Síndromes Isquêmicas Agudas

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1 Estado da Arte Síndromes Isquêmicas Agudas Valter Correia de Lima São Paulo, SP A doença arterial coronariana tem um heterogêneo espectro de apresentação clínica, que varia desde pacientes com doença multiarterial e que são assintomáticos até pacientes com doença uniarterial, acometidos de infarto agudo do miocárdio (IAM) e até mesmo morte súbita. Outros pacientes apresentam-se com angina estável com muitos anos de evolução, às vezes até décadas, sem nunca complicar com angina instável ou infarto do miocárdio. Mais grave ainda, cerca de um terço dos casos de doença coronária tem a morte súbita como sua primeira e única manifestação. A despeito de ser a principal causa de morte nos países desenvolvidos, mais pessoas vivem com a aterosclerose coronária do que dela morrem 1,2. Portanto, a questão mais relevante não é por que a aterosclerose se desenvolve, e sim por que uma placa aterosclerótica quiescente subitamente se rompe e sobre ela ocorre trombose coronária oclusiva ou suboclusiva. A compreensão desta notável heterogeneidade clínica é difícil, e só os recentes avanços no conhecimento da biologia vascular têm permitido entender importantes aspectos desta complexa doença. Este texto se concentra apenas numa das formas de apresentação da doença que é a síndrome isquêmica aguda (SIA). Patogenia A placa aterosclerótica é constituída de duas partes: o núcleo, de consistência mole e rico em lípide extracelular, que ocupa cerca um terço do seu volume (ateroma) e o componente periférico, de consistência dura, formado de tecido fibroso, que ocupa cerca de dois terços do seu volume (esclerose). A proporção relativa da cada componente varia bastante, e não há relação entre o tamanho da placa e sua constituição 3,4. A possibilidade de desenvolver SIA não depende apenas do número, distribuição e grau de estenose causada pela placa aterosclerótica. Mais do que isto, atualmente considera-se um complexo balanço entre fatores extrínsecos à placa e de seus aspectos não revelados pela angiografia coronária. Hospital São Paulo Escola Paulista de Medicina Correspondência: Valter C. Lima Rua Napoleão de Barros, Térreo - CEP: vlima@uol.com.br O conceito de que a SIA é habitualmente precipitada por trombose oclusiva ou suboclusiva sobre uma placa aterosclerótica complicada tem atualmente aceitação generalizada. De acordo com este conceito, a ruptura da placa e conseqüente exposição de seus componentes ao sangue precipita a trombose 3,5. O fatores determinantes da ruptura e subseqüente trombose podem ser extrínsecos ou intrínsecos à placa. Fatores extrínsecos Os fatores extrínsecos compreendem as alterações dos componentes figurados e químicos do sangue, além de alterações hemodinâmicas. Vários triggers ou precipitadores de eventos isquêmicos agudos estão identificados 2,6. Cerca de metade dos eventos isquêmicos agudos não ocorre ao acaso, sendo precipitados por fatores externos. De fato, o IAM ocorre mais freqüentemente pela manhã 7-9, na segunda feira 10,11, no inverno 12,13, durante estresse emocional 14,15 e físico 16,17. Fisiologicamente, todas essas condições têm em comum o aumento do tônus simpático. Muller e cols. 2 documentaram claramente a variação diurna na incidência do IAM, que tende a ocorrer bem mais nas primeiras horas da manhã do que em qualquer outro período do dia. Esta observação forneceu evidência de que o estímulo adrenérgico típico do despertar promove alterações plaquetárias e precipita trombose coronária. Esta evidência foi corroborada pela observação de que o ácido acetilsalicílico atenua o pico matinal de ocorrência do IAM. Posteriormente, Leor e cols. 18 verificaram um aumento da ocorrência de infarto em Los Angeles nas horas e dias seguintes ao terremoto de Northridge. Curiosamente, esses autores verificaram ainda uma redução na ocorrência de infarto nas semanas e meses que se seguiram ao terremoto. Esta observação sugeriu que o estímulo adrenérgico associado ao desastre natural complicou boa parte das placas ateroscleróticas vulneráveis à ruptura. A SIA pode ser precipitada também por alterações hemodinâmicas que podem causar modificações das forças físicas operando na placa aterosclerótica. Estudos de bioengenharia têm documentado marcada diferença de estresse físico em diferentes regiões da placa que contribui para sua ruptura e subseqüente trombose. Esses estudos revelaram que quanto mais espessa a capa fibrosa que cobre o núcleo lipídico, menor é o estresse circunferencial da parede. Além 109

2 Arq Bras Cardiol disso, quanto maior o volume do núcleo lipídico, maior o estresse circunferencial, especialmente na transição entre a placa e a parede vascular normal. Mais curioso, e menos esperado, foi a constatação de que o grau de estenose tem pequena influência no estresse físico da placa Foi recentemente demonstrado que o estresse circunferencial máximo das placas responsáveis por IAM fatal é três vezes maior do que aquele de placas não complicadas. Além disso, o local da ruptura coincidiu com a região de maior estresse circunferencial. Além da influência pró-trombótica do estímulo adrenérgico acima descrito, há também alterações hemodinâmicas concomitantes que provavelmente aumentam o risco de ruptura da placa. Pela lei de Laplace, o estresse circunferencial da parede varia diretamente com a pressão intraluminar. Assim, o aumento da pressão arterial aumenta o estresse circunferencial na placa. O aumento do inotropismo e cronotropismo que acompanham a elevação do tônus adrenérgico também aumentam as forças compressivas sobre a placa, favorecendo a sua ruptura. Embora intuitivo, há ainda falta de evidência da importância das alterações hemodinâmicas no aumento do risco de ruptura da placa. Outro fator extrínseco à placa, que influencia o seu potencial trombótico, é a alteração dos elementos não figurados do sangue. Sabe-se hoje que a concentração plasmática de fibrinogênio aumenta o risco de evento coronário independente de outros fatores 26. Variação nos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) correlaciona-se com eventos isquêmicos agudos, particularmente IAM em indivíduos jovens 27,28. Outro fator plasmático é o aumento da Lp(a) que compete com o plasminogênio e portanto inibe a ativação da plasmina. Sendo esta uma enzima fibrinolítica, a capacidade fibrinolítica final torna-se deprimida. Este conjunto de fatores extrínsecos à placa influencia a precipitação de SIA por atuar desfavoravelmente no balanço natural entre trombose e fibrinólise. Outros fatores plasmáticos que podem afetar a estabilidade da placa são o nível plasmático de citoquinas e endotoxinas. Estes