Revisões e ensaiosreviews and essays

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1 Reações adversas à vacina MMR em pacientes alérgicos a ovo: revisão da literatura Adverse reactions to MMR vaccine in patients with egg allergy: Review Janeide Lopes Batista 1, Antonio C. Pastorino 2, Anete S. Grumach 3, Cristina M. A.Jacob 4 Unidade de Alergia e Imunologia - Instituto da Criança do Hospital das Clínicas e Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) Descritores: vacina MMR, criança, alergia a ovo. reações adversas Keywords: MMR vaccine, children, egg allergy, adverse reactions Resumo Reações adversas agudas após a administração da vacina MMR podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade a ovo. Essas reações podem decorrer da presença de proteínas originadas do tecido embrionário da galinha, incluindo substâncias antigenicamente similares ao ovo. Os autores deste relato discutem o risco da administração da vacina MMR em crianças alérgicas a ovo, concluindo que se trata de evento raro e que a vacina deve ser administrada sob supervisão, em ambiente hospitalar. Introdução Center for Disease Control (CDC) recomenda a imunização contra o sarampo, a caxumba e a rubéola aos 15 meses de idade e entre 4 e 6 anos 17. No Brasil, o Ministério da Saúde não inclui a vacina para sarampo, rubéola e caxumba (MMR) no calendário vacinal obrigatório, mas alguns Estados já dispõem dessa vacina em sua rotina. O período de imunização com a vacina do sarampo e MMR coincide com a maior incidência de alergia alimentar na criança. Nos dois primeiros anos de vida, o leite de vaca e o ovo são os alimentos mais relacionados à alergia alimentar 22. Este relato tem o objetivo de revisar os dados de literatura sobre as possíveis reações adversas à vacina MMR em crianças com hipersensibilidade a ovo. Discute-se, ainda, a importância da realização de testes cutâneos prévios à vacina, em pacientes com risco de reações de hipersensibilidade à sua administração. Reações adversas à vacina do sarampo, rubéola e caxumba (MMR) A vacina MMR é composta de preparações liofilizadas de vírus vivos e atenuados de sarampo e caxumba, desenvolvidas em meios de cultura contendo fibroblastos de embriões de galinha, gelatina hidrolisada da cartilagem bovina ou suína. O vírus vivo e atenuado da rubéola é desenvolvido em cultura de células humanas diplóides. São também adicionados o sorbitol, como estabilizante e a neomicina 2,4,7,8,9,17. A dose injetável de 0,5ml da vacina MMR, reconstituída em solução salina, contém cerca de 25µg de neomicina 8. A princípio, essa vacina continha pequenas quantidades de penicilina, estreptomicina e neomicina, mas, atualmente, apresenta quantidade inferior a 100µg/ml de sulfato de neomicina, bem como proteínas provenientes da cultura de embrião de galinha e albumina do soro humano 10. As descrições quanto à quantidade de proteínas de ovo presente na vacina MMR variam desde quantidades indetectáveis, até 1µg de ovoalbumina para cada dose da vacina 18. Supõe-se que o sistema imunológico do paciente com alergia a ovo, reconhece estas pequenas 1. Médica em Complementação Especializada na Unidade de Alergia e Imunologia - ICr - HCFMUSP 2. Mestre em Pediatria e médico assistente da Unidade de Alergia e Imunologia - ICr - HCFMUSP 3. Doutora em Pediatria e médica assistente da Unidade de Alergia e Imunologia - ICr - HCFMUSP. 4. Doutora em Pediatria e chefe da Unidade de Alergia e Imunologia - ICr - HCFMUSP. Pediatria (São Paulo) 2000, 22(1) :

