NEOPLASIAS DE CÉLULAS B

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1 NEOPLASIAS DE CÉLULAS B LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA DE PRECURSORES DE CÉL. B - O cancro + comum da infância - É raro surgir como linfoma (sofrem rápida transformação para leucemia) LEUCEMIA LINFÓIDE CRÓNICA DE CÉL B/LINFOMA DE PEQUENOS LINFÓCITOS - É a leucemia linfóide mais comum (é a leucemia mais prevalente dos países ocidentais) - Manifesta-se tanto como leucemia ou linfoma (7% dos linf não H) - NOTA: Mesmo quando se apresenta com linfadenopatia (linfoma), 70-75% desses doentes têm comprometimento da M.O. e linfóc B malignos circulantes! LINFOMA MALT - 8% dos linf não Hodgkin - Linfoma de células pequenas - Pode ocorrer transformação para linf difuso de grandes cél B - A maioria tem origem gástrica - 95% MALT gástrico associa-se a infecção pelo H. pylori - Os que não estão associados ao H.pylori têm t(11,18) - 40% só no orgão afectado; 30% orgão+ggs regionais CLÍNICA - Sinais de insuf medular: - Fadiga - Palidez - Hemorragia - Febre/infecção Na leucemia, é frequente: - Linfadenopatia - Hepato/esplenomegália - Infiltração SNC (punção lombar!) - Aumento testicular - Infiltração cutânea - Fadiga - Infecções frequentes - Linfadenopatia recente - Anemia hemolítica auto-imune - Trombocitopénia auto-imune - Aplasia eritróide - Hipogamaglobulinémia Se se apresenta como linfoma: - Linfadenopatia assintomát (+ freq) - Com ou sem esplenomegália Existem 2 formas genéticas do MALT gástrico: - t(11,18) estáveis; não evoluem p/ linf difuso - trissomias 3,7,12,18 evoluem! - Acomete estômago, intestino, glând saliv, órbita, tiróide, pulmões, pele, tecidos moles, bexiga, rim e SNC. - Massa recente (incidentaloma) - Desconforto abdominal - Processo auto-imune/inflamat: - Síndr Sjogen (MALT salivar) - Tiroidite de Hashimoto (MALT tiroideu) - Gastrite por H.pylori (MALT gástrico) - Conjuntivite por C.psittaci (MALT ocular) - Inf cutâneas por Borrelia (MALT cutâneo) - Anemia - Tromcitopenia - Leuc: normais, leucopenia/leucocitose DIAGNÓSTICO Biópsia M.O. (linfoblastos malignos) Esfregaço: nº elevado linf circulantes que são cél B monoclonais CD5+ ; células fantasma ou em cesta. M.O.: infiltração pelas mesmas cél B CD5+ Citogenética: trissomia 12 (25-30%) e anomalias cromoss 13 DIAGN DIFERENC - Linfoma linfoplasmocítico - Linf B da zona marginal nodal - Linf de cél do manto (tmb CD5+) - Linf difuso de grandes cél B (pq a LLC tmb pode ter áreas de grandes células) Infiltração de orgãos por linf pequenos que são cél B monoclonais - Infiltração linfocítica benigna - Outros linf de cél B pequenas

2 PROGNÓSTICO MAU: - Contagem muito elevada de leuc - Doença sintomática do SNC - Anomalias citogenéticas desfavor (t(9,22) cromoss de Filadélfia frequente em adultos) - Indução de remissão: poliquimioterapia - Consolidação: terap sist+eliminar SNC - Manutenção: evitar recidiva+cura - Linfomas são tratados como a leucemia Crianças cura de 90% Adultos cura 50% MAU: - Imunoglobulinas não mutantes (curioso!) - Alta expressão de CD38+ (não fidedigno) - Expressão ZAP70 (indispon) ESTADIOS 0 (Rai), A (Binet) e estadios intermédios (assintom e nº cél circulantes adequado): Sem tratamento ESTADIOS III/IV (Rai) e C (Binet): Terapia! Clorambucil (idosos) FLUDARABINA (é o mais activo) Rituximab+FLUDARABINA+Ciclofosfamida BENDAMUSTINA (concorrente) Ciclofosfamida+Vincristina+Prednisona (CVP) R-CHOP (Ciclofosf+Doxorrub+Vincrist+Prednis) Alemtuzimab Transplante alogénico BOM: t(11,18) MAU: trissomias 3,7,12,18 IPI baixo: sobrevida 90% IPI alto: sobrevida 40% MALT gástrico: sobrevida 75% - Erradicação do H.pylori (não se faz mais nada se não houver evidência de doença progressiva) - Doença progressiva: CLORAMBUCIL (monoterapia) ou combinações que incluem RITUXIMAB ESTADIAMENTO - Sistema de RAI - Sistema de Binet - Sistema IPI (se linfoma!) - Sistema IPI

