Mieloma múltiplo e o sistema imunológico

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1 Mieloma múltiplo e o sistema imunológico Boas-vindas e apresentações 1 Mieloma múltiplo e o sistema imunológico Rafael Fonseca, MD Professor Titular de Câncer Getz Family e Professor Titular de Medicina Pesquisador Emérito da Mayo Clinic (Clínica Mayo) Chefe do Departamento de Medicina Scottsdale, AZ Quinta-feira, 12 de novembro de

2 Abertura Rafael Fonseca, MD, tem filiações com: Amgen, Applied Biosystems, Bayer, Binding Site, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly and Company, Millennium, Novartis, Onyx (Assessoria); Cylene, Onyx (Pesquisa). Quinta-feira, 12 de novembro de Mieloma múltiplo novos casos em óbitos A incidência é duas vezes maior em afro-americanos Idade mediana: 66 anos Com menos de 50 anos: 10% Com menos de 40 anos: 2% Cancer Facts and Figures American Cancer Society 2

3 Células plasmáticas e imunidade Anticorpos Cadeias pesadas Alfa IgA Gama IgG Mu IgM Delta IgD Épsilon IgE Cadeias leves Kappa Lambda Ig = imunoglobulina 3

4 Thursday, November 12, 2015 Importância dos eventos de progressão C implica elevação de cálcio; R implica insuficiência renal; A implica anemia; B implica lesões ósseas 7 Metabolismo renal de LLC 4

5 Lesões ósseas líticas Sensibilidade dos métodos para a detecção de CLL Concentração de cadeias leves (mg/l) ,1 EPS ECZ Valores normais no soro IEF e total EPS = eletroforese de proteínas séricas; ECZ = eletroforese capilar de zona; IEF = imunoeletroforese; CLL = cadeias leves livres; EPU = eletroforese de proteínas na urina CLL EPU 5

6 Progressão da doença GMSI MM latente MM ativo MM extramedular Linhagem celular Células clonais > 10% Danos aos órgãos-alvo Independência da MO GMSI = gamopatia monoclonal de significância indeterminada; MM = mieloma múltiplo; MO = medula óssea Importância dos eventos de progressão É possível prever a evolução para MM em alguns pacientes com doença benigna? IMWG: Um risco de evolução em dois anos de cerca de 80% seria aceitável IMWG = International Myeloma Working Group (Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma) Rajkumar et al Lancet Oncology

7 Importância dos eventos de progressão Plasmocitose extrema Razão anormal de CLLS acima de 100 Mais de uma lesão focal em IRM CLLS = cadeias leves livres no soro; IRM = imagens por ressonância magnética Rajkumar et al Lancet Oncology 2014 Prevalence of MGUS According to Age. Prevalência de GMSI 50 anos 3,2% 75 anos 5,3% 85 anos 7,5% Duas vezes mais comum: Afro-americanos Familiares Kyle RA et al. N Engl J Med 2006;354:

8 Princípios gerais Fundamental para diferenciar entre os tipos de mieloma IgM e os não IgM GMSI de baixo risco (M 1,5 g/dl, IgG, e LLCS normal de 5% ao longo de 20 anos Todos os demais, anualmente com marcadores de MM e HC, PMC. Sinais de alerta Dor nos ossos Cansaço ou fraqueza generalizada Sintomas constitucionais B Sintomas neurológicos Sangramento Sintomas de amiloidose Análises clínicas com valores anormais HC = hemograma completo; PMC = painel metabólico completo Mieloma latente 3% 1% 10% Kyle R. N Engl J Med 2007; 356:

9 Linhas terapêuticas para o mieloma múltiplo Front-line treatment Maintenance Relapsed Indução Consolidação Manutenção Resgate IMID:Tal-Len Inibidor de proteassomas: Bor-Car Esteroides: Dex-Pred Agente alquilante: Ciclo-Mel Antraciclina: Lip-Dox TCT Observações IMID: Tal, Len Inib. de proteassomas: Bor Esteroides: Dex-Pred IMID:Tal-Len-Pom Inib. de proteassomas: Bor-Car Esteroides: Dex-Pred Agentes alquilantes: Mel-Ciclo-Benda Experimental a Transplante para pacientes aptos. IMID = imunomoduladores; Tal = talidomida; Len = lenalidomida; Bor = bortezomibe; Car = carfilzomibe; Dex = dexametasona; Pred = prednisona; Ciclo = ciclofosfamida; Mel = melfalano; LipoDox = doxorrubicina lipossomal; Dox = doxorrubicina; TCT = transplante de células-tronco; Pom = pomalidomida; Benda = bendamustina NCCN, Apto para TCT msmart msmart = Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (Estratificação segundo Mayo de mielomas e terapias adaptadas a riscos); Rd = Revlimid-dexametasona; CiBorD = ciclofosfamida-bortezomibe-dexametasona; VRd = Velcade-Revlimiddexametasona; RC = remissão completa; RPMB = resposta parcial muito boa; G-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos 9