mediadores da inflamação e da resposta sistêmica a vírus e bactéria podem precipitar SIA na vigência de uma doença sistêmica grave. A interleucina-6 em particular atua no fígado promovendo a síntese de proteínas da fase aguda. Entre elas está o fibrinogênio, um componente do plasma reconhecidamente relacionado a eventos isquêmicos agudos. Embora importantes, os fatores extrínsecos não têm influência na precipitação de SIA se não houver placa vulnerável como substrato. Fatores intrínsecos Estudos patológicos contemporâneos estabeleceram que a perda da integridade da placa aterosclerótica e subseqüente trombose é o mecanismo da maioria das SIA. Há duas formas de perda da integridade física da placa, a erosão e a ruptura da placa. A erosão consiste de uma perda superficial de integridade com exposição da membrana basal subendotelial. O colágeno assim exposto ativa as plaquetas e o fator de von Willebrand promove a sua agregação. A erosão da placa aterosclerótica é responsável por aproximadamente um terço das tromboses coronárias fatais em estudos de autópsia. Outra forma de perda da integridade física da placa é a ruptura da capa fibrosa e subsequente ampla exposição do seu núcleo lipídico altamente trombogênico. O fator tecidual, um potente pró-coagulante contribui de forma preponderante para o potencial trombogênico do núcleo lipídico 29,30. O fator tecidual ativa o fator VII, iniciando assim a cascata de eventos que leva à ativação do fator X, da trombina e finalmente à formação do trombo. Este tipo de ruptura mais extensa da placa é responsável por dois terços das tromboses coronárias fatais. A região da placa que rompe habitualmente exibe características inflamatórias, especialmente a forma de ruptura mais extensa através da capa fibrosa 31. A inflamação na região da placa mais vulnerável à ruptura caracteriza-se pela elevada concentração de macrófagos e linfócitos T, e é independente da morfologia da placa. Histologicamente, as placas complicadas e responsáveis por eventos isquêmicos fatais têm as seguintes características 20,32 : 1) capa fibrosa fina 19,33,34 ; 2) núcleo lipídico grande 33,34 ; 3) riqueza de macrófagos 24,31,35 e; 4) pobreza de células musculares lisas O principal fator responsável pela integridade da capa fibrosa é o colágeno intersticial, particularmente os tipos I e III, que são sintetizados predominantemente pelas células musculares lisas. Assim qualquer fator que reduza a quantidade de colágeno na capa fibrosa pode comprometer a sua integridade. A redução de colágeno na placa fibrosa pode ocorrer por três mecanismos: 1) redução de síntese; 2) aumento de degradação; e 3) redução da quantidade de célula muscular lisa. A redução de síntese pode ser mediada pelo interferongama produzido pelo linfócito T ativado em decorrência da inflamação crônica 39. O aumento de degradação é dependente de um conjunto de enzimas proteolíticas chamado de metaloproteinases da matriz (MMP). Esta enzimas, habitualmente presentes em quantidades desprezíveis, têm sua síntese aumentada pelos macrófagos, particularmente na forma de células espumosas Embora a migração e proliferação das células musculares lisas sejam um importante componente da formação e crescimento da placa aterosclerótica 43,44, estas células são caracteristicamente escassas nas placas responsáveis por eventos isquêmicos fatais. Isto deve enfraquecer a placa porque estas células são a principal fonte de colágeno. O provável mecanismo de redução do número de células musculares lisas é a citoquina interferon-gama sintetizada pelo linfócito T ativado. O interferon-gama inibe tanto a proliferação destas células como ativa sua morte programada ou apoptose Foi recentemente observado que três citoquinas (interferon-gama, IL-1beta e TNF-alfa) podem ativar a via de apoptose da célula muscular lisa

3 Teoricamente, uma forma menos comum de ruptura de placa é centrífuga, por ocorrer de dentro da placa em direção à luz da artéria. Este tipo de ruptura requer que a pressão intraplaca supere a pressão intraluminal arterial. Isto pode ser precipitado por hemorragia a partir de vasa vasorum intraplaca 49,50. Entretanto, esta hipótese ainda aguarda confirmação. Outro fator freqüentemente considerado como causa de evento isquêmico agudo é o espasmo coronário 51,52. Embora seja comum a coexistência de espasmo e ruptura de placa, as observações disponíveis sugerem que o primeiro é mais uma conseqüência do que causa do segundo 53,54. Na verdade, tem sido demonstrado que espasmo induzido por droga raramente causa IAM 55. Repercussão clínica da ruptura de placa A ruptura de placa é um fenômeno comum e é assintomática na grande maioria das vezes. A sua repercussão clínica depende do grau de limitação do fluxo coronário causado pela subseqüente trombose, que é muito variável 3. Observações de autópsia revelam que 9% de indivíduos normais que morreram de causa não cardíaca têm placas coronárias complicadas por ruptura. Este achado aumenta para 22% em indivíduos com diabetes ou hipertensão 56. Por outro lado, em dois outros estudos de indivíduos que morreram pela doença coronária foram encontradas numerosas placas coronárias complicadas por ruptura 35,57. As placas complicadas que causaram a morte mostravam intensa trombose com limitação do fluxo coronário, e a maioria das outras placas complicadas tinha discreta ou nenhuma trombose. Portanto, após a ruptura da placa é o grau de trombose que determina a repercussão clínica. Os três principais fatores que determinam a intensidade da resposta trombótica à ruptura da placa são: 1) extensão da ruptura e composição do conteúdo da placa ; 2) grau de estenose e grau de irregularidade da superfície da placa 61,62 ; 3) balanço dos fatores trombóticos versus trombolíticos no momento da ruptura Na maioria dos pacientes com angina instável a erosão ou ruptura da placa resolve com o processo de reparação vascular que, por sua vez, resulta em aumento do grau de obstrução. O tipo de SIA que um dado paciente desenvolve após a ruptura e subsequente trombose é determinado por quatro fatores: 1) velocidade de oclusão do vaso; 2) grau de obstrução: total ou parcial; 3) magnitude da circulação colateral para o leito distal da artéria ocluída e; 4) estabilidade da oclusão: duradoura ou transitória. Trombose coronária na angina instável e IAM: similaridades e diferenças Está bem estabelecido atualmente que a SIA consiste de um espectro contínuo que varia da angina instável ao IAM. Estas síndromes têm vários aspectos em comum, a saber: ruptura de placa em grau variável, subsequente trombose em grau variável, isquemia habitualmente determinada por redução primária da oferta de oxigênio por oclusão