Diagnóstico Clínico e Laboratorial do Mieloma Múltiplo

Transcrição

1 Diagnóstico Clínico e Laboratorial do Mieloma Múltiplo Cristina João Hematologista, IPOFG de Lisboa Professora de Imunologia, FCM-UNL

2 Diferenciação linfocitária B

3 Mieloma Múltiplo - noções epidemiológicas Segunda neoplasia hematológica mais frequente Idade mediana à apresentação: 66 anos Mantém-se incurável Factores de Risco Idade Género Raça Exposição a radiação ionizante Exposição a toxinas ambientais Disfunções imunológicas American Cancer Society. Cancer Facts & Figures, available at: Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, Bethesda MD: National Cancer Institute Available at:

4 Primeira descrição de mieloma multiplo 1844: first description of multiple myeloma was by Solly; the patient was 39-year-old Sarah Newbury Solly S. Med Chir Trans Lond. 1844;27:

5 Mieloma Múltiplo plasmócitos aberrantes; pico M; lesões de orgão alvo (por ex. lesões ósseas) Rajkumar, S. V. Nat. Rev. Clin. Oncol., April 2011

6 Critérios diagnósticos MM Mieloma: Diagnóstico 1- > 10% de plasmócitos na medula óssea (ou em tecido infiltrado); 2- Proteina monoclonal M no soro ou urina; 3- Evidência de lesão de orgão alvo : Hipercalcemia Insuficiência renal Anemia Lesões ósseas Mieloma não secretor: Ausência de proteína monoclonal detectável, cumprindo os restantes critérios. Leukemia (2006), 1 7 Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

7 Leukemia (2006), 1 7

8

9 Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

10 Sintomas/Sinais à apresentação de MM Patients (%) M-protein Anaemia Lytic bone lesions Bone pain Renal insufficiency Hypercalcaemia Minor or no abnormalities Hepatomegaly Amyloidosis Non-secretory myeloma Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.

11 MGUS Mieloma múltiplo é uma doença proliferativa clonal de células plasmáticas citogeneticamente heterogénica, que é quase sempre precedida por um estadio prémaligno assintomático gamapatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI/MGUS). MGUS presente em aproximadamente 3 4% da população com mais de 50 anos. O diagnóstico de MGUS pressupõe a ausência de hipercalcemia, ins renal, anemia, e lesões ósseas (CRAB) atribuíveis à doença plasmocitária subjacente (todas as características têm de estar ausentes). A taxa de progressão de MGUS para MM é de 0,5-1%/ano Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

12 MM Indolente ( SMM ) Mieloma múltiplo indolente é um estadio clinico intermédio entre MGUS e MM no qual o risco de progressão para doença maligna nos primeiros 5 anos é muito mais elevado, cerca de 10%/ano. Foram propostos alguns modelos para prever o risco de progressão do SMM mas ainda não existe um consenso, sendo necessários estudos adicionais para verificação. À semelhança do que ocorre no MGUS, o diagnóstico pressupõe ausência de CRAB (atribuíveis à doença), mas o limiar dos níveis de proteína monoclonal e % plasmócitos na medula óssea são diferentes. SMM é biologicamente heterogéneo inclui doentes semelhantes a MGUS, com uma taxa de progressão muito baixa, assim como doentes que irão desenvolver sintomas clínicos e dano de órgãos nos primeiros 2 anos após o diagnóstico. Infelizmente não é possível utilizar um marcador único, patológico ou molecular, que permita distinguir doentes com SMM com apenas clone de células plasmáticas pré-malignas de doentes com clones de células malignas de mieloma. É desta forma necessária uma definição baseada em biomarcadores que identifique correctamente um subgrupo de doentes com SMM que estão em risco iminente de desenvolver CRAB (e que devem por isso ser considerados para tratamento). Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538 48

