Mieloma Múltiplo: Diagnóstico e Manejo Inicial

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1 Mieloma Múltiplo: Diagnóstico e Manejo Inicial Dr. Alex Pimenta* O mieloma múltiplo (MM) é freqüentemente esquecido como diagnóstico diferencial na investigação das anemias, dores lombares e disfunções renais, pois muitos acreditam que seu diagnóstico é baseado em critérios complexos, com exames de difícil execução e interpretação. Se, por um lado, as manifestações do mieloma são comuns a outras patologias crônicas que acometem a mesma faixa etária, as conseqüências de sua progressão podem resultar em lesões incapacitantes, de difícil tratamento ou mesmo irreversíveis. Neste artigo, discutiremos, além das manifestações e o seu tratamento, as situações em que se deve suspeitar da doença e a sua avaliação diagnóstica, que está ao alcance da maioria dos clínicos, geriatras e ortopedistas. Os plasmócitos representam o estágio final da maturação dos linfócitos B; são células que normalmente habitam a medula óssea e se especializam na produção de imunoglobulina. Mieloma múltiplo (MM) é a patologia na qual um clone de plasmócitos neoplásicos se acumula na medula óssea, produz uma imunoglobulina monoclonal, usualmente IgA ou IgG, destrói o osso, invade estruturas adjacentes causando fraturas e dor. (1,2,6) Em estatísticas americanas, foi estimado em o número de casos novos em (3) O mieloma constitui 0,8% de todos diagnósticos de câncer no mundo; nos EUA sua incidência tem aumentado ao longo das últimas décadas, principalmente em virtude do maior acesso da população idosa ao diagnóstico. (4,6) Um estudo brasileiro recente avaliou pacientes de 16 instituições e mostrou que a mediana de idade ao diagnóstico em nosso meio é de 60,5 anos, que a distribuição entre homens e mulheres é eqüitativa e que 76,5% dos casos são diagnosticados em fase avançada. (5) A despeito de grandes avanços da compreensão da patogênese e adição de novas modalidades terapêuticas nos últimos anos, o mieloma permanece uma doença incurável, com sobrevida mediana em torno de três anos. Portanto, além de prolongar a sobrevida dos pacientes, um dos grandes desafios do tratamento é evitar suas complicações e seu impacto na qualidade de vida. AS MANIFESTAÇÕES DO MIELOMA E A SUA AVALIAÇÃO A proliferação clonal dos plasmócitos e produção descontrolada de imunoglobulina levam a manifestações conhecidas e o diagnóstico do mieloma pode ser facilmente obtido através da sua demonstração. OS PLASMOCITOMAS - O MM pode se manifestar através da formação de tumores que podem ser ósseos (medulares) ou extramedulares. Os plasmocitomas ósseos costumam atingir o esqueleto axial, principalmente a coluna torácica. Os extramedulares podem aparecer em qualquer órgão, sendo mais comumente encontrados em região de cabeça e pescoço, principalmente do trato aerodigestivo superior: cavidade nasal, seios da face, nasofaringe e laringe (fig. 1). * Médico Hematologista. Clínica AMO (Assistência Multidisciplinar em Oncologia), Salvador - BA. Divulgação 137

2 Figura 1. Paciente com grande lesão lítica insuflativa em osso ilíaco, em contato com o acetábulo. Trata-se de plasmocitoma que rompe a cortical do osso e se insinua para a região pélvica. Esta paciente apresentou-se com dor em bacia e teve o mieloma suspeitado por apresentar hiperglobulinemia. Com os dados de eletroforese de proteínas e mielograma foi possível fechar o diagnóstico e prescindir de abordagem cirúrgica da lesão. Manifestações: dor, massa palpável, efeito compressivo sobre estruturas adjacentes. Diagnóstico: Biópsia. A DOENÇA ÓSSEA - A doença óssea relacionada ao mieloma é resultado da liberação de citoquinas que levam a um aumento da atividade osteoclástica sem uma compensação proporcional na ação dos osteoblastos levando a aceleração uma reabsorção óssea. (6) Os corpos vertebrais, o crânio, a bacia, a caixa torácica e a porção proximal de fêmures e úmeros são os sítios mais comumente acometidos (fig. 2). Manifestações: Dor óssea, particularmente torácica e lombar, está presente em aproximadamente 60% dos pacientes ao diagnóstico, sendo habitualmente desencadeada pelo movimento. Fraturas patológicas, principalmente colapso de corpos vertebrais, podem gerar compressão medular ou radicular e redução da altura do paciente, às vezes em vários centímetros. Diagnóstico: O exame de eleição para a avaliação da doença óssea relacionada ao MM ainda é a radiografia simples, que