Alterações de Cálcio e Fósforo Séricos e Hiperparatire o i d i s m o na Insuficiência Renal Crônica Incidente

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1 Alterações de Cálcio e Fósforo Séricos e Hiperparatire o i d i s m o na Insuficiência Renal Crônica Incidente João Egidio Romão Junior Adlei R. Haiashi Rosilene M. Elias Cláudio Luders Rosiani Ferraboli Manuel C. M. Castro Hugo Abensur Marcello Marcondes Ambulatório de Uremia Unidade de Diálise, Serviço de Nefrologia, Hospital das Clínicas FMUSP. São Paulo, SP, Brasil RESUMO I n t r o d u ç ã o : Alterações do metabolismo do cálcio e fósforo séricos e a presença de hiperparatireoidismo são complicações previsíveis em pacientes portadores de insuficiência renal crônica (IRC), mesmo em suas fases iniciais. M é t o d o s : N o presente trabalho, o comportamento da calcemia, fosfatemia e níveis séricos de paratormônio foram avaliados em 145 pacientes portadores de IRC, quando da primeira consulta a um Nefrologista. A idade média era 56,7 ± 15,5 anos, 84 eram do sexo masculino, a uréia era 87,7 ± 41,6mg/dl, a creatinina era 3,1 ± 1,8mg/dl e a depuração calculada de creatinina de 33,7 ± 22,4ml/min/1,73m 2. As doenças renais mais freqüentes eram a nefroesclerose hipertensiva (em 52 doentes), a nefropatia diabética (em 33) e a glomerulonefrite crônica (em 18 pacientes). R e s u l t a d o s : A média da calcemia era 9,30 ± 0,75mg/dl, da fosforemia 4,13 ± 1,03mg/dl, do produto cálcio x fósforo 38,2 ± 9,05mg 2 / d l 2, da fosfatase alcalina 104 ± 67U/L e do paratormônio (molécula intacta - PTHi) de 168 ± 152pg/mL. Os níveis de cálcio diminuíram significativamente com a queda da função renal (p < 0,03). As médias dos níveis séricos de fósforo, do produto cálcio x fósforo, da fosfatase alcalina e do PTHi aumentaram à medida em que houve redução da função renal. Houve diferença estatisticamente significante do grupo controle somente quando a depuração da creatinina era inferior a 3 0 m l / m i n / 1, 7 3 m 2 (grupos com IRC grave e pré-dialítica), exceto para o PTHi, onde as alterações foram mais precoces (IRC moderada, com depuração de 30 a 60ml/min). Observou-se correlação direta e estatisticamente significativa (p = 0,0006) entre os níveis de PTHi e fósforo sérico dos pacientes. C o n c l u s ã o : Concluímos que a hipocalcemia e a hiperfosfatemia foram ocorrências raras nas fases iniciais da IRC. Entretanto, o hiperparatireoidismo é ocorrência freqüente já nas fases precoces da IRC, agravando-se com a evolução da disfunção renal. Diretrizes devem ser observadas para a prevenção, diagnóstico precoce e tratamento do hiperparatireoidismo em todo paciente com confirmada redução de função renal. (J Bras Nefrol 2004;26(1):6-11) Descritores: Osteodistrofia renal. Cálcio sérico. Fósforo sérico. Hormônio paratireoidiano. Insuficiência renal crônica. ABSTRACT Calcium and phosphorus abnormalities and hyperparathyroidism in incident chronic kidney disease. Recebido em 15/4/2003 Aprovado em 22/8/2003 Background: Calcium and phosphorus abnormalities and secondary hyper - parathyreoidism occur early in the course of chronic kidney disease (CKD). However, the extent of these changes and their magnitude in relation to renal function is not well defined, especially among incident patients with mild to mod - erate CKD. Methods: These abnormalities were prospectively evaluated in 145 incident patients with CKD (mean age, 56.7 ± 15.5 years, 84 were males), mean creatinine of 3.1 ± 1.8mg/dl, and creatinine clearance of 33.7 ± 22.4ml/min/1.73m 2. The primary cause of CKD was hypertension in 52 patients, diabetic nephropathy in 33, and chronic glomerulonephritis in 18 patients. Results: One-way analysis of variance showed that serum calcium levels

