MEDICAMENTOS USADOS NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS:

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1 MEDICAMENTOS USADOS NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS: Doenças de Parkinson e Alzheimer Rui Daniel S. Prediger ruidsp@hotmail.com

2 Definição de Mal : 1. Aquilo que é nocivo, prejudicial, aquilo que prejudica ou fere: Não deseje mal ao próximo. 2. Aquilo que se opõe ao bem, à virtude, à probidade, à honra. 3. Estado mórbido; moléstia, enfermidade, doença: Seu mal é incurável. 4. Epidemia; calamidade. 5. Angústia, tormento, mágoa, sofrimento, aflição. 6. Desgraça, infelicidade, infortúnio. 7. Dano, estrago, prejuízo Bras. S. V. lepra (1). 13. Bras. N. V. raiva (1). Dicionário Aurélio da Língua Portuguesa

3 Doenças neurodegenerativas Doença de Parkinson: 1-2% acima 60 anos Doença de Alzheimer: 5% acima dos 60 anos Dobriansky et al.; US National Institute on Aging (

4 Doenças Neurodegenerativas: INTRODUÇÃO Doenças caracterizadas por morte neuronal progressiva; Número crescente de portadores; Causa primária desconhecida (fatores ambientais x genéticos); Diagnóstico tardio; Tratamento farmacológico atual com eficácia limitada (efeitos paliativos, efeitos colaterais, etc...); Grande investimento em pesquisas científicas; Mecanismos bioquímicos comuns: - neuroinflamação - estresse oxidativo - excitotoxicidade glutamatérgica - ativação de vias de apoptose

5 Neuroproteção Desafios Etiologia Novos alvos Diagnóstico precoce

6 DOENÇA A DE PARKINSON ETIOLOGIA, DIAGNÓSTICO, SINTOMAS e TRATAMENTO Rui Daniel S. Prediger ruidsp@hotmail.com

7 EPIDEMIOLOGIA Incidência da Doença a de Parkinson é de 20 casos/ habitantes/ano. Afetando 1% dos indivíduos duos acima dos 60 anos e 2% dos indivíduos acima de 70 anos. No Brasil existem aproximadamente 220 mil parkinsonianos.

8 DOENÇA DE PARKINSON 1817 Descrita originalmente por James Parkinson ( Essay on the Shaking Palsy ) Dos seis casos clínicos apresentados, todos homens, com idades entre 50 e 72 anos, três foram examinados pessoalmente, dois foram encontrados casualmente na rua e avaliados depois e um dos casos não foi avaliado - "the lamented subject of which was only seen at a distance" ( ) "Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forward, and to pass from a walking to a running pace; the senses and intellects being uninjured."

9 ALTERAÇÕES NEUROPATOLÓGICAS Dauer & Przedborski, Neuron 39: ; 2003.

10 ALTERAÇÕES NEUROPATOLÓGICAS Figura 1. Substância negra na porção ventral do mesencéfalo: A macroscopia normal; B macroscopia evidenciando o seu descoramento; C microscopia normal; D microscopia evidenciando o despovoamento neuronal; E inclusão eosinofílica intracitoplasmática (corpos de Lewy). (Material cedido pela Prof. Leila Chimelli HUCFF-UFRJ). ROSSO; NICARETTA; MATTOS, 2008

11 SINTOMAS MOTORES Mostrar Vídeo

12 Diagnóstico A PD é diagnosticada baseada na presença de duas das três características principais: tremor, rigidez e bradicinesia Um diagnóstico mais provável da PD ocorre quando há a presença de parkinsonismo associado a tremor em repouso, assimetria e boa resposta a levodopa

13 Medicamentos que podem causar o parkinsonismo secundário Nome comercial Substância ativa Indicação médica Cinageron Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Antigeron Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Stugeron Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Coldrin Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Cronogeron Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Exit Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Vessel Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Sureptil Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Verzum Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) Flunarin Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) Fluvert Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) Vertizine D Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) Sibelium Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) Flumax Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) Vertix Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) Haloperidol Haloperidol Esquizofrenia e psicoses Haldol Haloperidol Esquizofrenia e psicoses Clorpromazina Clorpromazina Esquizofrenia e psicoses Neuleptil Periciazina Esquizofrenia e psicoses Plasil Metoclopramida Náuseas e vômitos Eucil Metoclopramida Náuseas e vômitos Depakene Ácido Valpróico Antiepiléticos Prozac Fluoxetina Antidepressivo Metildopa Metildopa Anti-hipertensivo

14 Aparecimento dos sintomas motores: 50-70% neurônios DA SN, 80% DA estriado Alvarez, Prediger et al., Cartilha sobre a doença de Parkinson, UFSC 2009

15 DIAGNÓSTICO PET SCAN

16 Diagnóstico Braak et al., Cell Tissue Res 318: , 2004

17 Disfunção olfatória Alterações no núcleo olfatório anterior: (hiposmia/anosmia - redução/perda na função do olfato) é um dos sinais que antecede os sintomas motores da doença de Parkinson; Observadas em 90% dos pacientes parkinsonianos; Alterações de discriminação, identificação e limiar olfativo; A disfunção olfatória não se modifica com as medicações antiparkinsonianas, nem sofre influência das fases on e off.