13 Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014; 15: e MM Indolente

14 Quando suspeitar de Mieloma multiplo Dores ósseas que não aliviam com o repouso Fracturas patológica Sintomas e sinais de anemia: astenia, adinamia, palpitações, dispneia de esforço, palidez, cefaleias Sintomas e sinais de insuficiência renal (urémia): náuseas, malestar, vómitos, fraqueza, cefaleia, torpor. Sintomas e sinais de hipercalcémia: obstipação, fadiga, depressão, poliúria, polidipsia, desidratação, anorexia, náusea, fraqueza muscular e modificações no sensório Sintomas e sinais de imunodeficiência: infecções frequentes e graves, febre Sintomas de hiperviscosidade: cefaleias, equimoses, sintomas neurológicos de isquémia Outras manifestações neurológicas: neuropatia periférica, meningite

15 ANÁLISES DE SANGUE PERIFÉRICO

16 ANÁLISES DE SANGUE PERIFÉRICO Hemograma Bioquímica Electroforese de proteínas Imunofixação sérica / urinária Estudo de proteínuria e proteína de Bence Jones

17 LABORATÓRIO O QUE OLHAR? HEMOGRAMA Anemia normocrómica normocítica: Hb, Hct, VGM, HGM BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA Creatinina Cálcio LDH ALBUMINA B2 MICROGLOBULINA ISS PROTEINOGRAMA (ELECTROFORESE DE PROTEÍNAS) DOSEAMENTO DE IMUNOGLOBULINAS SÉRICAS DOSEAMENTO DE CADEIAS LEVES LIVRES SÉRICAS ESTUDO DA PROTENURIA (24 HORAS)

18 ELECTROFORESE DAS PROTEÍNAS PICO GAMA, PERFIL MONOCLONAL

19 Imunofixação com fracção monoclonal Sem paraproteina IgGk IgGL IgGk

20 Procura de lesões osteolíticas Técnicas de Imagem Radiograma do cranio, coluna vertebral, pelvis, grelha costal, ossos longos TAC de corpo total MRI da coluna vertebral MRI corpo total PET/CT Lütje S, et al. Ann Hematol. 2009;88:

21 Estudo da possível Destruição óssea por rx Lesões osteolíticas, Fracturas patológicas, Colapsos vertebrais Lesões líticas Alta taxa de falsos negativos: 30 70% (Baur-Melnyk A, et al. AJR Am J Roentgenol. 2008;190: ) Especialistas identificam cerca de 23% mais lesões (Singh J, et al. Br J Haematol. 2007;137:172-73) N Engl J Med 351;18 october 28, 2004

22

23 TAC corporal: estruturas extra ósseas

24

25

26 Lesões focais na RMI Medula normal substituída por células de mieloma

27 MRI no Mieloma Multiplo Imagens de RM podem mostrar diferentes padrões de envolvimento por mieloma Lesões focais em 30% dos doentes com MM Padrão difuso na RM mostra que a MO normal foi substituída pelo processo patológico Lesões difusas e focais estão presentes em 10% dos doentes com MM sal e pimenta em 3 5%, baixa infiltração por plasmocitos (< 20%) Outros achados na RM mas com baixa especificadade: sobrecarga de ferro, depósitos de amiloide, hiperplasia reactiva Os achados na RM podem ser encontrados antes da destruição do osso! Dimopoulos M, et al. Leukemia. 2009;23:

28 18F-FDG-PET no Mieloma Multiplo Image used provided courtesy of R. Raymakers.