2 J Bras Nefrol Volume XXVI - nº 1 - Março de decreased with decline in renal function (p < 0.03). Addi - tionally, an inverse and significant correlation was observed between serum phosphorus, calcium x phos - phorus product, alkaline phosphatase, and intact parathor - mone levels and creatinine clearance. A significant posi - tive correlation was found between serum phosphorus and PTH levels (R = ; p = ). Conclusion: Hypocalcemia and hyperphosphatemia were rare occur - rence among people with mild to moderate CKD. Howev - er, hyperparathyreoidism occurs early in CKD, worsening with the progression of renal dysfunction. (J Bras Nefrol 2004;26(1):6-11) Keywords: Renal osteodystrophy. Serum calcium. Serum phosphorus. Parathyroid hormone. Chronic renal disease. INTRODUÇÃO Nos últimos anos, tem havido um progressivo interesse em analisar a crescente prevalência de doença renal crônica (DRC), relatada principalmente nos centros mais desenvolvidos. Em sua evolução, a DRC é acompanhada de uma série de alterações metabólicas. Dentre estas, grande importância se dá aos distúrbios do cálcio e fósforo por suas implicações na elevada morbidade e na mortalidade destes pacientes 1,2. O hiperparatireodismo secundário ocorre precocemente no curso da insuficiência renal crônica, devido, principalmente, à retenção de fósforo, hipocalcemia e níveis baixos de calcitriol. Estas alterações, associadas à resistência óssea e à ação do paratormônio (PTH), levam à hipertrofia e hiperplasia da glândula paratireóide 2. Dentre os fatores citados, a retenção de fósforo parece ser o principal fator na gênese do hiperparatireoidismo no desenvolvimento da osteodistrofia e na instalação de calcificações teciduais, inclusive cardiocirculatórias 2,3. A maioria dos trabalhos publicados tem analisado a prevalência e o impacto dos distúrbios de fósforo e cálcio em pacientes portadores de estágios avançados de DRC ou em tratamento dialítico 4-6. Mesmo aqueles que enfocaram pacientes em tratamento conservador da DRC estudaram preferencialmente pacientes prevalentes e já em tratamento em ambulatórios de Nefrologia 2. Ao mesmo tempo, as conclusões destes estudos devem ser analisadas com critério, já que existem diferenças, por exemplo, nos hábitos alimentares entre as populações estudadas. No Brasil, pouco se conhece sobre as conseqüências metabólicas da DRC leve-moderada no metabolismo do cálcio e do fósforo, e não existem dados analisando estes distúrbios em pacientes incidentes, sem intervenção terapêutica específica. O objetivo do presente trabalho foi analisar as alterações do metabolismo do fósforo, cálcio e PTH em relação à função renal de portadores de DRC, em seus diversos estágios pré-dialíticos, em sua primeira consulta com um Nefrologista. CASUÍSTICA E MÉTODOS Analisamos todos os pacientes portadores de DRC com idade superior a 17 anos e atendidos pela primeira vez no Ambulatório de Uremia do Serviço de Nefrologia no período de agosto de 2000 a julho de Foram identificados 145 pacientes com IRC. A maioria dos pacientes (52%) foi referenciada diretamente por uma unidade básica de saúde, e, nos demais casos, houve tratamento ambulatorial não-nefrológico prévio à referência. Nenhum paciente informava ter recebido orientação dietética ou medicamentos específicos, como quelantes de fósforo ou análogos da vitamina D. Na primeira consulta, foram obtidos os dados de identificação, história clínica, exame físico e identificados os medicamentos em uso pelos pacientes. Sem que houvesse orientação específica, medicamentosa e dietética, eram solicitados exames laboratoriais, incluindo dosagem sangüínea de creatinina, uréia, cálcio (VR = 8,5 a 10,5mg/dl), fósforo (VR = 2,3 a 4,6mg/dl), fosfatase alcalina (VR = 40 a 104U/L), bicarbonato, albumina e paratormônio intacto (VR = 11 a 62pg/mL). As dosagens bioquímicas foram realizadas pelo método automatizado (A u t o a n a l y z e r, EUA). O paratormônio intacto sérico (PTHi) foi dosado pelo método imunorradiométrico (IRMA). A creatinina sérica foi dosada por método automatizado, usando a reação de Jaffe, e a avaliação da função renal foi feita através da depuração da creatinina (DCr; em ml/min) estimada pela equação de Cockcroft- Gault 7 : {[DCr = {[(140-idade) x Peso]/(72 x Cr)}, multiplicado por 0,85 para mulheres, e onde a idade é medida em anos, o peso em quilogramas e a creatinina sérica (Cr) em mg/dl. O cálcio total sérico dosado (Ca c ) foi corrigido pela concentração de albumina sérica através da equação 8 Ca c = Ca + [(0,8 x (4,5 Alb)]. Insuficiência renal crônica foi definida quando a DCr < 90ml/min. Os pacientes foram estratificados em quatro grupos, segundo o percentil de função renal: grupo 1 - IRC leve ou funcional (DCr entre 60 e 90ml/min); grupo 2 - IRC moderada ou laboratorial (DCr entre 30 e 60ml/min); grupo 3 - IRC grave ou clínica (DCr entre 15 e 30ml/min); e grupo 4 - IRC pré-dialítica (DCr < 15ml/min). Um quinto grupo, com 42 indivíduos adultos com função renal normal (DCr >90ml/min), serviu de grupo controle 9,10. Os resultados foram expressos como média ± desvio padrão. Análise de variância (ANOVA) foi usada

3 8 Cálcio, fósforo, hiperparatireoidismo na IRC para comparar os parâmetros bioquímicos entre os grupos, aplicando-se o teste de comparação múltipla de Tukey-Kramer quando indicado. As correlações foram feitas através do teste de Pearson. Diferença estatisticamente significante foi estabelecida quando p < 0,05. Os testes estatísticos foram realizados com o programa GraphPad Prism versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, EUA). RESULTADOS Os 145 pacientes estudados tinham média de idade de 56,7 ± 15,5 anos, variando de 18 a 90 anos, sendo 84 do sexo masculino. A creatinina sérica média foi de 3,1 ± 1,8mg/dl, a uréia de 87,7 ± 41,6mg/dl e a depuração de creatinina de 33,7 ± 22,4ml/min. O diagnóstico etiológico clínico da doença renal era nefroesclerose hipertensiva em 52 pacientes (36% dos casos), nefropatia diabética em 33 (23%), glomerulonefrite crônica em 18 pacientes (12%), nefropatias túbulo-intersticiais em 20 (14%) e outros diagnósticos nos demais 22 pacientes. O peso médio dos pacientes era 68,7 ± 13,9kg e o índice de massa corpórea 25,8 ± 8,0kg/m 2. Os dados demográficos e de função renal dos pacientes estudados encontram-se na tabela 1. Nos pacientes com insuficiência renal crônica, a média dos valores do cálcio, fósforo e produto cálcio x fósforo foram 9,30 ± 0,75mg/dl, 4,13 ± 1,03mg/dl e 38,2 ± 9,05mg 2 /dl 2, respectivamente, estando todas dentro da faixa de referência da normalidade. A média da fosfatase alcalina foi de 104,2 ± 67,1U/L e do paratormônio intacto de 168 ± 152pg/mL. Os dados bioquímicos estão resumidos na tabela 2. Os níveis séricos de cálcio (figuras 1 e 2) diminuíram significantemente com a queda da função renal (ANOVA, p < 0,03). As médias de calcemias nos grupos 1 e 2 não foram estatisticamente diferentes daquelas observadas no grupo controle normal. Entretanto, nos grupos com IRC mais severa (grupos 3 e 4), encontramos queda estatisticamente significativa nas médias da calcemia em relação à observada no grupo controle (tabela 2). Quando o cálcio sérico dosado foi corrigido (Ca c ) pela concentração de albumina sérica, o percentual de pacientes com hipocalcemia caiu de 9,7% (14 pacientes) para 3,4% (5 pacientes). As médias do nível sérico de fósforo (figuras 1 e 3), do produto cálcio x fósforo, da fosfatase alcalina (figura 1) e do paratormônio intacto (figuras 1 e 4) aumentaram significantemente à medida em que houve redução da função renal (ANOVA, p < 0,0001). Com relação aos níveis de fósforo sérico, encontramos um progressivo aumento com a queda da função renal. As médias do fósforo sérico nos grupos 1 e 2 não foram estatisticamente diferentes da média de fósforo sérico do grupo controle (tabela 2). Entretanto, as médias de fósforo dos grupos 3 e 4 foram significantemente maiores (p < 0,01 e p < 0,0001, respectivamente) do que as dos outros três grupos (tabela 2). Presença de hiperfosfatemia, definida como fósforo sérico > 6,0mg/dl, somente foi observada em 6 pacientes com DRC, sendo 2 do grupo 3 e 4 do grupo 4. As médias do produto cálcio x fósforo e da fosfatase alcalina nos grupos 1 e 2 não foram estatisticamente diferentes das médias observadas no grupo controle. Entretanto, as médias do produto cálcio x fósforo e da fosfatase alcalina observadas nos grupos 3 e 4 foram significantemente maiores (p < 0,05 e p < 0,001, respectiva- Tabela 1 - Dados demográficos e de função