3 LINFOMA CÉL MANTO LINFOMA FOLICULAR LINFOMA DIFUSO GRANDES CÉL B CLÍNICA - 6% dos linf não Hodgkin - Citogenética característica: t(11,14) > hiperexpressão proteína BCL1 (ciclina D1) - 70% estão no estadio IV ao diagnóstico (compromisso freq de sangue perif e medula) - Linfadenopatia palpável+sintomas sistémicos! - Envolvimento gastrointest (POLIPOSE LINFOMATOSA DO CÓLON doentes que se apresentam com isto normal/ têm linfoma do manto) - Doentes com envolvimeno GI têm geral/ envolv do anel de Waldeyer e vice-versa - 22% dos linf não Hodgkin - Citogen caract: t(14,18) > expressão anormal de proteína BCL2 - Pode co-existir com linf difuso de grandes cél B - Alta tx de transformação p/ linf difuso de grandes cél B (5-7% ao ano) - Subclassificados (importância prognóstica!): - Cél predominante/ pequenas - Mistura cél pequenas/grandes - Cél predominante/ grandes - Linfadenopatia indolor recente - SEM sintomas sistémicos (febre, sudorese, perda peso) - Locais ggs incomuns: ggs epitrocleares - Ocorre envolvim extraganglionar (qq orgão pode estar envolvido) TRANSFORMAÇÂO P/ LINF DIFUSO GRDS CÉL B: - Rápido crecsimento de ggs - Aparecimento sintomas sistémicos (febre,sudorese,perda peso) DIAGNÓSTICO Biópsia Biópsia: células pequenas e grandes (em diferentes proporções) com padrão folicular DIAGN DIFERENC - Outros linf de cél B pequenas - Linf de pequenos linfócitos (=LLC) tmb CD5+ PROGNÓSTICO Sobrevida: 25% IPI baixo: 50% IPI alto: poucos sobrevivem 5A - Hiperplasia folicular reactiva MAU: Cél predominante/ grandes (maior proliferação, progressão mais rápida, sobrevida mais curta) Ao diagnóstico, 50% tem IPI 0/1 e < 10% têm IPI alto - É o tipo mais comum dos linf não Hodgkin (33%) - SEM NECESSIDADE DE CITOGENÉTICA - Mas reconhecimento de hiperexpressão de BCL2 (> propensão p/ recidivas) - Qualquer orgão pode ser acometido SUBTIPO: LINF DIF GRANDES CÉL B PRIMÁRIO DO MEDIASTINO (+jovens e +mulheres) Pode manifestar-se: - Doença primária dos ggs - Doença extra-ggs: trato GI e medula (> 50% dos doentes têm envolv extra-ggs no diagnóst) Biópsia obrigatória do local atingido Biópsia M.O.: 15% dos casos têm infiltração por linfoma (pequenas células!!! e não grandes) MAU: Hiperexpressão BCL2, Linf pleural/intravscular - Características moleculares - Níveis circulantes de citocinas e recept solúveis - Classif IPI 50% têm doença IPI 1/2 e 50% disseminada TX cura: Estadio I: 85-90% Estadio II: 70-80% Sobrevida: Baixo IPI: > 70%

4 Alto IPI: 20% Após transplante de resgate: 40% Doença localizada (raro): poliquimiot+radiot Doença disseminada: Jovens - Poliquimiot agressiva+transplante alog/auto - HiperC-VAD (ciclofosf+vincrist+doxorrub+dexametas +citarab+metotrex) + Rituximab (R-hiperC- VAD) - Uma das neopl mais responsivas à QT e RT - 25% regressão espontânea (mas recidivam!) ASSINTOM: sem tratamento Monoterap: CLORAMBUCIL/CICLOFOSFAMIDA Poliquimio: CVP/CHOP/R-CHOP TRANSPL ALOG/AUTOL Fludarabina, IFN-alfa, Rituximab, VACINAS R-CHOP Estadio I/II: 3-4 ciclos R-CHOP +/- RT Estadio II(volumosa)/III/IV: 6-8 ciclos R-CHOP Tratamento de resgate: TRANSPL AUTOL Idoso assintom - Quimiot (monoterapia) Bortezomib, tensirolimus, bendamustina estão a ser adicionados a combin base ESTADIAMENTO Sistema IPI Sistema IPI Sistema IPI