mostra anormalidades em aproximadamente 75% dos casos, principalmente lesões líticas (60%) e aspecto semelhante a osteoporose. Ressonância magnética e tomografia podem ser úteis como complementares, principal- Figura 2. Imagens de radiografia simples e ressonância magnética de coluna lombar mostrando fratura de L4 por desabamento em paciente cuja biópsia demonstrou plasmocitoma. mente na avaliação do acometimento da coluna vertebral e de compressão medular. Cintilografia óssea com tecnécio não deve ser usada de rotina, pois tem sensibilidade inferior à radiografia. (7) A INFILTRAÇÃO MEDULAR - Os plasmócitos normalmente compõem até 5% da celularidade da medula óssea. No MM, esse percentual habitualmente aumenta para além dos 10%, podendo chegar a predominar em detrimento dos demais componentes medulares. Manifestações: Mais de 70% dos pacientes têm anemia, 20% têm leucopenia e 5%, plaquetopenia (<100 mil). (6) Diagnóstico: Pode ser feito através de mielograma ou biópsia de medula óssea. No mielograma, o hematologista é capaz de identificar, caracterizar e quantificar os plasmócitos com relativa facilidade, podendo fechar o diagnóstico em poucas horas. Em alguns pacientes, o acometimento medular é focal e o mielograma pode falhar em detectar um aumento do percentual de plasmócitos (fig. 3). A PROTEÍNA M (monoclonal) - Os plasmócitos neoplásicos em geral mantêm a função de produção de imunoglobulinas; entretanto, como ocorre expansão de apenas um clone, a imunoglobulina produzida é apenas de um tipo. A proteína M, paraproteína ou proteína do mieloma consiste em duas cadeias polipeptídicas pesadas da mesma classe (IgG, IgA, IgM, IgD ou IgE) e duas cadeias leves do mesmo tipo (Kappa ou Lambda). No estudo brasileiro, (5) a proteína M ou paraproteína foi IgG em 52% dos casos, Figura 3. Mielograma repleto de plasmócitos: células de núcleo arredondado e excêntrico; citoplasma amplo, azulado, de contorno irregular, por vezes com inclusões resultantes do acúmulo de paraproteína; padrão facilmente reconhecido pelo hematologista. Esta paciente teve o mieloma diagnosticado durante investigação de anemia, a suspeita foi levantada pela descrição de rouleaux (empilhamento) de hemácias no hemograma. IgA em 18,6%, apenas cadeia leve (proteína de Bence Jones) em 9,9%, IgM em 0,3% e não foi identificada paraproteína, ou seja, a neoplasia não conservou esta função em 3,4% (mieloma não-secretor). Na maioria dos casos, o nível das imunoglobulinas não atingidas (produzidas pelos plasmócitos nãoneoplásicos) encontra-se diminuído. Manifestações: Imunodepressão (infecções de repetição), hipergamaglobulinemia, hiperviscosidade ou, menos comumente, hipogamaglobulinemia. Diagnóstico: A demonstração da proteína M é feita em cerca de 80% dos casos através de uma eletroforese de proteínas (EFP) séricas, exame de fácil interpretação e amplamente disponível. Entre os 20% restantes, aproximadamente metade apresenta hipogamaglobulinemia. A EFP separa em bandas os componentes protéicos do soro, sendo a alteração típica do mieloma o aparecimento de um pico na região correspondente às gamaglobulinas ou às beta-globulinas (fig. 4). O padrão ouro para a detecção da proteína M atualmente é a imunofixação, técnica mais sensível que a EFP, com capacidade de identificar adicionalmente o tipo de cadeia leve e pesada. Associando-se EFP e imunofixação de proteínas séricas e urinárias, chega-se à detecção do componente monoclonal em cerca de 97% dos casos. Caso nenhuma 138

3 Figura 4. Gráficos de eletroforese de proteínas séricas: A - normal; B - pico monoclonal em região de beta-globulinas com depressão da curva das gamaglobulinas; C pico monoclonal em região de gama-globulinas, o mais comum. destas técnicas identifique o componente monoclonal, o mieloma é dito não-secretor e será diagnosticado através dos outros critérios aqui descritos. (6) É importante salientar que a avaliação da urina exclusivamente com o teste da fita não é capaz de detectar a imunoglobulina, já que este teste é sensível apenas à albumina. O nível elevado da imunoglobulina produzida pelo mieloma e a depressão das demais podem ser facilmente detectados através da dosagem simples de IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. O hemograma pode dar uma pista da existência da proteína monoclonal em mais da metade dos pacientes através da visualização do rouleaux (aspecto de empilhamento) de hemácias. Alguns pacientes apresentam