renal dos pacientes estudados. Controle Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Total IRC Leve IRC Moderada IRC Grave Pré-dialítica IRC Pacientes Idade (anos) 55,9 ± 16,6 55,1 ± 16,1 59,4 ± 15,7 59,3 ± 14,8 55,9 ± 17,1 56,7 ± 15,5 Peso (kg) 74,1 ± 13,5 72,2 ± 14,1 68,2 ± 13,7 66,1 ± 13,9# 63,3 ± 15,7# 68,7 ± 13,9* IMC (kg/m 2 ) 26,5 ± 8,0 26,7 ± 4,0 25,5 ± 4,3 25,8 ± 4,7 26,3 ± 4,1 26,0 ± 4,3 Doença Renal N. Hipertensiva N. Diabética GNC NTIC Outras Uréia (mg/dl) 44,3 ± 13,3 50,4 ± 17,9 68,0 ± 17,8 97,6 ± 30,2 149,2 ± 33,1 87,7 ± 41,6 Creatinina (mg/dl) 0,9 ± 0,6 1,4 ± 0,5 2,0 ± 0,5 3,1 ± 0,8 5,0 ± 1,3 3,1 ± 1,8 Depuração (ml/min) 99,8 ± 9,0 71,9 ± 8,2 42,2 ± 5,7 23,6 ± 7,6 13,6 ± 3,1 33,7 ± 22,4 Var. Depuração 90,0-126,5 61,1-89,1 30,2-59,9 15,1-29,9 7,3-14,9 7,3-89,1 IRC = Insuficiência renal crônica; IMC = Índice de massa corpórea; GNC = Glomerulonefrite crônica; NTIC = Nefrite túbulo-intersticial crônica; Var. = Variação. * p < 0,05; # p < 0,01 versus grupo controle.

4 J Bras Nefrol Volume XXVI - nº 1 - Março de Figura 1 - Distribuição dos valores de cálcio sérico total, fósforo, fosfatase alcalina e PTHi nos diversos grupos de pacientes com insuficiência renal crônica. Figura 3 - Distribuição dos valores de fósforo sérico em função da depuração da creatinina nos pacientes estudados. A linha representa o valor superior aceito como seguro para portadores de insuficiência renal crônica (6,0mg/dL). Depuração de Creatinina (ml/min) Figura 2 - Distribuição dos valores de cálcio sérico total em função da depuração da creatinina nos pacientes com insuficiência renal crônica. As linhas representam a faixa dos valores de referência da calcemia (8,5 a 10,5mg/dL). mente) do que as dos outros três grupos (tabela 2). Presença de produto cálcio x fósforo elevado (> 55mg 2 /dl 2 ) foi observada somente em 5 pacientes, sendo 2 do grupo 3 e 3 do grupo 4. O nível de paratormônio (figura 4) circulante aumentou significantemente com a queda da função renal (ANOVA, p < 0,0001), de modo que, já no grupo de pacientes com DCr entre 30 e 60ml/min/1,73m 2, foram observados níveis elevados de PTHi. As médias dos níveis de paratormônio observadas nos grupos 2, 3 e 4 foram estatisticamente diferentes da média observada no grupo controle (tabela 2). Por sua vez, as médias do produto cálcio x fósforo e da fosfatase alcalina observadas nos grupos 3 e 4 foram significantemente maiores (p < 0,01 e p < 0,001, respectivamente) do que as dos outros três grupos. Finalmente, observamos uma correlação direta e significante entre o fósforo sérico e o PTHi (r = 0,4574; p = 0,0004) (figura 5). Figura 4 - Distribuição dos valores de PTHi sérico em função da depuração da creatinina nos pacientes estudados. A linha representa o valor superior aceito como seguro para portadores de insuficiência renal crônica (200pg/mL). DISCUSSÃO Nos últimos anos, observa-se um interesse crescente em compreender e tratar as conseqüências da doença renal crônica em seus estágios iniciais, definidos como IRC não necessitando de terapia de substituição renal. Levando-se em consideração dados que sugerem que a freqüência de pacientes com disfunção renal leve seja cerca de vezes maior que o número de pacientes mantidos em tratamento dialítico (50 mil pacientes no Brasil), a avaliação das conseqüências decorrentes da insuficiência renal crônica poderiam ter implicações importantes no planejamento dos programas de saúde pública. A redução da função renal é acompanhada por uma série de anormalidades laboratoriais, sendo as mais comuns a redução da hemoglobina e do hematócrito 1 1 e as alterações do metabolismo do cálcio, fósforo, potássio e equilíbrio ácido-básico. No Brasil, a extensão das alterações da

