A importância do diagnóstico correto

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1 Compartilhe conhecimento: Nem sempre as alergias à penicilina são, de fato, alergia. Saiba como diagnosticar corretamente e o que mais pode causar reações adversas ao administrar antibióticos. A importância do diagnóstico correto Cerca de 10% dos pacientes se definem como alérgicos às penicilinas. Porém, quando avaliados por uma equipe de especialistas, esse diagnóstico pode não ser confirmado em até 90% dos casos [1]. Ao perder o rótulo inadequado de alérgicos, é possível retomar o tratamento habitual da maioria das infecções com amoxicilina, por exemplo, que é um dos antibióticos mais utilizados para o tratamento de infecções respiratórias comunitárias. Devemos ressaltar que nem toda a reação adversa é uma alergia a esse medicamento. Para o estabelecimento do diagnóstico de alergia, é necessário que esteja envolvido um MECANISMO IMUNOLÓGICO. [2] O que mais poderia causar reações adversas quando administramos antibióticos? As infeções virais apresentam manifestações clínicas diversas, e podem simular reações a medicamentos; além disso, alguns vírus podem interagir com fármacos, levando a reações cutâneas (ex.: rash cutâneo associado à amoxicillina na infeção por EBV). [3]

2 Outros mecanismos também podem estar envolvidos nas reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs) não alérgicas, como: Liberação inespecífica de histamina por mastócitos ou basófilos (ex.: opiáceos); Acúmulo de bradicinina (inibidores da enzima de conversão de angiotensina); Alteração do metabolismo do ácido araquidônico (ex.: aspirina e AINEs); Ação farmacológica de substâncias que induzem broncoespasmo (ex.: beta-bloqueadores). [2] Tipos de reações alérgicas De acordo com o tempo do início das manifestações clínicas, as reações são divididas em imediatas e tardias. [4] Reações Imediatas As reações imediatas ocorrem geralmente dentro de 1 hora após a última administração do fármaco. Os sintomas incluem urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, broncoespasmo, sintomas gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal) e anafilaxia. De modo geral, são induzidas por mecanismo IgE mediado. [2,4] Reações Não-Imediatas As reações não imediatas ou tardias ocorrem em qualquer período após 1 hora da administração inicial do fármaco. Estas são as reações mais comuns aos beta-lactâmicos em crianças. São geralmente leves, autolimitadas e restritas à pele, com a formação de exantemas maculopapulares ou urticária. Sua patogênese não é inteiramente conhecida, podendo envolver a mediação de células-t. [2,4] Entendendo um pouco sobre a farmacologia dos antibióticos beta-lactâmicos Os antibióticos dessa classe têm em comum a presença do anel beta-lactâmico. A ligação do anel betalactâmico a outro anel divide a classe em penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos (veja

3 na figura a seguir). Outra diferença entre as penicilinas e cefalosporinas é que as penicilinas possuem somente uma cadeia lateral (R), enquanto as cefalosporinas apresentam duas (R1 e R1). [5] Isso tem implicações na ocorrência de reações cruzadas, como veremos a seguir. [6] Estrutura química dos beta-lactâmicos. O anel beta-lactâmicos é comum dentre os antibióticos desta classe, e que os diferencia é o anel ao qual o beta lactâmico se liga. No caso das penicilinas, o beta-lactâmico se liga a um anel tiazolidínico; no caso das celalosporinas, a ligação é a um anel dihidrotiazínico. No processo de metabolização, o anel beta-lactâmico se liga à proteínas, levando à abertura do anel, e consequente formação do grupo benzil peniciloil (BPO), que corresponde a cerca de 90% dos metabólitos da penicilina. O BPO é o principal componente alergênico (determinante maior) responsável pela formação de anticorpos IgE específicos, e atua também nos mecanismos de resposta celular. As penicilinas também podem formar outros determinantes antigênicos, produzidos em menor quantidade (determinantes menores). [7]