bandas monoclonais à EFP, mas não têm outros achados de mieloma múltiplo; a esses casos dá-se o diagnóstico de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). A SUSPEITA CLÍNICA Tabela 1. Exames complementares essenciais na avaliação do paciente com mieloma Hemograma Função renal e eletrólitos, incluindo cálcio Albumina*/Globulina Dosagem das imunoglobulinas Eletroforese de proteínas séricas e imunofixação Eletroforese de proteínas urinárias (24 h) e imunofixação LDH* Beta-2-microglobulina* Inventário do esqueleto (radiografia de crânio, coluna, costelas, úmeros, fêmures e bacia) Mielograma e biópsia de medula óssea unilateral * auxiliam na avaliação do prognóstico O tratamento do mieloma, conforme dito acima, ainda não tem o poder de curar a doença; entretanto, ele é muito efetivo em melhorar suas manifestações e reverter as complicações iniciais: dor óssea, compressão medular, insuficiência renal e anemia. Torna-se fundamental, portanto, que uma vez feita a suspeita, sejam criadas as condições para o diagnóstico antes da instalação ou progressão de complicações como insuficiência renal, fraturas patológicas e infecções oportunistas que venham a causar comprometimento do estado clínico, prejudicando a tolerância ao tratamento posterior. Como as manifestações clínicas do mieloma são inespecíficas e superponíveis com as de outras patologias comuns na mesma faixa etária, criam-se certas armadilhas que acabam por atrasar o diagnóstico. Alguns exemplos: 1) Paciente idoso com dores ósseas e anemia ou insuficiência renal é bastante comum entre os médicos não estabelecer relação entre as dores e a anemia ou disfunção renal, muitas vezes atribuindo o sintoma a osteoartrose, hérnias discais e até mesmo a osteoporose. Nessa situação, a suspeita de MM é mandatória e a avaliação deve ser desencadeada imediatamente. Deve-se, nestes casos, até que esta hipótese esteja descartada, evitar o uso de AINH e corticosteróides, dando-se preferência ao grupo dos analgésicos opióides, para evitar deterioração da função renal e prejuízo aos parâmetros diagnósticos. 2) Paciente com fratura vertebral e compressão medular esta situação pode ocorrer em várias patologias e pode ser indicação de descompressão cirúrgica. O diagnóstico de mieloma ou plasmocitoma nesses casos pode ser sugerido por exames simples, que podem ser facilmente obtidos em poucas horas: radiografia de crânio ou a própria ressonância magnética de coluna mostrando lesões líticas; dosagem de cálcio elevada, proteínas totais e frações, mostrando hiperglobulinemia. Diante de um exame sugestivo, o hematologista poderá confirmar o diagnóstico no mesmo dia com a realização de um mielograma. Nesse caso, deve-se evitar exames contrastados, o paciente poderá ter a compressão medular rapidamente aliviada com corticoterapia ou radioterapia, evitando-se procedimentos cirúrgicos complexos que resultam, muitas vezes, em complicações que adiam o início do tratamento. 3) Paciente de meia-idade apresentandose com anemia Muitos clínicos, atentos ao diagnóstico das perdas gastrointestinais, iniciam a investigação com endoscopia digestiva alta e colonoscopia. A possibilidade de mieloma deve ser sempre aventada no diagnóstico diferencial da anemia, principalmente normocítica, normocrômica no paciente além da 5ª década, devendo ser afastada antes de se iniciar, por exemplo, o preparo intestinal para colonoscopia, que pode agravar a insuficiência renal ou precipitar a síndrome de hiperviscosidade. 139

4 CLASSIFICAÇÃO (9) Uma vez demonstradas manifestações sugestivas do diagnóstico de mieloma, devese tentar classificar o paciente em uma das síndromes (tabela 3). TRATAMENTO INICIAL DAS LESÕES DE ÓRGÃO-ALVO E PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES Está além dos objetivos deste texto uma discussão aprofundada acerca das modalidades de tratamento do mieloma, tema que foi alvo de artigo recente nesta mesma publicação. Discutiremos aqui o manejo inicial das lesões de órgão-alvo, compreendendo que a condução da terapia antineoplásica que será adotada em seguida a esta etapa deva estar a cargo de hematologista ou oncologista familiar com o tratamento desta patologia. Hipercalcemia Ao diagnóstico, 15% dos pacientes com MM apresentam hipercalcemia, que pode se manifestar com fraqueza, anorexia, náuseas, vômitos, obstipação intestinal, rebaixamento da consciência, além de contribuir para a lesão renal. O tratamento consiste