5 10 Cálcio, fósforo, hiperparatireoidismo na IRC Tabela 2 - Dados bioquímicos relacionados ao metabolismo do cálcio e fósforo nos diversos grupos de pacientes estudados. Controle Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Total IRC Leve IRC Moderada IRC Grave Pré-dialítica IRC Pacientes Cálcio 9,52 ± 0,57 9,34 ± 0,68 9,60 ± 0,71 9,36 ± 0,79 * 8,92 ± 0,78 * 9,30 ± 0,75 Fósforo 3,46 ± 0,41 3,72 ± 0,77 3,98 ± 1,01 4,24 ± 0,93# 4,87 ± 1,11 # 4,13 ± 1,03 ψ Ca x Pi 33,0 ± 4,7 34,6 ± 7,1 38,1 ± 9,7 39,8 ± 10,4 * 43,0 ± 7,7 # 38,2 ± 9,05 ψ F. Alcalina 75,4 ± 26,8 95,8 ± 78,8 99,8 ± 50,1 103,0 ± 44,2 * 126,0 ± 84,7 ψ 104,2 ± 67,1 # PTHi 43 ± ± ± 99 * 184 ± 133 * 302 ± 192 ψ 168 ± 152 ψ Bicarbonato 24,1 ± 2,8 23,9 ± 3,4 21,0 ± 3,7 ψ 22,0 ± 3,5 # 20,4 ± 4,3 ψ 22,1 ± 3,7 # Albumina 4,06 ± 0,44 2,95 ± 0,73 ψ 3,97 ± 0,54 3,92 ± 0,53 3,84 ± 0,63 3,92 ± 0,61 IRC = Insuficiência renal crônica; Ca = Cálcio; Pi = Fósforo; PTHi = Paratormônio intacto. Figura 5 - Distribuição dos valores de PTHi sérico em função do fósforo sérico nos pacientes estudados. A linha pontilhada representa o valor superior aceito como seguro para portadores de insuficiência renal crônica (200pg/mL). calcemia e fosfatemia, ao lado do aparecimento do hiperparatireoidismo, nos diferentes estágios da IRC foi pouco estudada, principalmente nas suas fases mais precoces. Paralelamente, não existem dados sobre pacientes incidentes, ou seja, naqueles onde terapêutica medicamentosa e dietética específicas não tenham sido instituídas. O presente estudo mostrou que alterações do metabolismo do cálcio e fósforo não são freqüentes nas fases iniciais da doença renal crônica. Já em fases mais avançadas da IRC, quando a creatinina sérica começa a se elevar e a depuração de creatinina encontra-se abaixo de 30ml/min, níveis elevados da fosforemia passam a ser observados. Quanto à calcemia, observamos que hipocalcemia ocorre somente quando a depuração da creatinina é muito baixa (Grupo 4, DCr < 15ml/min), ficando isto mais evidente quando se corrigiu os valores do cálcio sérico total pelo nível de albumina sérica. Estes dados estão de acordo com trabalhos da literatura, onde o achado de níveis de cálcio e fósforo séricos dentro da faixa da normalidade nas fases iniciais da IRC são freqüentemente citados Entretanto, outros autores mostraram elevação de fósforo sérico significante mesmo com depuração de creatinina pouco abaixo de 80ml/min 15. Quanto aos níveis de paratormônio, encontramos uma elevação progressiva à medida em que a depuração de creatinina se reduzia. Já para pacientes com depuração abaixo de 60ml/min (grupo 2), a média dos níveis de paratormônio estavam acima da normalidade. Isto corrobora dados mostrando hiperparatireoidismo em fases precoces de disfunção renal 16,17. Entretanto, nossos resultados não estão de acordo com outros estudos envolvendo pacientes com IRC pré-dialítica que mostram que os níveis de paratormônio se tornaram estatisticamente elevados somente quando a depuração estava abaixo de 20ml/min 12. As aparentes discrepâncias entre os achados de calcemia, fosforemia e hiperparatireoidismo em portadores de IRC em estágios precoces de insuficiência renal podem ser explicadas. Provavelmente, um motivo reside no fato de que todos os estudos foram realizados em populações prevalentes de pacientes com IRC, ou seja, pacientes já em acompanhamento clínico para insuficiência renal crônica, o que certamente resultou em medidas de intervenção terapêutica dietética e medicamentosa específica. De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo brasileiro com pacientes incidentes, ou seja, encaminhados pela primeira vez a um Nefrologista. Diante da observação de níveis elevados de paratormônio, já em fases precoces de IRC e de hiperfosfatemia em fases um pouco mais tardias, provavelmente em decorrência do efeito fosfatúrico do PTH 17, diretrizes clínicas deveriam ser introduzidas precocemente visando prevenção, diagnóstico e tratamento do hiperparatireoidismo. É consenso que dieta restrita em fósforo, associada ou não à suplementação de cálcio e ao uso de quelantes de fósforo, reduz as chances de desenvolvimento de hiperparatireoidismo 4,12,17. Quando apropriado, o uso de análogos da vitamina D também seria útil no controle do hiperparatireoidismo secundário Atenção deve ser dada aos níveis de fósforo sérico em fases mais adiantadas de disfunção renal, onde valores acima de 6mg/dl tornam-se freqüentes.