coronária duradoura ou transitória ou suboclusão. Entretanto, há também importantes diferenças na fisiopatologia, que determinam diferenças fundamentais no quadro clínico, resposta ao tratamento e prognóstico entre a angina instável e o IAM. Clinicamente, a angina instável tem várias formas de apresentação que resultaram em diferentes definições e classificações. Por outro lado, o IAM tem uma forma de apresentação que possibilita um definição mais específica. Várias classificações para a angina instável foram desenvolvidas obedecendo critérios clínicos, fisiopatológicos e prognósticos A classificação que tem sido mais usada pelos clínicos e epidemiologistas é a de Braunwald 71. Esta classificação agrega três critérios: 1) a gravidade do sintoma dor: angina de esforço recente (<2 meses) ou progressiva (agravamento de angina estável prévia) (classe I), angina de repouso subaguda, sendo o último episódio de dor há mais de 48h (classe II), angina de repouso aguda sendo o último episódio de dor há menos de 48h (classe III); 2) a circunstância clínica de sua ocorrência: secundária (A), primária (B) e pós-infarto (C); 3) a presença de alguma forma de tratamento no momento da apresentação: nenhum (1), tratamento oral (2), tratamento farmacológico máximo (3). Em cada um destes critérios há uma escala progressiva de piora do prognóstico. Assim a angina instável mais benigna é a classe IA1 e a de pior prognóstico é a classe IIIC3 72. Conforme dados obtidos no Global Unstable Angina Registry and Treatment Evaluation (GUARANTEE Study) 73, que envolveu quase três mil pacientes, dois terços dos casos apresentam-se na classe II ou III (angina de repouso subaguda ou aguda) e um terço na classe I (angina de esforço de ocorrência recente ou progressiva). A isquemia miocárdica nas SIAs, como em isquemia em qualquer tecido, pode resultar de aumento da demanda ou redução da oferta de oxigênio. Aumento da demanda causa aproximadamente um terço dos casos de angina instável (classe I de Braunwald) e raramente causa IAM. Por outro lado, redução da oferta é responsável por dois terços dos casos de angina instável e quase todos os casos de IAM. Angina instável classe II e III e IAM são causados por ruptura de placa aterosclerótica e subsequente trombose suboclusiva ou oclusiva, respectivamente. Como descrito acima, a complicação da placa ocorre em grau variável desde pequena erosão, fissura localizada, até extensa e profunda ruptura. Há uma clara relação entre o grau de complicação anatômica da placa e a expressão clínica desta complicação. Grande parte das pequenas erosões e ulcerações da placa são clinicamente silenciosas. Falk e vários outros investigadores têm demonstrado histologica 74 e angiograficamente 75 que estenoses coronárias que causam angina instável são o resultado de repetidos episódios de ulceração e cicatrização da placa que resultam em crescimento lento do volume da mesma. A reparação vascular subseqüente à ulceração e trombose pode aumentar o conteúdo fibroso através de organização e incorporação do trombo à placa. Isto não só limita a extensão de subsequente complicação, como 111

4 Arq Bras Cardiol torna a placa menos vulnerável a futuras rupturas, o que pode ser interpretado como um mecanismo natural de passivação arterial. Na angina instável, a trombose coronária é habitualmente suboclusiva ou transitoriamente oclusiva. Este trombo é tipicamente lábil e pode causar surtos de oclusão de 10 a 20min 76, freqüentemente com componente de espasmo coronário concomitante e também transitório. O espasmo pode ser causado por liberação de substâncias vasoativas pelas plaquetas e disfunção endotelial 77. No IM não-q o grau de dano na placa é mais importante do que na angina instável, o que resulta em trombose oclusiva mais persistente, podendo durar até um hora 76. Aproximadamente um quarto dos pacientes com infarto não-q tem artéria coronária responsável pelo infarto, persistentemente ocluída, mas tem o leito distal parcialmente protegido por circulação colateral. No IAM a ruptura da placa é freqüentemente mais extensa e profunda, com intensa exposição de colágeno, cristais de colesterol, fator tecidual e conseqüente trombose coronária oclusiva duradoura. Importante salientar que não existe relação entre o grau de estenose causado por uma placa e a extensão e profundidade de uma eventual ruptura. Foi recentemente observado que cerca de 40% dos trombos coronários oclusivos fatais ocorrem sobre placas complicadas apenas por erosão 78. Esta observação levou à postulação de que fatores hemostáticos circulantes ou sistêmicos (monócitos, infecção, hipercolesterolemia, etc) podem ser importantes nestes casos. Além disso, cerca de metade dos casos de IAM são causados por placas ateroscleróticas que reduzem o diâmetro luminar em 50% ou menos, sendo por isto consideradas de pouco significado prognóstico nas angiografias precedentes ao infarto 78. Alguns casos de morte súbita provavelmente envolvem lesão coronária rapidamente progressiva na qual a ruptura da placa e resultante trombose oclusiva leva a isquemia miocárdica e arritmia ventricular fatal na ausência de circulação colateral 79. A trombose que se segue à ruptura da placa é um processo que evolui em etapas e se inicia com a exposição de componentes subendoteliais, como o colágeno, fator de von Willebrand, fibronectina e vitronectina. Estes componentes da matriz extracelular são reconhecidos pelos receptores de superfície das plaquetas, que então aderem à placa e se tornam ativadas. As plaquetas ativadas secretam um conjunto de substâncias de seus grânulos alfa que causam vasoconstricção, quimiotaxia, mitogênese e ativação de mais plaquetas. As substâncias envolvidas neste processo são o tromboxane A2, a serotonina, o fibrinogênio, o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-I) e fatores de crescimento. A ativação plaquetária leva a exposição de uma receptor de superfície em particular que é a glicoproteína IIbIIIa. Esta integrina é a via final comum de todos os agonistas da agregação plaquetária, e é também conhecida como receptor do fibrinogênio 80. A agregação consiste na ligação ou conexão entre múltiplas plaquetas, processo que ocorre através de pontes de fibrinogênio e acelera a produção de trombina. De forma recíproca, a trombina gerada é um potente ativador plaquetário e estabiliza o trombo convertendo o fibrinogênio em fibrina. Sherman e cols. 81 realizaram angioscopia em 10 pacientes com angina instável. Observaram anormalidades estruturais exuberantes na íntima em todos e trombo em sete. Pacientes com angina progressiva tinham placas com morfologia complexa e aqueles com angina de repouso tinham trombo não oclusivo no