em hidratação e corticosteróides para os casos mais leves, com adição de bisfosfonatos parenterais de alta potência (pamidronato ou zoledronato) para casos mais severos. Doença óssea As lesões ósseas do mieloma causam dor que pode ser bastante intensa, mas costuma responder bem à analgesia, aos bisfosfonatos em conjunto com o tratamento quimioterápico. AINH devem ser evitados. Pacientes com fratura vertebral por desabamento podem ser tratados com vertebroplastia ou cifoplastia, procedimentos que consistem em injeção percutânea de cimento Tabela 2. Lesões de órgão-alvo relacionadas ao mieloma Hipercalcemia Insuficiência renal Anemia (Hb<10g/dl) Doença óssea (lesões líticas ou osteoporose com fraturas compressivas) Hiperviscosidade, amiloidose, infecções de repetição ósseo no interior de vértebras colapsadas, sendo que na cifoplastia a injeção é precedida da insuflação de cateter-balão visando restaurar a altura do corpo vertebral. Estudos em pacientes com mieloma demonstram a eficácia desses procedimentos em melhorar escores de dor e de funcionalidade. Casos selecionados podem se beneficiar de radioterapia, que deve ter sua extensão limitada para evitar comprometimento da função medular, prejudicando a tolerância à quimioterapia ou a habilidade para coleta de células progenitoras hematopoiéticas para transplante. As fraturas de ossos longos usualmente requerem fixação cirúrgica. (7,8) Tabela 3 Classificação Critérios Comentários Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) Mieloma assintomático (mieloma smoldering) Mieloma sintomático Plasmocitoma solitário - Menos de 3 g/l de proteína M sérica - Menos de 10% de plasmócitos na medula óssea - Ausência de lesões de órgão-alvo - Mais de 3 g/l de proteína M sérica - Mais de 10% de plasmócitos na medula óssea - Ausência de lesões de órgão-alvo - Presença de proteína M sérica ou urinária (independente do nível) - Plasmocitose clonal medular ou plasmocitoma - Presença de lesões de órgão-alvo (ainda que assintomática) - Ausência de proteína M* - Área isolada de destruição óssea por plasmócitos clonais (ou tumor extramedular) - Ausência de plasmocitose medular - Demais ossos isentos de lesões líticas - Ausência de outras lesões de órgão-alvo *em até 50% dos casos pode haver discreta quantidade de proteína M. Compressão medular Complicação comum em pacientes com mieloma e plasmocitomas isolados, usualmente é revertida com o uso de dexametasona e, se necessário, radioterapia. A cirurgia descompressiva deve ser reservada para os pacientes cujo déficit neurológico progride a despeito do tratamento clínico, cuja projeção posterior de fragmentos ósseos determine compressão medular ou que apresentem instabilidade vertebral. (7,8) Vale salientar que esses casos devem ser preferencialmente conduzidos por equipe multidisciplinar, no sentido de dar agilidade às decisões terapêuticas e minimizar o risco de seqüelas. Aproximadamente 3% da população acima dos 70 anos apresenta imunoglobulinas monoclonais à eletroforese. Existem múltiplos estudos que acompanharam pacientes com GMSI por tempo prolongado e mostram taxas variáveis de progressão para mieloma ou outras doenças clonais, em torno de 1% por ano. Para esses pacientes é necessário apenas seguimento. (10) Esses pacientes também não requerem tratamento, entretanto a vigilância precisa ser mais rigorosa. Estudo retrospectivo publicado recentemente mostra que a taxa de progressão para mieloma sintomático ou amiloidose é de 59%, sendo 10% ao ano nos primeiros 5 anos, 3% ao ano nos 5 seguintes e 1% ao ano nos 10 subseqüentes. O percentual de plasmócitos na medula óssea e o nível de paraproteína são os principais fatores de risco para a progressão. (11) Em aproximadamente 3% dos casos de mieloma sintomático, não se consegue identificar a proteína M no sangue nem na urina, mesmo usando a imunofixação mieloma não-secretor. Todos os pacientes com mieloma sintomático requerem tratamento. O plasmocitoma solitário é usualmente tratado com radioterapia exclusiva que, na maioria dos casos, faz desaparecer a proteína M. O tratamento radioterápico local é curativo na maioria dos pacientes com plasmocitoma extramedular, em aproximadamente 50% dos plasmocitomas ósseos. 140

