Crianças Até à data não existem dados suficientes para recomendar uma posologia em crianças. Idosos Utilizar a posologia recomendada para adultos.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO claritromicina gp 500 mg pó para solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada frasco contém 500 mg de claritromicina. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Pó para solução injectável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS A claritromicina I.V. está indicada nas infecções graves, sempre que é necessária terapêutica parentérica para o tratamento de microrganismos sensíveis, nas seguintes situações: - Infecções do tracto respiratório superior (faringite, sinusite); - Infecções do tracto respiratório inferior (bronquite, pneumonia); - Infecções da pele e tecidos moles POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO Crianças Até à data não existem dados suficientes para recomendar uma posologia em crianças. Idosos Utilizar a posologia recomendada para adultos. Posologia Recomendada A posologia recomendada para a claritromicina I.V. é de 1,0 g diário, repartido por duas doses de 500 mg. Nos doentes com disfunção renal com uma depuração de creatinina inferior a 30 ml/min., a dose de claritromicina deve ser reduzida para metade (i.e. 250 mg, 2xdia). Nos doentes com insuficiência renal, recebendo tratamento concomitante com ritonavir deverão fazer-se os seguintes ajustes na posologia: Níveis de creatinina ml/min. - reduzir a dose de claritromicina para metade; Níveis de creatinina inferiores a 30 ml/min. - reduzir a dose de claritromicina em 75%; Doses de claritromicina superiores a 1 g/dia não devem ser co-administradas com ritonavir. A terapêutica intravenosa pode ser administrada durante 2 a 5 dias nos indivíduos gravemente doentes e deve ser mudada para terapêutica oral sempre que possível, segundo o critério do médico assistente. Administração recomendada A claritromicina I.V. deve ser administrada através de perfusão I.V. durante 60 minutos. A claritromicina não deve ser administrada sob a forma de bólus ou por injecção intra-muscular. Não é necessário efectuar ajustamento de dose em indivíduos com disfunção hepática moderada ou grave mas com função renal normal CONTRA-INDICAÇÕES A claritromicina está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade conhecida aos macrólidos ou a qualquer um dos excipientes. É contra-indicada a administração concomitante de claritromicina com astemizole, cisaprida, pimozida, terfenadina e ergotamina ou dihidroergotamina (Ver 4.5 "Interacções medicamentosas e outras formas de interacção") ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO O médico não deverá prescrever claritromicina a uma mulher grávida sem previamente ponderar os benefícios e riscos da sua utilização, especialmente durante os primeiros 3 meses de gravidez. A claritromicina é principalmente excretada pelo fígado. Deverá pois ser acautelada a sua administração em doentes com função hepática diminuída. Também deverá ser acautelada a sua administração em doentes com insuficiência renal moderada a grave.

2 Deverá ser considerada a possibilidade de resistência cruzada entre a claritromicina e outros macrólidos, assim como com a lincomicina e a clindamicina. APROVADO EM Tem sido descrita colite pseudomembranosa com quase todos os fármacos antimicrobianos, incluindo os macrólidos, que pode ser desde gravidade ligeira até compromisso vital INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO Dados disponíveis indicam que a claritromicina é essencialmente metabolizada pela isoenzima 3A (CYP3A) do citocromo P450. Este é um aspecto importante na determinação de muitas interacções medicamentosas. O metabolismo de outros fármacos por este sistema pode ser inibido pelo uso concomitante da claritromicina e pode estar associado a aumento nos níveis séricos desses fármacos. Sabe-se ou suspeita-se que os fármacos ou classes seguintes são metabolizados pela isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizole, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcalóides da cravagem do centeio, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orais (por ex. varfarina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafil, sinvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vimblastina. Fármacos com interacção por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas no sistema do citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato. Como acontece com outros antibióticos macrólidos, o uso da claritromicina em doentes que estejam a receber tratamento com fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo P450 pode estar associado a aumento nos níveis séricos desses fármacos. Resultados de ensaios clínicos indicam