momento do exame. Como trombose coronária é responsável pela grande maioria das SIAs, alguns investigadores tentaram identificar marcadores plasmáticos de trombose e agregação plaquetária. O fibrinopeptídeo A (FPA) é um polipeptídeo subproduto da transformação do fibrinogênio em fibrina mediada pela trombina. Pacientes com angina instável têm níveis séricos de FPA bem mais elevados do que pacientes com angina estável ou com dor torácica de origem não cardíaca 82. Outros autores reproduziram esses achados 83,84. Zalewski e cols. 85 observaram níveis elevados de PAI-I, um marcador de agregação plaquetária, em pacientes com angina instável. Fitzgerald e cols. 86 verificaram que 84% dos episódios de angina de repouso foram associados a elevação transitória de tromboxane, sugerindo uma relação temporal entre ativação plaquetária e evento clínico. Alguns dados contraditórios em relação à presença de marcadores plasmáticos de trombose ativa podem ser atribuídos à heterogeneidade dos pacientes com angina instável estudados, à pequena quantidade de trombo presente em algumas lesões e à presença transitória destes fatores hemostáticos na circulação 87. Epidemiologia As SIAs são a primeira causa de internação de adultos nos Estados Unidos. A incidência de angina instável está aumentando rapidamente nos últimos anos. Com o melhor esclarecimento da população, a maior sobrevida de pacientes com IAM, o envelhecimento da população e a melhor eficiência diagnóstica da dor torácica de origem isquêmica, esta incidência deve continuar aumentando. Em muitas unidades coronárias, a angina instável superou o IAM como principal causa da internação na última década 88. Ainda nos Estados Unidos, estima-se que ocorram anualmente 700 mil internações por angina instável e que outro tanto ocorra e o diagnóstico ou não é realizado ou os pacientes são tratados em caráter ambulatorial. Estima-se também que ocorram 1,5 milhão de casos de IAM e que cerca de 20% morram antes do atendimento médico 89. Apenas 30% a 50% dos pacientes admitidos com suspeita de IAM têm o diagnóstico confirmado 78. Portanto a SIA ocorre em proporções epidêmicas. Apresentação clínica, eletrocardiográfica e enzimática A dor torácica da angina instável difere daquela da angina estável principalmente por ser mais imprevisível, mais prolongada e mais intensa. Pacientes com IAM, por ou- 112

5 tro lado, apresentam-se com dor torácica tipicamente mais intensa, mais prolongada e acompanhada de outros sinais clínicos, como dispnéia, náusea, vômito e sudorese profusa. Entretanto, a apresentação pode ser similar à apresentação de um episódio de angina instável. Neste caso a distinção diagnóstica na sala de emergência é feita pelo eletrocardiograma (ECG), que no IAM é caracterizado por supradesnivelamento do segmento ST. A elevação do segmento ST na vigência de dor precordial é geralmente interpretada como infarto transmural causado por trombose oclusiva da artéria coronária responsável pelo infarto. Por outro lado, o infradesnivelamento do segmento ST é indicativo de isquemia subendocárdica da angina instável ou do infarto não-q causado por trombose coronária suboclusiva ou oclusiva transitória e recorrente. Portanto, qualquer que seja a apresentação clínica da SIA na sala de emergência, a informação crucial para a definição diagnóstica imediata a fim de orientar o tratamento de recanalização ou não, é a presença ou ausência de supradesnivelamento do segmento ST. Menos comum é o quadro clínico de IAM e ECG com bloqueio de ramo esquerdo, situação que tem a mesma interpretação e tratamento dos pacientes com supradesnivelamento do segmento ST 78. Entre os pacientes com dor torácica suspeita de doença coronária na sala de emergência há dois aspectos de avaliação que são complementares e igualmente importantes: avaliação do risco de ter doença coronária e avaliação do risco de evolução clínica desfavorável 90. Ao fim desta avaliação, o diagnóstico pode ser um dos seguintes: dor torácica de origem não cardíaca, angina estável, angina instável ou IAM. Um recurso diagnóstico e prognóstico de uso crescente na avaliação de pacientes com angina instável é a dosagem das enzimas troponina T e I. Estas enzimas normalmente estão ausentes ou presentes em quantidades ínfimas no plasma. Na vigência de dor torácica suspeita de angina instável a presença anormal destas enzimas é um importante marcador para ocorrência de eventos clínicos futuros como infarto e morte Angiografia coronária A angiografia coronária contribuiu de forma marcante para a compreensão das síndromes isquêmicas agudas através de trabalhos históricos de DeWood 94 e Ambrose 95. Séries angiográficas de pacientes com angina instável têm mostrado comprometimento uni, bi e triarterial em 15%, 35%, e 50% respectivamente A extensão da doença coronária nos pacientes avaliados nesses estudos é maior do que aquela verificada em pacientes com angina estável e IAM. Já o estudo TIMI IIIA, que avaliou o efeito da trombólise na angina instável mostrou doença coronária uni, bi e triarterial em 35%, 39% e 26%, respectivamente, o que é similar aos achados em pacientes com angina estável. Quando se considera todos os pacientes com angina instável submetidos a coronariografia observa-se estenose significante do tronco da artéria coronária esquerda em 5-10%, enquanto 10-15% têm coronárias normais ou estenoses insignificantes 98,99. A incidência de trombo pela angiografia coronária na angina instável varia desde <10% em pacientes com dor nos 30 dias precedentes ao cateterismo 100 até >50% naqueles com dor em repouso nas últimas 24h Um importante aspecto que favorece a indicação de coronariografia precoce nos pacientes com angina instável, é que quase a metade desses pacientes tem doença coronária triarterial ou estenose de tronco da artéria coronária esquerda, e que portanto se beneficiam de revascularização cirúrgica precoce. Angiografia coronária nas primeiras horas de evolução do infarto foi pioneiramente descrita por DeWood e cols. 94, que verificaram que trombose coronária oclusiva estava presente em 85% dos casos com infarto transmural. E que com o passar do tempo a recanalização espontânea ocorre em até metade dos pacientes. Esses achados tiveram enorme impacto no tratamento moderno do IAM, concentrando todos esforços na restauração precoce do fluxo coronário, com trombólise ou angioplastia coronária. Tratamento O substrato fisiopatológico da angina instável e do IAM tem similaridades que orientam para uma estratégia de tratamento farmacológico também com similaridades. As similaridades fisiopatológicas de ruptura de placa, trombose subseqüente e isquemia de oferta por oclusão ou suboclusão coronária