6 J Bras Nefrol Volume XXVI - nº 1 - Março de Para os pacientes mantidos em programa de hemodiálise crônica, níveis elevados de fósforo sérico foram relacionados, direta ou indiretamente, com calcificações vasculares e viscerais e elevada incidência de complicações cardíacas e vasculares periféricas 19,20. Ao mesmo tempo, existe um crescente número de trabalhos mostrando que alterações do metabolismo do cálcio e fósforo, bem como o hiperparatireoidismo concomitante, têm um papel importante na morbidade e na mortalidade de pacientes com insuficiência renal crônica terminal 19,20. Em resumo, nossos dados mostraram que fósforo sérico elevado e hipocalcemia estavam presentes somente em fases bem adiantadas de insuficiência renal crônica; entretanto, níveis elevados de PTHi ocorreram precoce e progressivamente, à medida em que a função renal se reduzia. A partir destas observações, concluímos que diretrizes de condutas clínicas visando à prevenção, diagnóstico precoce e tratamento do hiperparatireoidismo secundário devem ser tomadas em todos os pacientes com redução de função renal. REFERÊNCIAS 1. Llach F, Massry SG. On the mechanism of secondary hyperparathyroidism in moderate renal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1985;61: Hsu C, Chertow GM. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 2002;17: Kates DM, Sherrard DJ, Andress DL. Evidence that serum phosphorus is independently associated with serum PTH in patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997;30: Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis 2000;35: Kates DM, Sherrard DJ, Andress DL. Evidence that serum phosphate is independently associated with serum PTH inpatients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997;30: Hakim RM, Lazarus JM. Biochemical parameters in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1988;11: Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16: Clase CM, Norman GL, Beecroft ML, Churchill DN. Albumin corrected calcium and ionized calcium in stable haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant ; 15: Romão Jr JE. Insuficiência renal crônica. In: Cruz J, Praxedes JN, Cruz HMM. Nefrologia. São Paulo: Sarvier Editora; p National Kidney Foundation. CKDK/DOQI: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2002;39(1):S46-S Chang J, Haiashi AR, Romão Junior JE. Anemia: uma manifestação precoce na insuficiência renal crônica (res). J Bras Nefrol 2002;24: Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F. The importance of dietary calcium and phosphorus in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure. Am J Kidney Dis 1997;29: Slatopolsky E, Rutherford E, Hruska K. How important is phosphate in the pathogenesis of renal osteodystrophy? Arch Intern Med 1978;138: Reichel H, Deibert B, Schmidt-Gayk H, Ritz E. Calcium metabolism in early chronic renal failure: implications for the pathogenesis of hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transpl 1991;6: Hsu C, Chertow GM. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2002;17: Pitts TO, Piraino BH, Mitro R, et al. Hyperparathyroidism and 1,25-dihydroxyvitamin D deficiency in mild, moderate and severe renal failure. J Clin Endocrinol Metab ; 6 7 : Andress DL. New therapies raise new issues for lowering parathyroid hormone levels in uremic patients. Semin Dial 1999;12: Arnaud CD. Hyperparathyroidism and renal failure. Kidney Int 1973;4: Bloembergen WE. Cardiac disease in chronic uremia: epidemiology. Adv Ren Replace Ther 1997;4: Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphorus product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998;31: Endereço para correspondência: João Egidio Romão Junior Rua Maestro Cardim, 560, Conj Paraíso São Paulo - SP joao.egidio@uol.com.br