10 Desfechos de longo prazo após TCT no MM Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3): RC versus RqC/RPMB/RP versus menos Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3): RqC = resposta quase completa; RP = resposta parcial; P = probabilidade; SSP = sobrevida sem progressão; SG = sobrevida geral; n = número; DE = doença estável; DP = doença progressiva; TDA/ACT = terapias com doses altas/alotransplante de células-tronco 10

11 Dexametasona Dexametasona Imunomoduladores Talidomida Lenalidomida Pomalidomida 11

12 Pomalidomida no MM 12

13 Thursday, November 12, 2015 Imunomoduladores e vacinas Noonan et al Clin Cancer Res Mar 1; 18(5): Mecanismos de ação: Inibição de proteassomas O proteassoma é necessário para o turnover proteico e para manter a homeostase celular1,2 1. Chauhan D, et al. BMC Biochem. 2008; 9 Suppl 1:S1. 2. Crawford LJ, et al. J Cell Commun Signal. 2011; 5(2):

14 Inibidores de proteassoma Bortezomibe (reversível) Carfilzomibe (irreversível) ONX 0912 MLN9708 (reversível) Bortezomibe Tríptico NPI NPI-0052 (irreversível) NPI Pósglutamil Pósglutamil Quimotríptico Quimotríptico Tríptico NPI Bortezomibe e carfilzomibe Bortezomibe 25/3/2005 Receitado a pacientes com MM que já tenham recebido pelo menos uma terapia 23/6/2008, aprovado para prescrição inicial no combate à doença Carfilzomibe 20/7/2012 Receitado a pacientes com mieloma múltiplo que já tenham recebido pelo menos duas terapias

15 Estudo clínico APEX Richardson PG et al. N Engl J Med 2005;352: Desfechos de transplantes Reeder et al, Leukemia 2009, 23:

16 Carfilzomibe como monofármaco: População de pacientes com tratamento prévio massivo Parâmetro do valor de referência (N=266) Linhas terapêuticas anteriores, mediana (faixa) 4 linhas de terapia anteriores, % 5 (1 20) 82 Agentes anteriores, mediana (faixa) 13 (3 45) Doença progressiva (DP) ao entrar no estudo, % 100 Refratário à última linha terapêutica, % DP na terapia DP no prazo de 60 dias 25% de resposta Agentes anteriores, % Bortezomibe Imunomodulador Lenalidomida Talidomida Pomalidomida , Siegel D, et al. Blood. 2012;120: Percentagem de pacientes Carfilzomibe como monofármaco: Taxas de resposta TTR: 1,9 mês ( RP) e 1,0 mês ( RM) DR: 7,8 meses ( RP) e 8,3 meses ( RM) 0,4% RC* (n=1) TCD = 69% TBC = 37% TRG = 24% 5,1% RPMB (n=13) 18,3% RP (n=47) 13,2% RM (n=34) 31,5% DE (n=81) 26,8% DP (n=69) Análises em subpopulações de maior risco demonstraram taxas de resposta semelhantes (por exemplo, citogenética desfavorável, valor de referência de neuropatia periférica) TTR = tempo para atingir a resposta; RM = resposta molecular; DR = duração da resposta; TCD = taxa de controle da doença; TBC = taxa de benefício clínico; TRG = taxa de resposta geral; RC = remissão completa; RPMB = resposta parcial muito boa; RP = resposta parcial; DE = doença estável; DP = doença progressiva N = 257 população avaliável para a resposta *Determinado pelo comitê independente de revisão; 11 pacientes apresentaram resposta sem confirmação Siegel D, et al. Blood. 2012;120:

17 Inibidores de proteassoma Zoster Delineamento experimental do estudo ASPIRE Ciclos de 28 dias KRd Randomização N=792 Estratificação: β2 microglobulina Bortezomibe anterior Lenalidomida anterior Carfilzomibe 27 mg/m 2 IV (10 min) Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 mg/m 2 nos dias 1, 2, somente no ciclo 1) Lenalidomida 25 mg Dias 1 a 21 Dexametasona 40 mg Dias 1, 8, 15, 22 Depois do ciclo 12, foi administrada carfilzomibe nos dias 1, 2, 15, 16 Depois do ciclo 18, foi interrompida a administração de carfilzomibe Rd Lenalidomida 25 mg Dias 1 a 21 Dexametasona 40 mg Dias 1, 8, 15, 22 KRd = Kyprolis-Revlimid-dexametasona 34 17