29 1. Lütje S, et al. Ann Hematol. 2009;88: Brielle MA, et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;184: FDG-PET/CT FDG-PET/CT Detecção funcional, captação de fluorodeoxoglicose: actividade da doença Diferencia MM activo de MM indolente 1 Limitado pelo tamanho da lesão 2 Lesões sub-centimétricas podem não ser detectadas MM = captação positiva difusa e focal

30 FDG-PET/TC no Mieloma Multiplo Tempo de aquisição é 30 min (protocolo deve incluir os ossos longos) (PET apenas demora cerca de 1 hora) Ter PET com TC permite melhor localização anatómica Lesões ósseas > 1 cm Sensibilidade 85%, Especificidade 92% Útil no seguimento de doença não secretora Útil no seguimento: lesões tornam-se negativas 3 meses após terapêutica efectiva Dimopoulos M, et al. Leukemia. 2009;23:

31 AVALIAÇÃO MEDULAR PROCURA DE PLASMOCITOS ABERRANTES ESTUDO MORFOLÓGICO ESTUDO IMUNOFENOTIPICO ESTUDO CITOGENÉTICO

32 PLASMÓCITOS Plasmócitos: Únicas células produtoras de anticorpos; Cruciais para uma resposta imune eficaz.

33 MIELOMA MÚLTIPLO morfologia da medula óssea PLASMOCITOSE MEDULAR COM DISMORFIAS

34 Mieloma Múltiplo imunofenotipagem de plasmocitos 0,41 % LINF. B 10,85 % PLASMOCITOS PATOLÓGICOS 88,73 % Unclassified Events

35 Alterações Cromossómicas no MM Translocações IgH (~50%) 11q13 ciclina D1 15%; 12p13 ciclina D2 <1%; 6p21 ciclina D3 2% 16q23 c-maf 5%; 21q12 MAFB 2%; 8q24.3 MAFA <1% 4p16 MMSET/FGFR3 15% Nãohiperdiploidia MM ~50 to 75% Monosomia 13 ou 13q14 deleção (~50% por FISH) Coexistente com: t(4;14); mutações 17p13/P53 Translocações do MYC (40%); p18 Via do Rb (eventos secondários) Amplificação de 1q21 (~40%) em tumores com t(4;14), t(14;16) ou alto index proliferativo Mutações do N or K-RAS Activação da via do NF-kB Hiperdiploidia MM ~ 40% Trisomia cromossomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 Baixa incidência de del13/13q14 e Translocações IgH Desregulação da Ciclina D por mecanismos ainda mal definidos Hideshima et al, Blood 2004;104:607, Chang et al, Best Pract Res Clin Haematol 2007;20:571.

36

37 International Staging System (ISS) para Mieloma Stage Criteria Median Survival (mo) I β2m < 3.5 mg/l 62 albumin > 3.5 g/dl II* Not stage I or III 44 III β2m > 5.5 mg/l 29 *β2m < 3.5 mg/l and albumin < 3.5 g/dl or β2m < 5.5 mg/dl, any albumin Greipp et al. J Clin Oncol 2005; 23:

38 ISS e dados citogenéticos n = 390 Não há associação entre as alterações citogenéticas e o estadio ISS t(4;14) ocorre menos em estadios I do que em estadios II ou III (p = 0.035) Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

39 do diagnóstico ao Tratamento

40 GRATA PELA ATENÇÃO DÚVIDAS COMENTÁRIOS

41 Proteina M (g/l) História Clínica do MM Variadas e subsequentes intervenções terapêuticas Assimtomático Sintomático MGUS ou mieloma indolente MIELOMA ACTIVO 1. RECAÍDA REMISSÃO PLATEAU 2. RECAÍDA REFRACTÁRIO RECAÍDO Terapia de Primeira Linha Segunda Linha Terceira LInha n. Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options. Multiple myeloma; 2008/2009. Available from:

42 msmart: Classificação de MM activo Risco Alto (25%) Risco Standart (75%)* FISH Del 17p- t(4;14) t(14;16) Deleção Citogenética 13 Hipoploidia Citogenética PCLI 3% Qualquer outra alteração incluíndo: Hiperdiploidia t(11;14) t(6;14) Baixo Risco com β-2 microglobulina > 5.5 (na ausência de insuficiência renal) ou LDH > limite superior do normal pode ser considerado alto risco. Fonseca R. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:

43