que existe um aumento ligeiro mas estatisticamente significativo (p<0.05) dos níveis circulantes de teofilina ou carbamazepina quando algum destes fármacos é administrado concomitantemente com a claritromicina oral. As seguintes interacções medicamentosas baseadas no CYP3A têm sido observadas com medicamentos de eritromicina e/ou com claritromicina em pós-comercialização: Raramente foi descrita rabdomiólise com a co-administração de claritromicina e inibidores da redutase HMG-CoA, como por exemplo a lovastatina e sinvastatina. Foram descritos níveis elevados de cisaprida e de pimozida quando estes fármacos foram administrados concomitantemente com claritromicina, que podem resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular e "Torsades de Pointes" (ver secção 4.3 contra-indicações). Os macrólidos podem alterar o metabolismo da terfenadina resultando num aumento dos níveis de terfenadina, o que tem sido ocasionalmente associado a arritmias cardíacas tais como prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular e "Torsades de Pointes" (ver secção 4.3 contra-indicações). Resultados semelhantes foram descritos com a utilização concomitante de outros macrólidos com astemizole. Foram descritos casos de Torsades de Pointes que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida. Os níveis séricos destes medicamentos devem ser monitorizados durante o tratamento com a claritromicina. Informações de pós-comercialização indicam que a co-administração de claritromicina com ergotamina ou dihidroergotamina tem sido associada a toxicidade aguda da cravagem do centeio caracterizada por vasospasmo e isquémia das extremidades e de outros tecidos incluindo o sistema nervoso central. Com a administração de comprimidos de claritromicina e digoxina foram descritas concentrações séricas elevadas de digoxina. Deverá ser considerada a monitorização dos níveis séricos de digoxina. Com a utilização concomitante de claritromicina e colchicina, tem sido reportada toxicidade da colchicina em pós-comercialização, especialmente nos idosos. Alguns dos casos de toxicidade ocorreram em doentes com insuficiência renal. A administração oral concomitante de comprimidos de claritromicina com a zidovudina em adultos com infecção pelo VIH pode resultar na redução dos níveis plasmáticos de equilíbrio de zidovudina. Até à data esta interacção não se verificou em crianças com infecção pelo VIH recebendo claritromicina em doses pediátricas com zidovudina ou dideoxinosina. Considerando que a claritromicina parece interferir com a absorção da administração oral simultânea de zidovudina em adultos, esta interacção pode não constituir problema com a claritromicina quando esta é administrada intravenosamente. Com a administração de claritromicina e ritonavir poderá ser necessário reduzir a dose de claritromicina (ver secção 4.2 Posologia e Modo de Administração). Até à data não foram realizados estudos com importância clínica relativamente à compatibilidade física da claritromicina com outros aditivos intravenosos. A claritromicina mostrou não ter interacção com os contraceptivos orais. 4.6.GRAVIDEZ E ALEITAMENTO A segurança da utilização da claritromicina durante a gravidez e aleitamento ainda não foi estabelecida.

3 O médico não deverá prescrever claritromicina a uma mulher grávida sem previamente ponderar os benefícios e riscos da sua utilização, especialmente durante os 3 primeiros meses de gravidez. A claritromicina é excretada no leite humano Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não relevante EFEITOS INDESEJÁVEIS As reacções adversas descritas mais frequentemente foram flebite e flebite no local da injecção. APROVADO EM Resumo dos efeitos adversos descritos nos ensaios clínicos* Classes de sistemas de órgãos Frequência Efeitos adversos Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Insónias Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias Alterações no paladar Vasculopatias Muito frequentes Flebite Frequentes Tromboflebite Vasodilatação Doenças gastrointestinais Frequentes Diarreia Indisposição gastrointestinal Náuseas Afecções hepatobiliares Frequentes Função hepática anormal Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Sudação Perturbações gerais e alterações no local de Muito frequentes Flebite no local da injecção administração Frequentes Inflamação no local da injecção Dor no local da injecção Dor no local de venipunção * Incidência de efeitos adversos descritos como possivelmente relacionados, provavelmente relacionados ou relacionados, em ensaios clínicos que incluíram 312 doentes tratados com o medicamento. Experiência pós-comercialização As reacções adversas descritas são consistentes com as observadas nos ensaios clínicos. Dado que estas reacções são notificações voluntárias de uma população de número indefinido, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência e estabelecer uma relação causal para a exposição ao fármaco. Estima-se que a exposição dos doentes é superior a 1 bilião doente-dia de tratamento para a claritromicina. Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Doenças do sangue e do sistema linfático Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Afecções do ouvido e do labirinto Cardiopatias Doenças gastrointestinais Reacções Adversas Candidíase oral Leucopenia Trombocitopenia Reacção anafiláctica Hipersensibilidade Hipoglicemia Ansiedade Pesadelos Confusão Despersonalização Desorientação Alucinações Insónia Psicose Convulsões Vertigens Disgeusia Parosmia Surdez Zumbidos Vertigens Electrocardiograma - prolongamento do intervalo QT Torsade de pointes Taquicardia ventricular Glossite Pancreatite aguda Estomatite Alteração na cor da língua

4 Afecções hepatobiliares Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Exames complementares de diagnóstico Doenças renais e urinárias Alteração na cor dos dentes Insuficiência hepática Função hepática anormal Hepatite Hepatite colestática Icterícia colestática Icterícia hepatocelular Erupção cutânea Síndroma Stevens-Johnson Necrólise tóxica epidérmica Urticária Níveis de creatinina aumentados Níveis de enzimas hepáticas aumentados Nefrite intersticial Como acontece com outro macrólidos, o uso prolongado pode causar desenvolvimento excessivo de bactérias e fungos não susceptíveis. Se ocorrer superinfecção, deve ser instituído tratamento apropriado. Foi descrita colite pseudomembranosa com praticamente todos os fármacos antibacterianos, incluindo a claritromicina, e pode ser de gravidade ligeira até compromisso vital. É pois importante considerar este diagnóstico em doentes que apresentem diarreia após a administração de formação antibacterianos SOBREDOSAGEM Não existe experiência de sobredosagem após a administração I.V. de claritromicina. Caso esta se verifique, deverá ser suspensa a administração do medicamento e estabelecidas todas as medidas de suporte. Segundo a informação disponível, é de esperar que a ingestão oral de grandes quantidades de claritromicina possa provocar sintomas gastrointestinais. Um doente com antecedentes de problemas bipolares ingeriu 8 gramas de claritromicina comprimidos e apresentou alterações de ordem mental, comportamento paranóico, hipocaliémia e hipoxemia. As reacções adversas que acompanham a sobredosagem devem ser tratadas com eliminação imediata do produto não absorvido e medidas de suporte. Como acontece com outros macrólidos, não se espera que os níveis séricos de claritromicina sejam grandemente alterados pela hemodiálise ou diálise peritoneal. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS Classificação Farmacoterapêutica: Medicamentos Anti-infecciosos. Antibacterianos. Macrólidos Código ATC: J01F A09 A claritromicina é um antibiótico macrólido semi-sintético obtido a partir da substituição do grupo hidroxilo na posição 6 por um grupo CH30 no anel lactónico da eritromicina. Quimicamente, a claritromicina é a 6-O-Metil Eritromicina A. A claritromicina exerce a sua acção antibacteriana pela ligação às subunidades ribossómicas 50S das bactérias sensíveis com supressão subsequente da síntese proteica. A claritromicina demonstrou excelente actividade in vitro contra estirpes padrão de bactérias e isolados clínicos. É altamente potente contra uma grande variedade de microrganismos Gram-negativos e aeróbios e anaeróbios Gram-positivos. As concentrações inibitórias mínimas da Claritromicina são geralmente mais potentes do que as da eritromicina. Os dados in vitro também indicam que a claritromicina possui excelente actividade contra a Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter (Campylobacter) pylori. Os dados in vitro e in vivo revelam que este antibiótico possui actividade contra micobactérias clinicamente importantes. Os dados in vitro indicam que as Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp e outros bacilos não fermentadores de lactose gram-negativos, não são sensíveis à claritromicina. Tanto in vitro como nas infecções clínicas descritas na secção 4.1 Indicações Terapêuticas, a claritromicina tem demonstrado ser activa contra a maioria das estirpes dos seguintes microrganismos: microrganismos aeróbicos gram-positivos Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes microrganismos aeróbicos gram-negativos Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella (Branhamella) catarrhalis