2 Reações adversas... quantidades de proteína, podendo apresentar reações com a aplicação da vacina 8. Embora existam quantidades detectáveis de antígenos similares à proteína do ovo, nas vacinas MMR desenvolvidas em culturas de fibroblastos de embriões de galinha, seus níveis são inferiores aos encontrados nas vacinas contra a gripe e a febre amarela, produzidas em ovos embrionados 2. Dados epidemiológicos, obtidos pelo Departamento de Saúde de Nova Iorque, relatam que reações alérgicas fatais a um único antígeno do sarampo ou à vacina MMR são extremamente raras, inferiores a 71,6 reações para um milhão de doses administradas 12. Outros componentes da vacina, como gelatina e neomicina, podem explicar os casos de anafilaxia que ocorrem em pacientes não alérgicos a ovo, mas necessitam de posterior investigação 13. Mais recentemente, vários autores demonstraram que tanto reações imediatas como tardias são causadas por diferentes tipos de alergia à gelatina presente em vacinas de vírus vivos 15,20. A maioria das reações a componentes vacinais é considerada irrelevante e consiste em reações do tipo pápula e eritema ou urticária no local da aplicação da injeção. Porém, em 174 milhões de doses de vacina de sarampo distribuídas nos EUA, foram registrados cinco casos de reações alérgicas imediatas em crianças com histórico de reações anafiláticas à ingestão de ovo 2. Alergia a ovo A alergia a ovo afeta 0,5% das crianças saudáveis e diversos autores referem que até 5% dos bebês atópicos e 50% das crianças com dermatite atópica poderiam apresentar alergia a esse alimento 6,19. Entre os principais alérgenos da clara do ovo já identificados, destacam-se a ovoalbumina (Gal d 1), o ovomucóide (Gal d 3) e a conalbumina (Gal d 2), que constituem 54%, 11% e 12% da proteína total da clara, respectivamente 23. A alergia a ovo pode ser classificada como imediata ou tardia. A primeira ocorre em até quatro horas após a ingestão do ovo e a segunda ocorre em período superior a este espaço de tempo 5. As reações imediatas envolvem mecanismo IgE mediados, sendo as mais comuns: anafilaxia, hipotensão, urticária, choque, broncoespasmo, laringoespasmo ou síndrome da alergia oral 1,7,9,14,16,18,21. Vários mecanismos de proteção do trato gastrointestinal contribuem para evitar a passagem de moléculas pela mucosa intestinal, entre eles, a acidez gástrica e a digestão enzimática, que podem fragmentar as moléculas protéicas em peptídeos não antigênicos. Além disso, existem mecanismos imunológicos específicos do trato gastrointestinal que também auxiliam no mecanismo de defesa, evitando a circulação do antígeno. Entretanto, apesar de todos estes mecanismos de defesa, algumas crianças predispostas desenvolvem reações alérgicas quando expostas a diversos antígenos alimentares 17. A ovoalbumina pode estimular uma reação de hipersensibilidade do tipo IgE mediada a alimentos, levando à liberação de mediadores de células mastocitárias (histamina), que atuam sobre a pele, nariz, pulmões e trato gastrointestinal. As alterações decorrentes do efeito da histamina envolvem o aumento da permeabilidade capilar, a vasodilatação, a contração de músculo liso e a secreção de muco 17. Reações à vacina MMR em pacientes alérgicos a ovo FREIGANG et al., em um estudo com 500 crianças vacinadas com MMR, relataram que uma das mais freqüentes reações adversas em pacientes com hipersensibilidade a ovo foi a urticária (94%), seguida de angioedema (24%), vômitos (16%) e anafilaxia com distúrbio respiratório (7%) 8. BRUNO et al. avaliaram 23 crianças (média de idade de dois anos e cinco meses) com diagnóstico de alergia a ovo através de teste de provocação oral aberto positivo (23 casos) e teste de puntura (18 casos) e/ou IgE específico (RAST) (15 casos) positivos para ovo. Após a provocação oral, verificaram a ocorrência de broncoespasmo em três, urticária em três, broncoespasmo e exantema em dois, exantema e rinite em um, linfedema localizado e urticária em um, rinoconjuntivite em um e piora da dermatite atópica em 12 dos pacientes 5. Todos os casos receberam, mesmo assim, a vacina MMR em ambiente hospitalar e foram observados por quatro horas, sem aparecimento de qualquer reação alérgica. Os autores concluem que é segura a administração da vacina MMR em indivíduos alérgicos a ovo 5. BECK et al., avaliaram 16 crianças com história prévia de hipersensibilidade a ovo. O teste de puntura para ovo mostrou-se positivo em 12, as quais foram submetidas à 56 Pediatria (São Paulo) 2000, 22(1) : 56-59