exigem controle do processo trombótico e restabelecimento do equilíbrio entre oferta e consumo de oxigênio. Estes objetivos são alcançados com drogas antitrombóticas e antiisquêmicas. Entretanto, a diferença fisiopatológica fundamental entre a angina instável e o IAM é que na angina instável o fluxo coronário é apenas transitoriamente interrompido, enquanto no segundo há oclusão coronária duradoura pelo trombo. Por isto, no IAM o objetivo primário e imediato do tratamento é o restabelecimento de fluxo com a terapêutica de reperfusão. Já na angina instável o objetivo do tratamento é evitar a evolução da trombose coronária suboclusiva ou oclusiva transitória para trombose coronária estável e duradoura. Esta estratégia é substanciada principalmente pela análise dos dados do Fibrinolityc Therapy Trialists Collaborative Group 104. Este grupo de investigadores combinou os resultados de nove estudos de trombólise de larga escala, incluindo 58,6 mil pacientes, sendo com SIA com supradesnivelamento do segmento ST e com infradesnivelamento do segmento ST. O grupo com supradesnivelamento do segmento ST tratado com trombólise teve uma sobrevida 19% maior do que o tratado com placebo, enquanto o grupo com infradesnivelamento do segmento ST teve uma sobrevida 10% menor. Como esta diferença é fundamental e urgente, a SIA na sala de emergência deve ser vista em dois grupos distintos com base no ECG: SIA com e sem supradesnivelamento do segmento ST. O 1º grupo deve ser sistematicamente considerado para recanalização química ou mecânica e o 2º deve ser considerado apenas para terapêutica anti-plaquetária, antitrombínica e antiisquêmica. 113

6 Arq Bras Cardiol Angina instável Qualquer paciente com suspeita de angina instável deve iniciar tratamento clínico imediato. Os objetivos do tratamento são o controle dos sintomas de isquemia miocárdica, a prevenção de evolução para IAM e óbito. O tratamento antiisquêmico consiste em reduzir a atividade física, controlar a pressão arterial e administrar drogas antianginosas. Os pacientes com angina progressiva ou de início recente (Braunwald classe I) podem ser tratados inicialmente em caráter ambulatorial. A maioria destes casos tem boa resposta e os pacientes tornam-se assintomáticos ou oligossintomáticos com ácido acetilsalicílico, betabloqueador e nitratos por via oral ou tópica. Se a avaliação de risco clínico for favorável estes pacientes podem permanecer em tratamento clínico, e se desfavorável devem ser encaminhados para cateterismo, seguido ou não por revascularização percutânea ou cirúrgica, na dependência da anatomia e extensão da doença coronária. Os pacientes com angina de repouso e último episódio de dor há mais de 48h (Braunwald classe II) também podem iniciar tratamento ambulatorial, exceto se considerados como de risco intermediário ou alto para IAM ou morte. Neste caso, eles devem ser internados, ter o tratamento iniciado com ácido acetilsalicílico, heparina, betabloqueador e nitrato via oral, e observados cuidadosamente por 24 a 48h em relação à recorrência de isquemia miocárdica sintomática e alterações eletrocardiográficas dinâmicas. Já os pacientes com angina em repouso, com episódios de dor nas últimas 48h (Braunwald classe III) devem ser internados em unidade coronária, ter o seu tratamento iniciado com ácido acetilsalicílico, heparina e nitroglicerina por via endovenosa e betabloqueador por via endovenosa ou oral. Os casos que evoluírem com recorrência de angina, a despeito do tratamento, devem ser submetidos a cateterismo de urgência com o objetivo de definir a anatomia coronária e, se indicado, proceder para revascularização percutânea ou cirúrgica. Estas recomendações foram publicadas em e têm sido freqüentemente questionadas ou mesmo ignoradas, em vista dos recentes e marcados avanços farmacológicos (inibidores da GPIIbIIIa e heparinas de baixo peso molecular) e melhora dos resultados da angioplastia coronária decorrente do uso generalizado dos stents. Estes avanços têm levado a estratégia inicial mais agressiva, com cateterismo precoce seguido de angioplastia e alta hospitalar precoce, freqüentemente antes de 48h. Embora atrativa e, aparentemente mais econômica por encurtar a internação hospitalar, esta estratégia deve aguardar evidências advindas de ensaios clínicos multicêntricos randomizados de larga escala, antes de ser universalmente recomendada. A administração de nitratos continua rotineira tanto para o tratamento como para a prevenção de crises de angina. Os nitratos podem ser administrados topicamente, via oral, sublingual ou endovenosa. Através de relaxamento da célula muscular lisa independente do endotélio, os nitratos reduzem o retorno venoso e diminuem a pressão arterial, estes dois efeitos reduzem os estresse de parede e, portanto, o consumo de oxigênio do miocárdio. De importância clínica menor é o efeito vasodilatador coronário, particularmente sobre estenose agravada por espasmo. A nitroglicerina por via endovenosa é indicada para pacientes de alto risco ou com angina de repouso recorrente. Além de controlar angina, os nitratos são adjuntos no controle da pressão arterial e da disfunção ventricular. Como a tolerância aos efeitos hemodinâmicos desenvolve-se rapidamente, um período de interrupção é recomendado após 24 a 48h 106. Em relação à hemostasia, foi observado que a nitroglicerina tem efeito antiagregante plaquetário transitório por um lado e, por outro, foi também constatado que ela pode induzir resistência ao efeito anticoagulante da heparina. Os betabloqueadores são amplamente utilizados na angina instável porque aumentam o limiar para a ocorrência de angina, previne isquemia recorrente e morte após IAM 107. São especialmente eficazes quando há evidência de aumento do tônus simpático caracterizado por taquicardia e hipertensão arterial. Os antagonistas do cálcio são eficientes em prevenir isquemia recorrente, particularmente aqueles que têm efeito cronotrópico negativo. Entretanto, a nifedipina só deve ser usada em associação com betabloqueador, porque isoladamente ela aumenta a incidência de eventos clínicos, conforme demonstrado no estudo HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial) 108. O tratamento antitrombótico na angina instável consiste na administração de antiplaquetários e antitrombínicos, com o objetivo de controlar a trombose da placa. Como o fluxo coronário está habitualmente preservado, não há indicação para recanalização. Na verdade, o trombolítico está contra-indicado por aumentar a ativação e agregação plaquetária e com isto levar paradoxalmente a mais trombose e piora da evolução clínica 104,109. O antiplaquetário de uso padrão na SIA é o ácido acetilsalicílico. Sua