4 Outro mecanismo pelo qual os beta-lactâmicos podem causar reações é relacionado às cadeias laterais R, que podem ser idênticas ou semelhantes entre penicilinas e cefalosporinas de primeira geração, e dentro de cefalosporinas da mesma classe. [6] Realização de testes diagnósticos Embora os determinantes maiores e menores estejam disponíveis para a realização de testes em alguns países, eles não podem ser encontrados no Brasil. Como substituição, é possível realizar o teste cutâneo de leitura imediata (prick test) com a própria droga (ex. amoxicilina), com penicilina e/ou cefalosporinas em concentrações previamente estabelecidas. [4] Resultados positivos mostram sensibilização ao fármaco. No caso de o prick test ser negativo, procede-se à realização do teste intradérmico. Caso os testes cutâneos sejam negativos, deve ser realizado o teste de provocação oral, sempre em ambiente supervisionado. [7] Consideração adicional A realização de testes alérgicos cutâneos e testes de provocação incluem riscos; apesar de raras, reação graves e fatais podem potencialmente ocorrer e isso deve sempre ser considerado juntamente com o paciente e sua família.

5 Reatividade Cruzada entre penicilinas e cefalosporinas Atualmente, acredita-se que a reação cruzada entre penicilinas e cefalosporinas não é primariamente causada pelo anel do beta-lactâmico, e sim devido à similaridades entre as cadeias laterais R. Pacientes com reações IgE mediadas a penicilinas devem evitar cefalosporinas de cadeia lateral igual e semelhante, como vemos na tabela abaixo. Para esses pacientes, deve-se avaliar a possibilidade de usar outras cefalosporinas, podendo ser realizado teste cutâneo e provocação com doses progressivas. Penicilinas e Cefalosporinas com cadeia lateral R idênticas. É possível que ocorram reações cruzadas ainda por outros mecanismos (exemplo: propriedades bioisostéricas entre penicilina G e cefalotina); além disso, um paciente pode apresentar alergia a mais de uma droga, não necessariamente por reatividade cruzada. [6]

6 Pontos chave Até 90% dos pacientes rotulados como alérgicos podem apresentar diagnóstico inadequado; Diagnósticos incorretos de alergia à penicilina estão associados a resistência antimicrobiana, hospitalizações prolongadas e altos cultos de tratamento; A ocorrência de reação cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é pequena, exceto nos casos em que o radical R da cadeia lateral é semelhante; A realização de teste alérgico e teste de provocação carregam riscos, o que deve ser discutido com os pacientes e seus familiares. Referências Abrams EM, Wakeman A, Gerstner TV, Warrington RJ, Singer AG. Prevalence of beta-lactam allergy: a retrospective chart review of drug allergy assessment in a predominantly pediatric population. Allergy Asthma Clin Immunol Off J Can Soc Allergy Clin Immunol [Internet] Nov 29;12. Available from: Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy Apr;69(4): Chovel-Sella A, Ben Tov A, Lahav E, Mor O, Rudich H, Paret G, et al. Incidence of Rash After Amoxicillin Treatment in Children With Infectious Mononucleosis. PEDIATRICS May 1;131(5):e Blanca M, Romano A, Torres MJ, Férnandez J, Mayorga C, Rodriguez J, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy [Internet] Jan [cited 2017 Dec 3]; Available from: Suárez C, Gudiol F. Antibióticos betalactámicos. Enfermedades Infecc Microbiol Clínica Feb;27(2): Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross-reactivity in β-lactam Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet] Oct [cited 2017 Dec 3]; Available from: Maria Fernanda Malaman, Adriana Teixeira Rodrigues, Mara Morelo Felix, Ulissis Pádua de Menezes, Luciana

7 Kase Tanno, Inês Camelo-Nunes, et al. Recomendações para o diagnóstico das reações de hipersensibilidade imediatas aos antibióticos beta-lactâmicos. Rev Bras Alerg Imunopatol. 2011;34(6):