18 Desfecho principal: Sobrevida sem progressão População com intenção de tratar (N=792) Proporção da população que sobrevive sem progressão 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Nº em risco: KRd Rd KRd Rd RR = razão de risco; IC = intervalo de confiança 35 KRd Rd (N=396) (N=396) Mediana da SSP, meses 26,3 17,6 RR (KRd/Rd) (IC 95%) 0,69 (0,57 0,83) Valor P (unicaudal) <0, Meses desde a randomização Desfechos secundários: Resposta P < 0,0001 Percentagem de pacientes RCr 14,1% vs 4,3% P < 0, ,8 9,3 P < 0, ,9 40,4 87,1 66,7 A mediana da duração da resposta foi de 28,6 meses no grupo com KRd e 21,2 meses no grupo com Rd RCr = resposta completa restritiva 36 18

19 Eventos adversos (EA), interrupções de tratamento e óbitos População de segurança (n=781) Categoria KRd (N=392) Rd (N=389) Mediana da duração do tratamento, em semanas (faixa) 88,0 57,0 Qualquer EA, % EA emergente do tratamento de grau 3 Interrupções do tratamento, % Interrupção por causa da progressão da doença Interrupção por causa de EA 96,9 83,7 69,9 39,8 15,3 97,2 80,7 77,9 50,1 17,7 EA grave, % 59,7 53,7 Óbitos no prazo de 30 dias a partir da última dose, % Óbitos por causa da progressão da doença Óbitos por causa de EA 7,7 0,5 6,9 8,5 1,3 6,9 37 Outros EA de interesse População de segurança (n=781) EA, % Todos os graus KRd (n=392) Grau 3 Todos os graus Rd (n=389) Grau 3 Dispneia 19,4 2,8 14,9 1,8 Neuropatia periférica* 17,1 2,6 17,0 3,1 Hipertensão 14,3 4,3 6,9 1,8 Insuficiência renal aguda* 8,4 3,3 7,2 3,1 Insuficiência cardíaca* 6,4 3,8 4,1 1,8 Trombose venosa profunda 6,6 1,8 3,9 1,0 Doença cardíaca isquêmica* 5,9 3,3 4,6 2,1 Embolia pulmonar 3,6 3,1 2,3 2,3 Segundo câncer primário* 2,8 2,3 3,3 2,8 38 *Termos agrupados. 19

20 KRd 53 pacientes (36 durante a Fase II) Depois de uma mediana de 12 ciclos 62% RC 42% RCr A qualidade de resposta melhora ao longo do tempo 36 pacientes que completam 8 ciclos ou mais pelo menos 78% RqC 61% RCr Jakubowiak, AJ et al Blood 2012:120:1801 Resumo 538 e Resumo 3220 Carfilzomibe, lenalidomida, dexametasona (CRd) 40 Estudo de fase II com CRd-R realizado pelos NIH CRd x 8 ciclos, depois 24 ciclos de manutenção c/ len Respostas de 2 ciclos n/n (%) 8 ciclos n/n (%) *Melhor resposta n/n (%) TRG (>RP) 42/43 (98) 32/33 (97) 42/43 (98) >RPMB 22/43 (51) 30/33 (91) 38/43 (88) RqC/RC/RCr 7/43 (16) 24/33 (73) 29/43 (67) RC/RCr 3/43 (7) 14/33 (42) 22/43 (51) RPMB 15/43 (35) 6/33 (18) 9/43 (21) RP 20/43 (47) 2/33 (6) 4/43 (9) DE 1/43 (2) 1/33 (3) 1/43 (2) Todos os 27 pacientes com RqC/RCr* avaliados por citometria de fluxo apresentaram resultados de DRM negativos As taxas de resposta com base na FISH/citogenética não são diferenciais Korde et al, ASH 2013, Resumo #538 NIH = National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA); CRd-R = CRd seguida de administração estendida de lenalidomida; RiC = resposta imunofenotípica completa; DRM = doença residual mínima; FISH = hibridização in situ com fluorescência Estudo de fase I/II com CRd realizado pelo MMRC CRd x 24 ciclos, depois manutenção c/ len Pacientes (%) Probabilidade de sobrevida RP RPMB RqC RC RCr RiC Mediana de 24 ciclos com CRd (variação: 2 a 24) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 SG (SG em 3 anos: 96%)* SSP (SSP em 3 anos: 79%) *30% de pacientes com citogenética de alto risco, de acordo com o IMWG 15% pacientes com deleção do gene p53 N=53 Mediana do seguimento, 31 meses (variação: 16 a 43) Meses Jasielec et al, ASH 2013, Resumo #