5 Neisseria gonorrheae Legionella pneumophila outros microrganismos Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TW AR) Chlamydia trachomatis micobactérias Mycobacterium leprae Mycobacterium Kansasii Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Complexo Mycobacterium avium (CMA) composto por: Mycobacterium avium Mycobacterium intracellulare A produção de beta-lactamase não deverá ter efeito na actividade da claritromicina. Nota: a maioria das estirpes estafilocócicas resistentes à metilcilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina. helicobacter Helicobacter (Campylobacter) pylori microrganismos aeróbicos gram-positivos Streptococcus agalactiae Streptococcus do grupo viridans microrganismos aeróbicos gram-negativos Bordetella pertussis Pasteurella multocida microrganismos anaeróbicos gram-positivos Clostridium perfringens Peptococcus níger Propionibacterium acnes microrganismos anaeróbicos gram-negativos Bacteroides melaninogenicus espiroquetas Borelia burgdorferi campilobacter Campylobacter jejuni Um metabolito encontrado no homem, 14-hidroxi-claritromicina, possui uma importante actividade antibacteriana. Este metabolito é igualmente activo ou 1 a 2 vezes menos activo do que o fármaco original para a maioria dos microrganismos, excepto para o H. influenzae, contra o qual é 2 vezes mais activo. O fármaco original e o metabolito 14-OH exercem um efeito aditivo ou sinergístico no H. influenzae, in vitro e in vivo, dependendo das estirpes bacterianas. A claritromicina revelou ser 2 a 10 vezes mais activa que a eritromicina em vários modelos experimentais de infecção em animais. Revelou, por exemplo, ser mais eficaz do que a eritromicina em infecções sistémicas no ratinho, abcessos subcutâneos no ratinho e infecções do tracto respiratório no ratinho, causados S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais eficaz do que 50 mg/kg/dia de eritromicina PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS O metabolito microbiologicamente activo 14-hidroxi-claritromicina, é formado pelo metabolismo de primeira passagem, como indicado pela biodisponibilidade mais baixa do metabolito após administração I.V.. Após a administração I.V., os níveis sanguíneos de claritromicina obtidos ultrapassam as CIM90 para os patogénios comuns e os níveis de 14-hidroxi-claritromicina excedem as concentrações necessárias para patogénios importantes, como por exemplo o H. influenzae. A farmacocinética da claritromicina e do metabolito 14-hidroxi não são lineares; atinge-se normalização ao 3 dia da administração I.V.. Após uma dose única I.V. de 500 mg, durante 60 minutos, cerca de 33% de claritromicina e 11% de 14-hidroxi-claritromicina são excretados na urina 24 horas depois. Num ensaio clínico de dose única realizado em voluntários, foi administrada uma dose de claritromicina IV de 75, 125, 250, ou 500 mg em 100 ml de volume de perfusão durante 30 minutos, e uma dose de 500, 750, ou 1000 mg em 250 ml de volume de perfusão durante um período de 60 minutos. A concentração plasmática máxima (Cmax) do fármaco original variou de 5,16 mcg/ml após uma dose de 500 mg, até 9,40 mcg/ml após uma dose de 1000 mg (perfusão de 60 minutos). A concentração plasmática máxima (Cmax) do

6 metabolito 14-hidroxi variou de 0,66 mcg/ml após uma dose de 500 mg, até 1,06 mcg/ml após uma dose de 1000 mg (perfusão de 60 minutos). A semi-vida plasmática média da claritromicina na fase terminal revelou ser dose-dependente e variou de 3,8 horas após uma dose de 500 mg, a 4,5 horas após uma dose de 1000 mg (perfusão de 60 minutos). A semi-vida plasmática média do metabolito 14-hidroxi calculada demonstrou alguns aumentos dose-dependentes em doses superiores e variou de 7,3 horas após uma dose de 500 mg a 9,3 horas após uma dose de 1000 mg (perfusão de 60 minutos). A área média sob a concentração vs a curva tempo (AUC) demonstrou um aumento não linear dose-dependente para o fármaco original de 22,29 h.mcg/ml após uma dose de 500 mg, a 53,26 h.mcg/ml após uma dose de 1000 mg. A área média sob a concentração vs a curva tempo (AUC) para o metabolito 14-hidroxi variou de 8,16 h.mcg/ml após uma dose de 500 mg, a 14,76 h.mcg/ml após uma dose de 1000 mg (perfusão de 60 minutos). Disfunção hepática Num estudo comparando um grupo de indivíduos saudáveis com um grupo de indivíduos com insuficiência hepática, que foram tratados com 250 mg de claritromicina, 2xdia, durante dois dias e uma dose única de 250 mg ao terceiro dia, os níveis plasmáticos em fase de equilíbrio e a depuração sistémica da claritromicina não foram significativamente diferentes entre os dois grupos. Pelo contrário, as concentrações em fase de equilíbrio do metabolito 14-OH foram nitidamente mais baixas no grupo dos doentes com disfunção hepática. Esta depuração metabólica diminuída do fármaco original pela hidroxilação 14-0H foi parcialmente compensada por um aumento na depuração renal do fármaco original, resultando em níveis comparáveis na