eficácia tem sido consistentemente comprovada. O ácido acetilsalicílico reduz o risco de IAM fatal e não fatal em 71% na fase aguda 110,111, em 60% aos 3 meses 111,112 e em 52% aos dois anos 113. O mecanismo do benefício do ácido acetilsalicílico é a inibição irreversível da ciclooxigenase, bloqueando assim a formação de tromboxane A2 e a agregação plaquetária. Uma dose inicial de 160 a 325mg é recomendada para atingir o bloqueio da ciclo-oxigenase mais rapidamente. A dose de manutenção pode ser de 80 a 160mg ao dia. Dose de 80mg ao dia é tão efetiva quanto doses mais altas e produz menos efeitos colaterais. Outro antiplaquetário utilizado, quando o ácido acetilsalicílico está contra-indicado, é a ticlopidina, que atua por inibir a agregação plaquetária mediada pelo ADP e por inibir a ativação da GP IIbIIIa. A ticlopidina na dose de 250mg duas vezes ao dia reduziu em 46% o risco de IAM fatal e não fatal aos seis meses, quando comparado com placebo 114. Entretanto, o benefício só se tornou aparente após 10 dias do início do tratamento, o que está de acordo com o reconhecido início tardio de atividade desta droga. O desenvolvimento de um novo grupo de antiplaquetário, os inibidores da GPIIbIIIa, tem modificado o cenário e 114

7 a perspectiva do tratamento das SIAs, concentrando a estratégia mais no controle do componente branco (plaquetário) do trombo 115. O primeiro composto deste grupo a ser amplamente testado em estudos multicêntricos randomizados foi o abciximab, um anticorpo monoclonal contra a GPIIbIIIa, a via final comum da agregação plaquetária. Outras moléculas de uso parenteral são o eptifibatide ou integrilina, um peptídeo, e o tirofiban e lamifiban, compostos não peptídicos. O abciximab foi testado com enorme sucesso, como adjunto da angioplastia coronária, com o objetivo de reduzir suas complicações, como oclusão aguda, infarto e reintervenção de urgência 116,117. Um estudo em particular, o CAPTURE 118, testou o abciximab numa população de angina instável refratária, cujo vaso responsável pelo evento clínico, fosse passível de revascularização percutânea. A droga foi administrada por 18 a 26h antes da angioplastia, seguida de infusão por uma hora após o procedimento. Houve redução dos objetivos combinados (morte, infarto não fatal, ou revascularização de urgência) de 15,9% para 11,3% (p=0,012) aos 30 dias e ausência de benefício aos seis meses. O tirofiban, associado o ácido acetilsalicílico e heparina, foi recentemente testado no tratamento da angina instável e IM não-q e se mostrou eficaz em reduzir a incidência de morte e IM não fatal em 48h de 2,6% para 0,9% (redução de 66%) e aos 30 dias de 11,9 para 8,7% (redução de 30%), quando comparado com a associação de apenas ácido acetilsalicílico e heparina 119. O eptifibatide, associado ao ácido acetilsalicílico e heparina, também foi testado na angina instável, e também mostrou-se eficaz em reduzir IM não fatal e morte de 15,7% para 14,2%% (redução de 9%) 120. Nesse estudo isquemia refratária não foi considerada no objetivo combinado, o que deve explicar em grande parte a menor redução relativa de eventos de 9%, ao invés de 30% do PRISM-PLUS 119. Em ambos os estudos o benefício foi mais evidente no grupo de pacientes, depois submetidos a angioplastia coronária, que compreendeu cerca de um terço dos casos. Em vista desses resultados clinicamente favoráveis, o tirofiban e o eptifibatide foram recentemente liberados para uso clínico. Entretanto, em pacientes que sobrevivem a um episódio de angina instável ou IM, a ativação local do sistema hemostático persiste por meses, o que causa recorrência de eventos isquêmicos agudos. Dois estudos com inibidores da GPIIbIIIa, RESTORE 121 e CAPTURE 118, e um com inibidor direto da trombina, GUSTO IIb 122, mostraram uniformemente benefício precoce, embora de intensidade variável e perda considerável do benefício tardio, coincidindo com a interrupção de sua administração parenteral. Por isto, mais de uma dúzia de inibidores orais da GPIIbIIIa, com possibilidade de serem mantidos a longo prazo, estão sendo extensivamente investigados. A heparina é recomendada no tratamento da angina instável com base em numerosos estudos randomizados de tamanho moderado, reforçados por metanálises 123,124. A heparina é habitualmente administrada em bolo de 5 mil unidades por via endovenosa, seguido de infusão contínua na dose necessária para manter o tempo de tromboplastina parcial ativado o dobro do valor de base. Devido à baixa biodisponibilade e necessidade de monitorização da anticoagulação da heparina não fracionada, a eficiência das heparinas de baixo peso molecular tem sido testada. O estudo FRISC mostrou equivalência terapêutica entre a dalteparina e a heparina não fracionada 125 e o estudo ESSENCE a superioridade da enoxiparina que reduziu a incidência de IM não fatal, morte e angina recorrente de 23,3% para 19,8% aos 30 dias, uma redução absoluta de 3,5% e relativa de 15% (p=0,019) 126. Nesses dois estudos, a heparina de baixo peso molecular foi administrada por apenas alguns dias, e novos estudos estão avaliando a possibilidade de ampliar o benefício, mantendo a administração por várias semanas depois da alta hospitalar. As vantagens das heparinas de baixo peso molecular são a administração subcutânea e grau de anticoagulação previsível, o que dispensa a necessidade de monitorização. Uma outra droga antitrombótica, ainda em fase de estudo, é a hirudina, um inibidor direto da trombina. Estudo inicial com doses elevadas foi interrompido prematuramente pela ocorrência de complicações hemorrágicas 127. Estudo com baixa dose mostrou benefício nos primeiros dias, que foi significantemente atenuado no seguimento de 30 dias 122. Está em andamento um grande estudo testando dose moderada de hirudina, com base em resultados favoráveis de um ensaio piloto 128. Considerando o grupo placebo de vários mega trials recentes em angina instável, observou-se que o prognóstico desta síndrome com o tratamento conservador com ácido acetilsalicílico, heparina, nitrato, betabloqueador e antagonista de cálcio é sombrio, com evolução para morte ou principalmente IM não fatal em 11% dos casos. Com o objetivo de melhorar este prognóstico dois estudos randomizados compararam o tratamento clínico conservador com uma estratégia inicial invasiva com cirurgia de revascularização do miocárdio: o National Cooperative Study e o Veterans Administration Cooperative Study 96,129. Os dois estudos verificaram que a sobrevida é similar entre as duas estratégias. No primeiro estudo a sobrevida em um ano foi de 92% e 93% no grupo cirúrgico e clínico, respectivamente. Entretanto, nos dois estudos houve considerável transferência do grupo clínico para o grupo cirúrgico, sendo este índice de 19% em um ano e 34% em dois anos, respectivamente. De particular importância foi a vantagem da cirurgia sobre o tratamento clínico conservador em dois grupos de pacientes no Veterans Administration Study. A sobrevida aos cinco anos dos pacientes com doença triarterial foi de 89% para o grupo operado e 75% para o grupo tratado clinicamente 96. Entre os pacientes com disfunção ventricular e fração de ejeção de 30% a 49%, a sobrevida do grupo cirúrgico foi de 86% contra 73% do grupo clínico. Com o desenvolvimento e larga aplicação da angioplastia coronária, os ensaios clínicos foram reorientados para comparar o tratamento clínico com o tratamento invasivo com angioplastia ou cirurgia dependendo da anatomia coronária. O Veteran Affairs non-q-wave Infarction Strategies in Hospital Study (VANQWISH) 130, ao contrário das expectativas, demonstrou melhor evolução clínica hos- 115