18 TESTES OLFATÓRIOS University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) Qual aroma você percebe? Limão Floral Chocolate Orégano Adaptado de Doty et al., Physiol Behav 32: ; 1984.

19 ETIOLOGIA Idiopática Trauma Drogas Toxinas

20 Tratamento farmacológico da doença a de Parkinson SINTOMÁTICA Objetiva melhorar os sinais e sintomas -Farmacológico -Cirúrgico NEUROPROTETORA Visa retardar a degeneração neuronal, impedindo a progressão - Proteção de neurônios vulneráveis RESTAURADORA Pretende substituir os neurônios dopaminérgicos perdidos -Implante de células - Fatores neurotróficos

21 Neuroablação Talamotomia ventrolateral Palidotomia Papapetroulos et al, Neurology, 2008 Temel et al, Neurosurgery, 2007 Estimulação cerebral profunda (DBS) Hilker et al, Neurology, 2008 Witt et al, Lancet Neurol, 2007 Córtex motor Suplementar, pré-motor (4 e 6), sensoriomotor (3, 2 e 1) via direta D1 PUTÂMEN D2 via indireta GPe SNc Tálamo (VL, VA) ME NST Gpi/SNr Tronco cerebral Mostrar VídeoV

22 Tratamento Farmacológico Atual da Doença de Parkinson Dopamina Acetilcolina

23 TRATAMENTO Curto Prazo - Aliviar os sintomas - Retardar a progressão Longo Prazo - Manter a efetividade - Limitar as complicações da terapia

24 Benserazida Bromocriptina Pramipexol Tolcapone Entacapone

25 Tratamento farmacológico atual da doença a de Parkinson Precursores da dopamina Agonistas dopaminérgicos Inibidores da catecol-o-metiltransferase (COMT) bloqueiam a degradação da dopamina Inibidores da MAO-B aumentam a resposta a dopamina por inibir sua degradação Anticolinérgicos reduzem o tremor e rigidez por atuarem nos neurônios estriatais Amantadina (aumenta a liberação de DA e inibe a recaptação) melhora a discinesia induzida pela levodopa

26 Alvarez, Prediger et al., Cartilha sobre a doença de Parkinson, UFSC 2009

27 Nós, pacientes de Parkinson, a não ser por aqueles momentos cada vez mais ilusórios de ligado, quando os remédios funcionam e os sintomas ficam controlados, podemos ser duas pessoas (bradicinesia ou discinesia), alterando nossa realidade várias vezes ao dia. Mas, se tiver de escolher, prefiro a discinesia. Alguns passos infelizes, batendo e cortando minhas pernas nas cadeiras, a cabeça rolando como uma bola em um barco é um preço baixo a pagar por conseguir chegar à porta e abri-la, com a esperança renovada pelo que pode haver do outro lado dela. Michael J. Fox em Um otimista incorrigível (Editora Planeta do Brasil, 2009) Mostrar VídeoV

28 B Alvarez, Prediger et al., Cartilha sobre a doença de Parkinson, UFSC 2009

29 Alvarez, Prediger et al., Cartilha sobre a doença de Parkinson, UFSC 2009

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31 Levodopa x Agonistas Dopaminérgicos Apesar de ser a droga mais eficaz na terapêutica sintomática da DP, recomenda-se adiar o uso da levodopa nas fases iniciais da doença, devido as complicações motoras significativas, como flutuações on-off e discinesias. A tendência atual é utilizar inicialmente estratégias poupadoras de levodopa, utilizando os agonistas dopaminérgicos. Em pacientes jovens, que estão sujeitos a maior risco de desenvolverem complicações motoras com a levodopa, a primeira escolha é inequivocamente os agonistas dopaminérgicos. A levodopa seria a primeira escolha em pacientes idosos acima de 70 anos ou em pacientes com grande incapacidade motora e prejuízo dos reflexos posturais.

