosférica Gás a granel Qualquer gás destinado a medicamento e que tenha passado por todas as fases de processamento à excepção da embalagem final 8

9 Gás comprimido Um gás que foi embalado sob pressão e que se encontra no estado gasoso a 50 0 C. (ISO 10286) Recipiente Um recipiente é um reservatório criogénico, uma cisterna, um camião-cisterna, uma garrafa, um grupo de garrafas ou qualquer outro pacote que esteja em contacto directo com o gás terapêutico. Gás criogénico Gás que se liquefaz a 1,013 bar a uma temperatura inferior a 1500 C. Reservatório criogénico Um recipiente estático ou móvel, isolado termicamente, e que se destina a conter gases liquefeitos ou criogénicos. O gás é removido no estado gasoso ou líquido. Garrafa Um recipiente pressurizado, transportável, com uma capacidade de água que não exceda os 150 litros. Neste documento, o termo garrafa também se refere a grupos de garrafas (ou pacote de garrafas), consoante o caso. Grupo de garrafas Um conjunto de garrafas agrupadas, unidas umas às outras numa estrutura e interligadas por um tubo colector, transportadas e usadas como uma unidade. Evacuação Remover por vácuo o gás residual de um recipiente. Gás Uma substância ou mistura de substâncias que esteja no estado gasoso a 1,013 bar (101,325 kpa) e C ou que tenha uma pressão de vapor superior a 3 bar (300 kpa) a C. (ISO 10286) Teste de pressão hidrostática Teste efectuado por motivos de segurança, conforme exigido pelas directrizes nacionais ou internacionais, a fim de garantir que as garrafas ou os tanques aguentem pressões elevadas. Gás liquefeito Um gás que, quando embalado sob pressão, esteja parcialmente no estado líquido (gás sobre líquido) a 50 0 C. Tubo colector Equipamento ou aparelho concebido para permitir que um ou vários recipientes de gás possam ser esvaziados ou cheios de cada vez. Impureza residual teórica máxima Impureza gasosa decorrente de uma possível retro-poluição, que permanece nas garrafas após o pré-tratamento antes do enchimento. O cálculo da impureza residual teórica máxima só é relevante para gases comprimidos e assume que os gases se comportam como gases perfeitos. 9

10 Gás terapêutico Qualquer gás ou mistura de gases destinado a ser administrado a doentes para fins terapêuticos, farmacológicos ou de diagnóstico, usando acção farmacológica e classificado como medicamento. Válvula de retenção de pressão mínima Válvula equipada com um sistema anti-refluxo que mantém uma certa pressão (cerca de 3 a 5 bares acima da pressão atmosférica), com o objectivo de impedir a contaminação durante a utilização. Válvula anti-retorno Válvula que permite que o fluxo seja feito apenas numa direcção. Purga Esvaziar e limpar uma garrafa despressurizando-a e evacuando-a ou despressurizando-a, pressurizando-a parcialmente com o gás em questão e voltando a despressurizá-la. Cisterna Recipiente estático destinado à armazenagem de gás liquefeito ou criogénico. Camião-cisterna Recipiente instalado num veículo, destinado a transportar gás liquefeito ou criogénico. Válvula Dispositivo para abertura e fecho de recipientes. * * * * * * 10