5 LINFOMA/LEUCEMIA BURKITT (= LLA L3) CLÍNICA - É o tumor humano mais rapidamente progressivo - Raro em adultos (< 1% dos linf não Hodg) e freq em crianças (30% dos linf não Hodg infantil) - Citogenética característica: t(8,14), t(2,8), t(8,22) > desregulação de c-myc > fracção proliferativa muito alta! 3 formas clínicas: - Endémica África - Esporádica África e Ocidente - Associado imunodefic - HIV - Linfadenopatia periférica - Massa intra-abdominal - Tende a metastizar SNC > OBRIGATÓRIO exame do LCR na avaliação! DIAGNÓSTICO DIAGN DIFERENC - Massa monótona típica de cél tamanho médio, basófilas com vacúolos citoplasm - Anomalias citogenéticas atrás - Histologia: aspecto de céu estrelado - Linf difuso de grandes cél B (ddx pela fracção proliferativa: linf Burkitt 100% cél tumorais em divisão!) PROGNÓSTICO Cura (adultos e crianças): 70-80% Deve começar dentro de 48h após o diagnóstico! Poliquimioterapia em altas doses (CICLOFOSFAMIDA) OBRIGATÓRIO profilaxia para SNC ESTADIAMENTO Tx de resgate ineficaz quando não respondem ao tx inicial

6 NEOPLASIAS DE CÉLULAS T LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA DE PRECURSORES DE CÉL. T - Crianças e adultos jovens - Sexo masculino - Pode manifestar-se como leucemia ou linfoma (ao contrário da de cél B que rara/ surge como linf) - Se linfoma: homens jovens; agressivo. CLÍNICA - Sinais de insuf medular (tal cmo o de cél B) anemia, trombocitopenia, neutropenia - Massa mediastinal - Linfadenopatia - Hepatoesplenomegalia Se linfoma linfoblástico cél T: - grande massa mediastinal - derrames pleurais LINFOMA CÉL T CUTÂNEO/MICOSE FUGÓIDE - Homens negros - 55 anos - Linfoma indolente - Lesões cutâneas eczematosas ou dermatíticas durante vários anos antes do diagnóstico - Lesões evoluem: placas > tumores cutâneos - Eritrodermia generalizada + cél tumorais circulante (SÍNDROME SÉZARY) - Pode disseminar para ggs e orgãos viscerais LEUCEMIA/LINFOMA CÉL T DO ADULTO - Infecção retrovírus HTLV-1 - Maior probabilidd em doentes que adquirem vírus pelo leite materno (latência de 55A) NOTA: Se infecção pelo HTLV-1 em adulto, maior probabilidd de paraparesia espástica tropical (latência 1-3A) - Linfadenopatia - Hepatoesplenomegalia - Infiltração cutânea - Infiltrados pulmonares - Hipercalcémia/lesões ósseas líticas - LDH elevado Tendem a mestastizar para o SNC! - Anemia - Trombocitopenia - Neutropenia Embora com < gravidd que no de cél B! - Leucocitose (no de cél B podia ser tudo) SEM comprometimento medular extenso, logo SEM anemia/trombocitopenia proeminentes DIAGNÓSTICO Biópsia difícil de interpretar - Cél CD4+ (=cél T) - Anticorpos séricos anti-htlv-1 PROGNÓSTICO MAU: - Idade avançada - Sangue periférico: células em forma de flor Subgrupo: doença indolente e sobrevida longa Maioria: doença agressiva (sobrevida: 7 meses) A maioria dos doentes > cura Doença localizada > excelente prognóstico Esquemas intensivos de indução de remissão e consolidação. Estadio inicial: RT Estadios avançados: GCs tópicos, PUVA,... (paliativos) Poliquimioterapia Linfoma com esquema parecido ao da leucemia. TRANSPLANTE sobretudo se: - LDH aumentada - comprometimento SNC ou M.O.