8 Arq Bras Cardiol pitalar e, em um ano, com a estratégia conservadora. A incidência de morte e IM não fatal na fase hospitalar foi de 3% e 8% e, em 1 ano, de 18,5% e 24% com o tratamento clínico e invasivo precoce (cirurgia ou angioplastia), respectivamente. Importante notar que o índice de revascularização em 18 meses foi 44% no grupo randomizado para a estratégia agressiva precoce e 33% (p=ns) para o grupo randomizado para a estratégia conservadora inicial. Portanto, a análise desses dados sugere que os tratamentos clínico e invasivo (angioplastia ou cirurgia) são opções terapêuticas mais aditivas ou complementares do que competitivas. Quando a opção de revascularização se impõe, a escolha entre angioplastia ou cirurgia é guiada pela extensão da doença coronária, aspectos morfológicos das lesões, o risco estimado e benefício esperado de cada procedimento, e não raramente pela preferência do paciente quando as duas opções se equiparam e esta opção é oferecida ao paciente pelo médico assistente. De fato, comparação dos méritos entre angioplastia e cirurgia em pacientes com doença multiarterial tem mostrado sobrevida similar, com exceção de pacientes com doença do tronco da artéria coronária esquerda e diabéticos com doença multiarterial 131,132. A maioria dos pacientes com angina instável é bem controlada com tratamento clínico, sem recorrência da isquemia miocárdica e tem prognóstico favorável. Esses pacientes podem não necessitar de cateterismo de rotina e serem adequadamente estratificados com testes de isquemia não invasivos. Teste ergométrico negativo após a estabilização do quadro afasta isquemia miocárdica de demanda relacionada a estenose grave e é associado a baixa incidência de evento clínico no seguimento tardio. Pacientes com teste ergométrico, ou qualquer outro teste isquêmico de imagem, positivo indica estenose grave e devem ser encaminhados para estratificação invasiva com cateterismo. Pacientes com angina após IAM ou que não estabilizam com o tratamento clínico são considerados de alto risco para recorrência de IM ou morte, e devem também serem submetidos a cateterismo com o objetivo de identificar uma estenose coronária crítica passível de revascularização percutânea ou cirúrgica. Recorrência de isquemia na angina instável na vigência de tratamento clínico é indicativa de falta de controle da doença, presença de estenose coronária crítica ou doença multiarterial. O balão intra-aórtico é freqüentemente indicado, para estabilizar os pacientes mais instáveis, como um procedimento ponte para o tratamento mais definitivo da doença 133. Infarto agudo do miocárdio Três contribuições tiveram enorme impacto no tratamento moderno do IAM: 1º, DeWood e cols. realizaram angiografia coronária em pacientes com IM e verificaram que 85% dos casos tinham evidência de trombose coronária oclusiva nas primeiras horas de evolução 94 ; 2º, Rentrop e cols. demonstraram reperfusão aguda com infusão intracoronária de estretoquinase 134 ; 3º, Reimer e cols. demonstraram em cães que a oclusão coronária causa uma onda de necrose que progride do endocárdio para o epicárdio no período de poucas horas, e que a restauração do fluxo nas primeiras 3h preserva parte do miocárdio em risco 135. Estas observações anatômicas e fisiopatológicas orientam todas as estratégias de tratamento estabelecidas ou em investigação. Trombólise Mais de 200 mil pacientes foram estudados em ensaios clínicos randomizados para testar a eficácia do tratamento trombolítico. Cerca de 65 mil foram randomizados para comparar trombólise com placebo ou tratamento controle, e o restante foi randomizado para comparar diferentes drogas e regimes trombolíticos. A mortalidade hospitalar do IAM foi reduzida de cerca de 15% para cerca de 8% com tratamento trombolítico 136,137. Apesar deste brilhante resultado clínico, a hipótese da artéria aberta no IAM era freqüentemente questionada. Estudos iniciais de perviabilidade coronária precoce revelaram que o t-pa era mais eficaz do que a estreptoquinase 138,139. Entretanto, não houve diferenças nos índices de mortalidade com estes dois trombolíticos em estudos randomizados de larga escala como o GISSI II 140 e ISIS III 141. Aventou-se então a hipótese de que a dose e o regime de administração do t-pa tenham sido inadequados nesses estudos e que, portanto, a superioridade do t-pa poderia ter sido mascarada. Estas considerações estimularam o desenho do GUSTO I (Global Utilization Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) 142. Esse ensaio clínico foi enriquecido com um subestudo angiográfico para investigar a relação entre perviabilidade coronária precoce e evolução clínica 143. No GUSTO I foram randomizados pacientes para quatro diferentes estratégias de trombólise: estreptoquinase mais heparina endovenosa ou subcutânea, t-pa acelerado mais heparina endovenosa, e estreptoquinase mais t-pa mais heparina endovenosa. O regime que produziu o maior índice de reperfusão aos 90min foi t-pa mais heparina endovenosa. E foi exatamente este regime que teve a menor mortalidade (6,3 versus 7,3 para estreptoquinase mais heparina endovenosa, p=0,001). A redução de mortalidade já era evidente após 24h. Fluxo coronário normal na angiografia (TIMI III) aos 90min ocorreu em 54% com t-pa, versus 31% com estreptoquinase (p<0,001). Entretanto, não houve diferença aos 180min (43 versus 38%, p=ns), sugerindo que a diferença entre os dois trombolíticos está na precocidade e não na capacidade de recanalizar. Estas observações angiográficas realçaram então a importância da precocidade da perviabilidade coronária causada pela trombólise. A diferença de mortalidade aos 30 dias pode ser antecipada de forma acurada (r2=0,92), a partir da diferença no índice de fluxo TIMI III aos 90min 144. A perviabilidade da artéria coronária relacionada ao infarto foi também associada a maior sobrevida tardia. Entre os pacientes do GUSTO I submetidos à angiografia, a mortalidade em um ano foi menor quando a artéria encontrava-se aberta do que quando a artéria achava-se fechada: 3,3% versus 8,5% nos pacientes tratados clinicamente, 2,5% versus 8,5% nos submetidos à angioplastia, e 4,2% versus 9,6% nos submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica 145. Reperfusão pre- 116