32 Possíveis agentes neuroprotetores na DP

33 Doença de Alzheimer Alterações neuropatológicas, Etiologia, Sintomas, Diagnóstico e Tratamento farmacológico atual.

34 ALZHEIMER A doença de Alzheimer é a forma mais comum de neurodegeneração +60 anos: 5% +80 anos: 10% Estima-se que milhões de pessoas sofrem de Alzheimer em todo o mundo No Brasil, 6% (1,2 milhões) dos idosos (+ 60 anos) possuem Alzheimer

35 ALZHEIMER 1906 Alois Alzheimer descreve a DA Placas cerebrais e emaranhados neurofibrilares Degeneração de neurônios colinérgicos ( Acetilcolina)

36 ALZHEIMER

37 ALTERAÇÕES NEUROPATOLÓGICAS Normal Doença de Alzheimer Adapted from: American Health Assistance Foundation ( AND Mattson; Nature, 430: , 2004.

38 Hipótese beta-amilóide (Aβ) na Doença de Alzheimer Citron, Nat. Rev. Neurosci. 5: 677, 2004.

39 SINTOMAS - pequenos esquecimentos - confusão mental - agressividade - alterações de conduta e personalidade - não reconhecimento das pessoas e de si próprio - dificuldade de locomoção, comunicação - DEPENDÊNCIA

40 Risco relativo DA Risco Envelhecimento História TCE 1.8 ( ) História familiar: - Demência 3.5 ( ) - Down 2.7 ( ) - Parkinson 2.4 ( ) - genótipo Apo E4/E4 (14.9) > E3/E4 (3.2) > E2/E4 (2.6) Proteção Possível Educação superior Uso de AINEs ou estatinas 0.2 ( ) Genótipo Apo E2/E2 0.2

41 Doença de Alzheimer x genes

42 DIAGNÓSTICO - DEFINITIVO: necropsia - PROVÁVEL: exclusão de outras causas de demência (esclerose, depressão, hipotireoidismo) tomografia, ressonância magnética

43 DIAGNÓSTICO (A) Prejuízos das memórias episódica recentes: 1. Mudanças graduais e progressivas iniciadas há mais de 6 meses 2. Evidências objetivas após testes 3. Estes prejuízos podem ser isolados / associados com outras alterações cognitivas / avanço da DA

44 Testes de Memória

45 10 sinais alerta DA 1. Prejuízo progressivo da memória 2. Deficiência no planejamento e resolução de problemas 3. Dificuldade em completar tarefas no trabalho, em casa e de lazer

46 10 sinais alerta DA 4. Confusão com tempo e espaço 5. Compreensão prejudicada relações espaciais e interpretação de imagens 6. Novos problemas com a linguagem oral e escrita

47 10 sinais alerta DA 7. Objetos em lugares errados e incapacidade de refazer os passos 8. Julgamento diminuído ou pobre 9. Afastamento de atividades sociais e laborais 10. Mudanças de humor e personalidade

48 DIAGNÓSTICO

49 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ATUAL

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51 Farmacocinética Droga Mecanismo Biodisp. (%) T max (h) ½ vida (h) Metab. Donepezil AChEi Longa CYP1A2, CYP2D6 Rivastigmina AChEi BuChEi Muito curto Hidrolisado esterases Galantamina AChEi nachrs Curta 5 7 CYP2D6, CYP3A4 Memantina NMDAR Longa Não hepático

52 Donepezil Rivastigmina Efeitos adversos comuns Náuseas, diarréia, vômito Náuseas, diarréia, vômito, perda peso Efeitos adversos incomuns Insônia, pesadelos, vertigem Vertigem, dor cabeça, fadiga Galantamina Náuseas, diarréia, vômito, vertigem Perda peso, dor cabeça, dor abdominal, astenia, sonolência Memantina Alucinações, confusão, vertigem, dor cabeça Cansaço

53 Indicação AChEis Memantina + Donepezil

54 Inibição da síntese de Aβ

55 Vacina contra β-amilóide Depósito de β-amilóide com o avanço da idade Camundongos transgênicos que super-expressam APP Desenvolvem anticorpos Anti-Aβ1-42 Aos 15 meses, Prejuízos cognitivos E alterações neuropatológicas Normais, Sem depósitos de β-amilóide Imunizados aos 6 meses com Aβ1-42 Schenk et al. Nature 400: , 1999

56 PBS Aβ 42 imunizados

57 multicenter randomized double-blind placebo-controlled Phase II trial

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59 Abordagens modificadoras da doença a de Alzheimer Terapias neuroprotetoras Terapias neurorestauradoras NTFE neurotrophic factor enhancer Alzheimer s & Dementia 4:65-79, 2008.