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8 LINFOMA ANAPLÁSICO DE GRANDES CÉL T/NULAS LINFOMA CÉL T PERIFÉRICAS CLÍNICA - Antiga/: Histiocitose maligna/carcinoma indiferenciado - Jovens - Sexo masculino - Citogenética característica: t(2,5) > hiperexpressão ALK - Antigénio CD30+ (carcaterístico) - 2% dos linf não Hodgkin - Sintomas sistémicos - Envolvimento cutâneo frequente (LINF ANAPLÁSICO CUTÂNEO DE GRDS CÉL T/NULAS relacionado com PAPULOSE LINFOMATÓIDE) - Grupo heterogéneo de linf agressivos - 7% linf não Hodgkin - SEM anomalias citogenéticas características mas translocações cromoss 7 e 14 SUBTIPOS: - Angioimunoblástico - Extranodal do tipo nasal/angiocêntrico (EBV) - Intestinal/tipo enteropatia - Hepatoesplénico - Subcutâneo/tipo paniculite Desenvolvimento de SÍNDROME HEMOFAGOCITÁRIA (anemia profunda) na evolução destes linfoma > EVOLUÇÃO FATAL! - LDH elevada DIAGNÓSTICO - Cél T/nula CD30+ - Citogenética e/ou hiperexpressão de ALK - Cél CD4+ (+++) e/ou CD8+ - População monoclonal DIAGN DIFERENC - Linf difuso de grandes cél B de aspecto anaplásico - Processos infiltrativos cél T reactivas PROGNÓSTICO 50% no estadio I/II ao diagnóst 50% doença extensa Factores prognóstico: - IPI - Hiperexpressão ALK (melhor px) Dos linfomas agressivos, é o que tem melhor tx sobrevida!! Sobrevida aos 5A: > 75% Esquemas iguais aos linfomas agressivos (linf difuso B) mas sem rituximab! CRIZOTINIB (inib ALK) - Geral/ sombrio - Sobrevida: 25% Ao diagnóstico: - > 80% IPI > 2 - > 30% IPI > 4 Esquema igual ao linf difuso B mas sem rituximab Transplante cél hematop estaminais (em jovens)

9 DOENÇA DE HODGKIN CLÍNICA DOENÇA DE HODGKIN CLÁSSICA - Cél neoplás: Célula Sternberg-Reed (constitui 1-2% massa tumoral total; restante tumor são células reactivas/inflamat policlonais) Cél Sternberg-Reed: maioria tem origem cél B (que não produzem anticorpos); expressam CD15+ e CD30+ 4 subtipos: - Esclerose nodular (maioria) - Celularidade mista HIV - Com depleção linfocitária (rara) - HIV - Rica em linfócitos (rara) - Linfadenopatia palpável indolor (pescoço, axilas, supraclavicular) - Adenopatia mediastinal (> 50% dos doentes) - Apresentação SUBDIAFRAGMÁTICA é incomum! (é + freq em homens mais velhos) - Sintomas sistém (febre, perda peso, sudorese) - Febre de origem obscura (+ homes c/doença abdom) - FEBRE DE PEL-EBSTEIN (períodos febris intercalados períodos afebris) - Manif incomuns: - Prurido intenso e inexplicado - Eritema nodoso/atrofia ictiosiforme - Degenaração cerebelar paraneoplás - Síndr nefrótica - Anemia hemolítica auto-imune - Dor nos ggs quando se bebe álcool - Trombocitopenia - Hipercalcemia DOENÇA DE HODGKIN NODULAR C/ PREDOMÍNIO LINFOCÍTICO - Cél Sternberg-Reed rara ou ausente - < 5% dos linf Hodgkin - Relação com linf não Hodgkin - Evolução recidivante crónica, pode transformar-se em Linf difuso de grandes cél B DIAGNÓSTICO Biópsia (maioria é do subtipo esclerose nodular) - Proliferação clonal B - Cél tumorais CD45+ e EMA DIAGN DIFERENC - Processos inflamat - Mononucleose - Linf não Hodgkin - Adenopatia induzida por fenitoína - Cancros não linfomatosos PROGNÓSTICO Doença localizada: cura > 90% Sobrevida prolongada: - Se doença avançada SEM sint sistém: > 75% - NÃO expressam marcadores típicos da cél Sternberg-Reed (CD15 e CD30) Sobrevida: > 80%

10 PROGNÓSTICO Doença localizada: cura > 90% Sobrevida: > 80% Sobrevida prolongada: - Se doença avançada SEM sint sistém: > 75% - Se doença avançada COM sint sistém: 60-70% Localizada: QT+RADIOTERAP Extensa: QT ABVD (Doxorrub+Bleomic+Vimblast+Dacarbaz) o + usado nos EUA MOPP (Mecloretam+Vincrist+Procarbaz+Prednis) Standord V (inclui radiot > toxicidd tardia) BEA-COPP na Europa TRANSPLANTE AUTÓLOGO RECIDIVA: - Se apenas radiot inicial: excelente resultado com QT - Se QT inicial: não curáveis com QT convencional COMPLICAÇÕES: - Lesão cardíaca/doença arterial coronária - 2ª neopl maligna (leucemia aguda 10 anos depois, sobretudo se MOPP ou carcinomas sobretudo se RT) - Aterosclerose carotídea/avc (se RT cervical) - Hipotiroidismo - SÍNDROME DE LHERMITTE sensação de choque eléctrico nos MIs quando flexão do pescoço (em 15% dos doentes submetidos a RT torácica) Controverso: - Watchful waiting - Doença localizada: RT - Doença disseminada: igual à D.Hodgkin clássica