5 Hiperviscosidade Deve ser suspeitada em pacientes com turvação visual, cefaléia, zumbido, sintomas neurológicos, epistaxe e insuficiência cardíaca. O tratamento é feito com hidratação e plasmaférese, que induz rápida melhora dos sintomas. Insuficiência renal Mais da metade dos pacientes com mieloma apresenta algum grau de disfunção renal, sendo que a creatinina encontra-se maior que 2,0 mg/dl em 20% ao diagnóstico, chegando a um terço no caso dos mielomas produtores exclusivos de cadeia leve. A insuficiência renal no MM é caracteristicamente multifatorial, devendo-se principalmente à precipitação de cadeia leve de imunoglobulina nos túbulos, mas sendo agravada por hipercalcemia, desidratação, hiperuricemia, além do uso comum de antiinflamatórios não-hormonais, inibidores de ECA e contrastes radiológicos. Seu tratamento envolve hidratação, controle de hipercalcemia, da hiperuricemia e principalmente a redução da produção da proteína M. No contexto de insuficiência renal, deve-se dar preferência aos esquemas quimioterápicos baseados em dexametasona, em oposição aos baseados em melfalano, pois este tem ação mais lenta na redução da produção da cadeia leve. (13) Infecções O paciente com MM tem sua imunidade comprometida, não só pelo déficit de produção de anticorpos normais, como também por redução da função dos neutrófilos e da ativação do complemento. Isso os torna especialmente suscetíveis a infecções por S. pneumoniae e outros germes encapsulados. O tratamento quimioterápico do mieloma, muitas vezes baseado em corticoterapia em altas doses, também aumenta a incidência de infecções bacterianas (pneumococos, S. aureus e bastonetes Gram-negativos) e por patógenos oportunistas como M. tuberculosis e P. jiroveci. O manejo da febre nesses pacientes deve obedecer aos padrões do cuidado ao imunodeprimido, com busca ativa do diagnóstico microbiológico associada a terapia empírica visando os patógenos mais comuns. É recomendada imunização para pneumococos, hemófilos e influenza, além de profilaxia para pneumocistose. Pacientes com hipogamaglobulinemia e infecções de repetição por vírus ou por germes encapsulados são candidatos a tratamento com imunoglobulina intravenosa. (14) Anemia O tratamento do mieloma habitualmente reverte a anemia; entretanto, em casos selecionados, o nível de hemoglobina pode ser restaurado mais precocemente com o uso de eritropoetina, reduzindo o uso de transfusões. A resposta a esta terapêutica, todavia, deve ser monitorada com atenção para evitar a elevação demasiada dos níveis de hemoglobina, evitando complicações trombóticas. Procedimentos dentários A grande maioria dos pacientes com MM recebe bisfosfonatos intravenosos como tratamento ou prevenção de eventos ósseos. O uso destas medicações está associado a osteonecrose de mandíbula, uma complicação potencialmente grave e de difícil manejo, que é mais comum naqueles com história de traumas dentários ou que realizam extrações ou procedimentos invasivos no curso do tratamento. Assim sendo, todos os pacientes com diagnóstico de MM devem ser encorajados a passar por avaliação odontológica. (15,16) CONSIDERAÇÕES FINAIS Um estudo apresentado no último Congresso da Sociedade Americana de Oncologia (ASCO) faz uma análise de dados de mortalidade de mais de pacientes de instituições americanas diagnosticados com MM desde O trabalho demonstra que ter sido diagnosticado entre 1996 e 2003 foi um fator de aumento da sobrevida global em relação aos períodos anteriores. O autor credita esse avanço ao diagnóstico precoce e à melhora da terapia de suporte, que caracterizaram este período. (17) Nos últimos anos houve diversos avanços significativos, tanto na compreensão da patogênese, quanto na terapêutica do mieloma; foram incorporadas novas drogas, principalmente para terapia de resgate após a falha do tratamento inicial, com potencial de prolongar ainda mais a sobrevida desses pacientes. Com isso, torna-se cada dia mais importante um diagnóstico precoce e um manejo inicial eficiente, reduzindo complicações e ampliando o contingente de pacientes aptos para as várias modalidades de tratamento atualmente disponíveis. t REFERÊNCIAS 1. Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. N Engl J Med Jun;336: Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med Oct;351: Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin Mar; 55(2): Jemal A, Siegel R, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin Mar; 56(2): Hungria VTM. Multiple myeloma in Brazil: Clinical and demographic aspects, and International Stanging System (ISS) Validation for Brazilian Patients. 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