9 coce e plena não só reduz a mortalidade aos 30 dias e em um ano, como também resulta em menor morbidade cardíaca 146, com menor incidência de insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, distúrbio de condução atrioventricular e intraventricular e arritmia ventricular. Para coroar a hipótese da artéria aberta, foi observado ainda que a reoclusão elimina o benefício da trombólise inicialmente bem sucedida 147. Além disto, independente do regime trombolítico utilizado, a mortalidade aos 30 dias dos pacientes sem recanalização ou com recanalização apenas parcial foi de 8,9% e dos pacientes com recanalização plena de 4,0%. O GUSTO I é um marco no tratamento moderno do IAM por ter demonstrado que a reperfusão obtida com a trombólise preserva miocárdio e vidas, e ainda que este benefício depende primariamente de sua capacidade de produzir reperfusão precoce, plena e mantida. A opção entre estreptoquinase e t-pa, os dois agentes trombolíticos comercialmente mais disponíveis, deve levar em consideração o benefício clínico esperado e a relação custo/efetividade. Estas considerações têm levado à proposição de uma estratégia individualizada determinada pela estratificação inicial do risco do infarto 148. São marcadores de alto risco para morte idade igual ou superior a 65 anos, sexo feminino, disfunção ventricular prévia, infarto de parede anterior, bloqueio completo de ramo, supradesnivelamento de ST pronunciado, diabetes, freqüência cardíaca >100bpm, e PA sistólica (PAS) <100mmHg no momento da apresentação hospitalar. Nos pacientes com menos do que 4h de dor, a velocidade de reperfusão é crucial, o que recomenda o t-pa acelerado, exceto em pacientes de baixo risco de morte (jovem com infarto inferior) e alto risco de hemorragia cerebral (PA >170/110mmHg). Nesses pacientes o t-pa e a estreptoquinase são opções equivalentes, exceto pelo maior custo do t-pa. Para os pacientes com dor entre 4 e 12h, baixo risco de óbito, mas alto risco de hemorragia cerebral (idade >65 anos, com infarto inferior e PAS >100mmHg) a estreptoquinase deve ser o agente trombolítico de escolha. Ohman e cols. demonstraram que a reoclusão precoce determina piora da função ventricular e duplica a mortalidade 149. A incidência de reoclusão varia de 4,9% a 25%, dependendo do agente trombolítico e da terapêutica adjunta 143,150. Reoclusão até um ano depois da reperfusão pode ocorrer em 25-30% das artérias recanalizadas precocemente 146,151. Como a perviabilidade tardia da artéria relacionada ao infarto é um fator prognóstico independente, mesmo reoclusão tardia silenciosa pode comprometer a evolução clínica a longo prazo 144,145. A observação de que a redução da mortalidade freqüentemente supera o impacto, obtido no grau de disfunção ventricular, estimulou a hipótese de que mesmo reperfusão tardia pode causar benefício clínico por mecanismos diferentes daquele da preservação miocárdica Estes mecanismos podem ser o fornecimento de fluxo para circulação colateral 155,156, estabilidade elétrica 157,158, redução do estresse de parede e formação de aneurisma, atenuação do remodelamento e dilatação ventricular 159,160. Pelo menos dois estudos confirmaram que a perviabilidade arterial coronária é um importante preditor de sobrevida tardia independente da função ventricular 161,162. Para acelerar a reperfusão, diminuir a resistência à trombólise e prevenir a reoclusão, vários agentes antitrombóticos novos, como antitrombínicos diretos, heparinas de baixo peso molecular e antiplaquetários estão sendo atualmente estudados, além de novos agentes trombolíticos. Novos agentes trombolíticos, especificamente ativadores do plasminogênio, têm sido desenvolvidos e têm as seguintes propriedades: meia-vida plasmática mais longa, permitindo a administração em bolo, maior especificidade pela fibrina, e maior resistência aos inibidores naturais dos trombolíticos, como o PAI-I. Os seguintes agentes estão em diferentes fases de disponibilidade comercial ou investigação clínica e têm sido comparados em estudos randomizados de larga escala com o t-pa acelerado, o regime trombolítico considerado padrão ouro, ou com a estreptoquinase: reteplase ou r-pa (INJECT e GUSTO III), lanoteplase ou n-pa (InTIME-2), TNK-tPA (ASSENT-2), saruplase (COMPASS), estafiloquinase e um ativador alfa-1 do plasminogênio derivado da saliva da cobra Desmodus rotundus. O GUSTO IIII demonstrou equivalência entre o t-pa e o r-pa no endpoint composto de morte e acidente vascular cerebral (AVC) incapacitante. Os resultados finais dos estudos InTIME-2 e ASSENT-2 são esperados no 1º semestre de Todos os estudos vislumbram a possibilidade de encontrar o agente trombolítico ideal, que deve ter as seguintes propriedades: recanalização rápida (15-30min), índice de recanalização próximo a 100%, administração rápida em bolo único, baixo índice de complicação hemorrágica cerebral e sistêmica, especificidade para trombo fresco, baixo índice de reoclusão, perviabilidade tardia sustentada e custo aceitável 163. O melhor tratamento disponível do IAM é a administração imediata e mais precoce possível de trombolítico para todos os pacientes sem contra-indicação, que procuram a sala de emergência até 12h do início dos sintomas, e têm supradesnivelamento do segmento ST ou bloqueio completo do ramo esquerdo, a não ser que recanalização mecânica com angioplastia coronária esteja sendo considerada para ser iniciada seguramente dentro de 90min da chegada no hospital 163. Angioplastia coronária A angioplastia coronária pode ser usada após trombólise sem sucesso e após trombólise com sucesso para tratar estenose residual grave a despeito de fluxo normal em repouso. A angioplastia após trombólise sem sucesso, também, chamada de angioplastia de salvamento foi avaliada em vários pequenos estudos observacionais 164. Embora o índice de sucesso do procedimento em restaurar fluxo tenha sido de 80%, o índice de reoclusão foi de 18% e a mortalidade foi de 10,6%. Em vista desses resultados, foi realizado o estudo RESCUE 165, que randomizou pacientes com infarto anterior tratados com trombólise, sem evidência de recanalização, para tratamento clínico conservador e angioplastia 117