fase de equilíbrio do fármaco original nos indivíduos com disfunção hepática e nos indivíduos saudáveis. Estes resultados mostram que não é necessário qualquer ajuste na dose em indivíduos com disfunção hepática moderada ou grave mas com função renal normal Dados de segurança pré-clínica Em estudos de doses repetidas, a toxicidade da claritromicina estava relacionada com a dose e duração do tratamento. O principal órgão alvo foi o fígado em todas as espécies, tendo sido observadas lesões hepáticas 14 dias depois, em cães e macacos. Desconhecem-se os níveis de exposição sistémica associados com esta toxicidade mas as doses tóxicas em mg/kg foram mais elevadas do que a dose recomendada para tratamento no Homem. Não se observou qualquer evidência de potencial mutagénico da claritromicina durante uma série de estudos in vitro e in vivo. Os estudos de fertilidade e reprodução em ratos não revelaram quaisquer efeitos adversos. Os estudos de teratogenicidade em ratos Wistar (p.o.) e Sprague-Dawley (p.o. e i.v.), coelhos brancos New Zealand e macacos cinomolgos não demonstraram qualquer teratogenicidade pela claritromicina. No entanto, um estudo semelhante posterior em ratos Sprague-Dawley revelou uma baixa (6%) incidência de anomalias cardiovasculares que pareciam ser devido a expressão espontânea das alterações genéticas. Dois estudos efectuados em ratinhos revelaram uma incidência variável (3-30%) de fenda palatina e em macacos observou-se perda de embriões, mas apenas em níveis de dose que eram nitidamente tóxicos para as mães. Não foram descritos resultados toxicológicos considerados relevantes para o nível de dose recomendado para tratamento no homem. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. LISTA DE EXCIPIENTES Ácido lactobiónico INCOMPATIBILIDADES A claritromicina I.V. deve ser diluída apenas com os diluentes descritos (Posologia e Modo de Administração). A compatibilidade com outros aditivos I.V. não está estabelecida PRAZO DE VALIDADE 2 anos. Quando o pó liofilizado é dissolvido em 10 ml de água estéril para injectáveis, a solução deve ser usada no período de 24 horas quando conservada à temperatura inferior a 25 C ou no período de 48 horas, se conservada no frigorífico (2-8 C). Após reconstituição e diluição em 250 ml de diluente, a solução de claritromicina deve ser utilizada no período de 24 horas quando conservada à temperatura inferior a 25 C ou no período de 48 horas, se conservada no frigorífico (2-8 C) PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Não conservar acima de 25 C. Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE Frasco de vidro tipo II, 26 ml, Ph. Eur., com rolha bromobutílica selada com cápsula de alumínio. Embalagem contendo 1 frasco.

7 6.6. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ELIMINAÇÃO Instruções de utilização e manipulação A solução final para perfusão deve ser preparada do seguinte modo: 1- Preparar a solução inicial de claritromicina I.V. adicionando 10 ml de água estéril para injectáveis ao frasco de 500 mg. Usar apenas água estéril para injectáveis, dado que outros diluentes podem causar precipitação durante a reconstituição. Não usar diluentes que contenham conservantes ou sais inorgânicos Nota: Quando o medicamento é reconstituído como descrito acima, a solução resultante possui uma acção antimicrobiana eficaz; cada ml contém 50 mg de claritromicina. O medicamento reconstituído deve ser usado no período de 24 horas, se conservado à temperatura inferior a 25 C, ou no período de 48 horas, se conservado no frigorífico (2-8 C). 2- O medicamento reconstituído (500 mg em 10 ml de água para injectáveis) deve ser adicionado a um mínimo de 250 ml de um dos seguintes diluentes antes da administração: - Dextrose a 5% em solução de lactato de ringer - Dextrose a 5% - Solução de lactato de ringer - Dextrose a 5% em solução de cloreto de sódio a 0,3% - Normosol-M em dextrose a 5% - Normosol-R em dextrose a 5% - Dextrose a 5% em solução de cloreto de sódio a 0,45% - Cloreto de sódio a 0,9% O produto resultante da diluição final deve ser usado no período de 24 horas se conservado à temperatura inferior a 25 C, ou no período de 48 h, se conservado no frigorífico (2-8 C).. Não administrar qualquer outro fármaco ou produto químico numa solução que contenha claritromicina, sem que a sua estabilidade físico-química tenha sido previamente determinada. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO gp genéricos portugueses, lda. Rua Alexandre Herculano, Edifício IV, n.º 3, 3º C Linda-a-Velha 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO claritromicina gp 500 mg pó para solução injectável, 1 frasco - XXXXXXX 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃONO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO