Nefrite Lupica: Tratamento atual. Adriana Danowski

Transcrição

1 Nefrite Lupica: Tratamento atual Adriana Danowski

2 Sem conflitos de interesse

3 Agenda Tratamento atual da nefrite lupica Importância minimizar o uso de corticosteroide Futuro do tratamento da nefrite lupica

4 TRATAMENTO DA NEFRITE LÚPICA

5 ACR EULAR

6 Correlação entre biópsia e proteinúria Christopher-Stine, et alj Rheumatol 2007;34:332 5

7 Tratamento da Nefrite Lupica/ Patologia Renal International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 classification of LN Class I Minimal mesangial LN Class II Mesangial proliferative LN Class III Focal LN (50% of glomeruli) III (A): active lesions III (A/C): active and chronic lesions III (C): chronic lesions Class IV Diffuse LN (50% glomeruli) Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) LN IV (A): active lesions IV (A/C): active and chronic lesions IV (C): chronic lesions Class V Membranous LN Class VI Advanced sclerosing LN (90% globally sclerosed glomeruli without residual activity) J Am Soc Nephrol2004;15:

8 Tratamento adjunto da nefrite Controle rígido dos fatores de risco cardiovascular Inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina = anti-hipertensivo, anti-proteinurico, efeito nefroprotetor Hidroxicloroquina = aumenta taxas de resposta completa renal quando associada ao MMF

9 ACR EULAR

10 ACR EULAR

11 Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for lupus nephritis Ginzler EM et al. NEJM CYC MMF P=0.005 P=0.51 P= Complete Remission Partial Remission Partial/Complete Remission

12 EVENTOS ADVERSOS

13 Follow-up: média 36 meses Durante período de indução de remissão 2 pacientes do grupo ciclofosfamida faleceram ( hemorragia cerebral, sepsis) e nenhum do grupo micofenolato

14 Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide for Induction Treatment of lupus nephritis Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 20: , Proportion of responders (%) MMF CYC 0 MMF não foi superior a CYC (p=0.575)

15 MMF vs. CYC: análise de subgrupo P=0.575 P=0.236 P=0.834 P=0.033 Responders (%) General Asian Caucasian Other CYC MMF

16 EVENTOS ADVERSOS MMF (n=184) CFM (n=180) Náusea 27 (14.7) 82 (45.6) Vômito 25 (13.6) 68 (37.8) Cefaléia 38 (20.7) 47 (26.1) Alopecia 20 (10.9) 64 (35.6) Diarréia 52 (28.3) 23 (12.8) Artralgia 29 (15.8) 43 (23.9) Edema periférico 35 (19) 30 (16.7) Nasofaringite 25 (14.1) 29 (16.1) HAS 26 (14.1) 25 (13.9) Leucopenia 11 (6.0) 38 (21.1) Infecção respiratória 17 (9.2) 28 (15.6) Febre 12 (6.5) 30 (16.7) Tosse 24 (13) 16 (8.9) Rash 19 (10.3) 21 (11.7)

17 Diferenças entre os estudos de terapia de indução Raça% Ginzler et al. ALMS Afro-Americanos Hispânicos Caucasianos Asiáticos

18 EURO-LUPUS TRIAL CFM convencional por 1 ano Mini-pulso CFM (500 mg a cada 2 semanas 6) Ambos os grupos recebiam AZA apos CFM Houssiau et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3934

19 EURO-LUPUS TRIAL Euro-Lupus regimen6 x 500 mg IVCY q2w; AZA start at w12; Houssiau et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3934

20 EURO-LUPUS TRIAL INFECÇÕES GRAVES Evento adverso Todos NIH trial CFM IV (N=45) Euro-Lupus CFM IV (N=44) Infecções severas Episódios Tipo Pneumonia Inf. bacterianas CMV Zoster Houssiau FA et al. Arthritis Rheum 2002; 46:

21 Creatinina media % classes III e IV 80% caucasianos Flare Renal: 19% grupo MMF vs. 25% grupo AZA

22 ALMS: TRIAL DE MANUTENÇAO Re-randomizados (n=227) Desenho duplo-cego, doubledummy MMF 2 g/dia +placebo a partir da semana pacientes AZATIOPRINA 2 mg/kg/dia+ placebo a partir da semana pacientes Completaram 36 meses de manutenção (N=73) Completaram 36 meses de manutenção (N=54) N Engl J Med 2011; 365:

23 ENDPOINT PRIMARIO Tempo para falencia terapeutica Definicao falencia terapeutica: Flare renal Dobrar creatinina Inicio de terapia de resgate para nefrite Doenca renal terminal Morte

24 Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis 1 P=0.003 Probabilidade de estar livre de eventos MMF AZA Meses N Engl J Med 2011; 365:

25 Falência terapêutica e Raça General Caucasian Black Asian Others MMF AZA

26 Tacrolimus e nefrite lupica TAC vs. CFM TAC + MMF vs. CFM TAC vs. MMF Hannah J, et al, Tacrolimus use in lupus nephritis: A systematic review and meta-analysis, Autoimmun Rev (2015)

27 Am J Kidney Dis. 2017;in press

28 MMF+Rituximab (n=72) Screening Prednisone tapering Placebo+MMF (n=72) Follow-up Weeks 1 and and ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 4, April 2012, pp

29 Endpoint primário: resposta renal na semana 52 CRR e PRR: 46% PLACEBO vs. 57% RITUXIMAB: P= P= Placebo (72) Rituximab (72) Complete Renal response Partial Renal Response No response

30 Resposta Renal e Raça Placebo 35 Rituximab 18 0 African American (n=40) Hispanic (n=52) Caucasian (n=45)

31 RITUXIMABE E LES??? DADOS DE COORTES, ESTUDOS ABERTOS, REGISTROS, ANALISE POST-HOC ESTUDOS CLINICOS TROMBOCITOPENIA, NEFRITE REFRATARIA, SNC Protocolo Rituxilup: Evita o uso de corticóide oral. Estudo aberto prospectivo. Pacientes receberam 2 doses de RTX 1g+ Metilprednisolona 500mg nos dias 1 e 15, alem de MMF 1-3g

32 Rituxilup: Resultados 90% 52% 72%

34 Índice de Dano (SDI) ACR/SLICC Disfunção de órgão permanente- IRREVERSIVEL Ocorrendo a partir do diagnostico de LES- ATRIBUIÇAO CAUSAL NÃO É NECESSARIA Alteração deve estar presente por pelo menos 6 meses Pontuação permanece mesmo que a alteração seja corrigida- osteonecrose, catarata Pontuação só pode aumentar ao longo do tempo

35 OCULAR Catarata Alteração retiniana ou atrofia ótica NEUROPSIQUIÁTRICO Distúrbio cognitivo ou psicose Convulsão que requer terapia por 6 meses AVC (marcar 2 se >1) Neuropatia Relacionado periférica ou craniana a medicaçao (excluindo óptico) Mielite transversa Catarata RENAL Filtração glomerular< 50% Proteinúria 3.5 g/ 24 hrs OU Necrose Avascular Doença renal terminal (independente de diálise e transplante) Fratura Osteoporotica PULMONAR Hipertensão pulmonar (clínico) Fibrose pulmonar Shrinking Diabetes lung Fibrose pleural Infarto pulmonar ou ressecção que não seja por neoplasia Falencia Ovariana Prematura CARDIOVASCULAR Angina ou bypass coronariano IAM (marcar 2 se > 1 episódio) Cardiomiopatia (disfunção ventricular) Doença valvular (sopro > 3+/6+) Pericardite ou pericardiotomia VASCULAR PERIFÉRICO Claudicação Perda tecido pequena (polpa digital) Perda tecido significativa (dígito, membro) marcar 2 se em mais de 1 sítio Trombose venosa com edema, ulceração ou estase venosa GASTROINTESTINAL Infarto Relacionado ou ressecção intestino ao LES abaixo do duodeno, baço, fígado ou vesícula (marcar 2 se mais 1) Insuficiência mesentérica Peritonite Insuficiencia crônica Renal Estreitamento ou cirurgia do trato GI superior MUSCULOESQUELÉTICO Fraqueza ou atrofia muscular Artrite deformante ou erosiva Osteoporose com fratura Alopecia Cicatricial Necrose avascular (marcar 2 se > 1) Osteomielite PELE Alopecia crônica Cicatriz extensa (exceto polpa digital, couro cabeludo) Ulceração cutânea Falência ovariana prematura DM Proteinuria Nefrotica Disturbio Cognitivo Neoplasia Neoplasia (marcar 2 se mais de 1 sítio)

36 Media do Dano estudos longitudinais

37

38 Selecionados pacientes com 15 anos de follow-up consecutivo Maioria caucasianos 1 ano < 15 anos Dano atribuido a doenca Dano possivel/ definitivamente atribuido ao corticoide 42% 20% 58% 80% 38

39 Prednisona e Dano Dose Media Prednisona HR 0-6 mg/dia mg/dia mg/dia 1.64 >18 mg/dia 2.51 J Rheumatol. 2009; 36:

40 Hidroxicloroquina: Efeito Protetor de Dano Renal Arthritis and Rheumatism 2009; 61(6):

41 Fatores de risco para dano

42 Redução Flares N Engl J Med 1991;324:150-4 Redução Dano Arthritis Rheum 2005; 52: Redução Perfil Lipídico Am J Med 1990; 89: Redução Trombose Lupus 1996; 5: Scand J Rheumatol 1996; 25: Melhora Sobrevida Arthritis Rheum 2005; 52: s726 Lupus 2005: 14: 220 Triplica resposta MMF Lupus 2006: 15 (6): Prevenção Convulsões Ann Rheum Dis 2012; 71:

44 Ainda muito por fazer.

45 Futuro próximo Abatacepte Obinutuzumabe ( anti-cd20, terceira geração) Rituximabe Voclosporina Belimumabe Anifrolumabe

46 All pacients received MMF and steroids ISN/RPS classe III or IV+ proteinuria >0.44g+ active urinary sediment Abatacept 30mg/kg IV 4 doses, after 10mg/kg (n=99) Abatacept 10mg/kg IV 10/10 (n=99) 1:1:1 Screening Placebo IV (n=100) Day 1 1 year Endpoint primário: CRR na semana 24

47 RESPOSTA NA SEMANA 24 CRR 30% 25% 21% 16% 11% 16% 14% 12% 6% 2% -3% ABA 30/10 mg/kg (HR:1.4; p=0.422) ABA 10/10 mg/kg (HR:1.3; p=0.549) Placebo

48 Abatacepte (n=66) CR Descontinuação ABA/AZA ISN/RPS classe III ou IV±V Urine protein:creatinine ratio (UPCR) >1.0 Esquema Euro-Lupus Redução Prednisona PR Continuação ABA/AZA 1:1 NR Descontinuação estudo Screening Placebo IV (n=68) CR Descontinuação AZA Dia 1 Sem 24 PR Continuação AZA Sem 52 Desfecho primário: CRR na semana 24

49 RESPOSTA NA SEMANA 24 40% 30% 20% 33% 31% 59% 59% Desfechos secundários: sem diferença estatística (relação ptn:creatinina; imunologia; BILAG; SF36; EA EL sérios; perdas) EL+ABA 10% 0%

50 Source of criteria Urine protein: creatinine ratio ACR recommendation s Creatinine or estimated glomerular filtration rate 0.20 Within 25% of screening or baseline value BMS trial 0.26 Within 10% of screening or baseline value LUNAR trial 0.50 Within 15% of screening or baseline value Urinalysis, cells or casts Normal Steroid taper required Not addressed Criteria must be met on 2 visits no Normal No yes Normal Yes no ALMS trial 0.50 Normal Normal Yes no ACCESS trial 0.50 Normal or within 25% of baseline value Not a component Yes no ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 11, November 2012, pp

51 Diferentes resultados com diferentes endpoints

52 Futuro próximo Abatacepte Obinutuzumabe ( anti-cd20, terceira geração) Rituximabe = RING, CALIBRATE, RITUXILUP Voclosporina Belimumabe Anifrolumabe

53

55 AURA:Voclosporina e MMF na nefrite lupica

56 Endpoint primário: resposta completa em 24 semanas

57 Eventos adversos

58 Endpoint secundário: resposta completa e parcial em 48 semanas

59 Eventos adversos

61 Concluindo Visão Pessoal Indução: Individualização do tratamento Etnia/Raça Desejo de engravidar Adesão ao tratamento Manutenção: prolongada (MMF) Corticoide: quanto menos melhor! Refratários: rituximabe. Não esquecer das outras outras causas ( doença microngiopatica!)