21 Thursday, November 12, 2015 Resposta Mikhael et al, ASH 2013 Resumo 3179 Tratamento do mieloma múltiplo latente Definição de o que acontece se o MML se tornar crítico? Se essa doença for tratada, seria melhor tratá-la a fundo? MML = mieloma múltiplo latente N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 de agosto de

22 Tratamento do mieloma múltiplo latente Mieloma múltiplo latente de alto risco (ambos): Plasmocitose > 10% IgG 3 g, IgA 2 g ou BJ > 1 g/24 horas ou Um critério mais: 95% de plasmócitos com aberrações fenotípicas Reduções em uma ou duas imunoglobulinas não participantes > 25% Nove ciclos de 4 semanas com Len 25/Dex (1 a 4, 12 a 15) Manutenção 10 mg (dia 1 a 21) por 2 anos Dexametasona acrescentada (20 mg do dia 1 ao 4) na progressão assintomática N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 de agosto de 2013 Tratamento do mieloma múltiplo latente 57 com lenalidomida e 62 observações N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 de agosto de

23 23

24 Thursday, November 12, 2015 Daratumumabe Um AcM humano direcionado à proteína CD38, com amplo espectro de atividade letal Os slides são cortesia do Dr. Torben AmC = anticorpo monoclonal; CDC = citotoxicidade dependente de complemento; ADPRc = ADP-ribose cíclico; NAD = nicotinamida adenina dinucleotídeo; MAC = complexo de ataque de membrana; ADCC = citotoxicidade celular dependente de anticorpos; FCDA = fagocitose celular dependente de anticorpos 47 Lokhorst HM et al. N Engl J Med 2015;373:

25 Duplo mecanismo de ação ao ativar diretamente as células NK e a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC) Elotuzumabe Elotuzumabe O elotuzumabe reage sinergicamente com a lenalidomida para incrementar a morte da célula mielomatosa Lenalidomida Induz lesão da célula mielomatosa e reduz o limiar para lise de células do mieloma mediada por células NK pelo elotuzumabe SLAMF7 Célula mielomatosa ADCC Célula NK CD16a + Elotuzumabe Ativação direta da célula NK Lenalidomida 1 Melhora o sistema imunológico adaptativo e inato, incluindo a produção de IL-2 para aumentar a atividade lítica das células NK Balasa et al (Cancer Imm and Immunotherapeutics), NK = natural killer (exterminadora natural); IL = interleucina 50 25

26 Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373: TRG elotuzumabe 79% v. 66% (p < 0,001). Garfall AL et al. N Engl J Med 2015;373:

27 Thursday, November 12, 2015 Trabalho em equipe ENFERMAGEM, FARMÁCIA, PESQUISA UNIVERSIDADES NIH/NCI MMRF IMF INSTITUTOS DE PESQUISA INDÚSTRIA BIOTECNOLOGIA NCI = National Cancer Institute (Instituto Nacional do Câncer); MMRF = Multiple Myeloma Research Foundation (Fundação para Pesquisas sobre Mieloma Múltiplo); IMF = International Myeloma Foundation (Fundação Internacional de mieloma) 27

28 Mieloma múltiplo e o sistema imunológico Sessão de perguntas e respostas Os slides do Dr. Fonseca estão disponíveis para download em 55 Mieloma múltiplo e o sistema imunológico A Sociedade de Leucemia e Linfoma (LLS, na sigla em inglês) oferece: Bate-papos (chats) on-line ao vivo, como fórum amigável para compartilhar experiências com os outros. SITE DA WEB: (em inglês) O que perguntar: Para obter uma lista de sugestões de perguntas sobre certos assuntos, descarregar e imprimir qualquer um dos seguintes guias. SITE DA WEB: (em inglês) Materiais educativos gratuitos: (em inglês) Programas educativos sobre mieloma anteriores: (em inglês) Centro de Recursos Informativos: Fale pessoalmente com um especialista em informação para receber ajuda durante o tratamento do câncer e com problemas econômicos e sociais nesse período. infocenter@lls.org TELEFONE GRATUITO: (800)