3 Janeide Lopes Batista, et al. provocação duplo-cego placebo controlada para ovo, que resultou positiva em 8 dos 12 casos. Todas as crianças realizaram teste de puntura para a vacina com resultados negativos, tendo sido então administrada a vacina MMR em todas as crianças, sem efeitos colaterais sistêmicos e apenas com reação local em três pacientes 4. A equipe médica do Departamento de Saúde da cidade de Nova Iorque, ao administrar cerca de doses de vacinas anti-sarampo (2.633 MMR e as demais de antígenos simples de sarampo), num período de três meses, observou cinco casos de reações alérgicas potencialmente letais. Neste estudo, os autores relatam que a vacina MMR foi a única vacina comum administrada, e que dois dos pacientes avaliados receberam também outras vacinas 12. Apesar de não se poder afirmar que cinco das reações alérgicas foram secundárias à administração da vacina MMR, é prudente alertar quanto à possibilidade do aparecimento de reações alérgicas à MMR e/ou à vacina contra sarampo, especialmente em pacientes alérgicos a ovo 12. Devido à ocorrência de reação anafilática em duas crianças alérgicas a ovo, em 1983, após o recebimento da vacina MMR, a Academia Americana de Pediatria recomendava, até 1994, a identificação prévia desses pacientes de risco, através de testes cutâneos com a referida vacina e a posterior dessensibilização com a própria vacina MMR, nos casos em que sua aplicação era imprescindível 2. Na última edição do Red Book (1997), a Academia Americana de Pediatria restringe essa conduta apenas à vacina da febre amarela, também produzida em embriões de galinha 3. Em um estudo realizado por AICKIN et al., entre 1986 e 1992, em 410 crianças, os resultados dos testes cutâneos com a vacina não foram úteis na previsão de subseqüentes reações alérgicas à imunização. Apenas quatro das 410 crianças apresentaram reações brandas após a vacinação, não exigindo tratamento específico 1. Nenhuma das crianças que apresentou reação teve resultado positivo no teste de puntura com a vacina. As crianças com reações mais graves a ovo não apresentaram maior tendência de resultado positivo no teste de puntura em relação àquelas com reações mais leves 1. Em um grupo de 54 crianças, com idades que variavam de12 a 54 meses, JAMES et al., após confirmar o diagnóstico de alergia a ovo, através de testes cutâneos e de provocação duplo cego placebo controlado, observaram que três crianças apresentavam resultado positivo para o teste cutâneo com a vacina, porém, nenhuma das 54 crianças manifestaram reação adversa após serem submetidas à imunização. Esses autores concluíram que a positividade do teste nem sempre se correlaciona com o aparecimento de reações sistêmicas após a administração da vacina 11. Ainda existem divergências de opiniões na literatura a respeito da realização de testes cutâneos e de dessensibilização com a vacina contra o sarampo em crianças alérgicas a ovo, mas acreditamos que os riscos da ocorrência de reações nessas crianças sejam baixos. Um resultado positivo em qualquer dos testes com a vacina não é suficientemente preditivo de uma reação à vacina, a ponto de indicar a suspensão da imunização ou utilização de processos de dessensibilização, já que o regime recomendado de imunização com dose graduada não evitaria os tipos muito raros de reações anafiláticas à vacinação de sarampo 1,7,14. É necessário, portanto, que as crianças com alergia a ovo sejam investigadas e avaliadas por médicos especialistas e que a imunização seja realizada em um ambiente com condições para tratar uma possível reação adversa, caso ocorra, de modo adequado e seguro 14,18. Conclusão A ocorrência de reação às vacinas MMR e do sarampo em pacientes com alergia a ovo é rara. Testes cutâneos com a vacina diluída tem sido utilizados, com valor preditivo discutível e resultados controversos. Apesar da rara possibilidade de ocorrer reação, em crianças que apresentaram reação anafilática na primeira aplicação de vacina para o sarampo, pode ser realizado teste cutâneo antes de aplicar a vacina MMR, ou realizar sorologia para avaliar a necessidade de ser ministrada uma segunda dose. Pediatria (São Paulo) 2000, 22(1) :

4 Reações adversas... Abstract Adverse reactions to MMR vaccine in patients with egg allergy: Review Acute adverse reaction following MMR vaccine have been observed in patients with egg allergy. This reactions may result from the presence of chicken-embryos proteins similars to egg proteins. The authors discuss the risk of MMR administration in children with egg allergy and conclude that in these children routinely may be given MMR without prior skin testing, under observation with emergency equipment to hand. Resùmen Reacciones adversas a la vacuna mmr em pacientes alergicos al huevo - revision de la literatura Pueden ocurrir reacciones adversas agudas después de la administración de la vacuna MMR, em pacientes com hipersensibilidad al huevo. Estas reacciones pueden ser decorrentes de la presencia de proteinas originadas del tejido embrionario de la gallina, incluyendo substancias antigenicamente semejantes al huevo. Los autores de este relato discuten el riesgo de la administración de la vacuna MMR em niños alergicos al huevo, concluyendo que se trata de evento raro y de esta manera la vacuna debe ser administrada sobre supervisión y em ambiente hospitalar. 58 Pediatria (São Paulo) 2000, 22(1) : 58-59

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