O que nós aprendemos após 30 anos de terapia intravesical com BCG no tratamento do câncer de bexiga superficial?

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1 Revisão O que nós aprendemos após 30 anos de terapia intravesical com BCG no tratamento do câncer de bexiga superficial? What have we learned after 30 years of BCG intravesical therapy for superficial bladder cancer? Marcos Tobias-Machado 1, Marcos Adolfo Pereira Esteves 2, Eduardo Simões Starling 3, Antonio Carlos Lima Pompeo 4, Eric Roger Wroclawski 5 RESUMO Objetivos: Discutir o papel da imunoterapia com bacilo Calmette- Guérin (BCG) no tratamento de câncer de bexiga superficial após 30 anos de experiência clínica. Métodos: Levantamento das fontes de dados PubMed e LILACS, incluindo 31 estudos clínicos de relevância científica e importância na tomada de decisão. Resultados: A terapia com BCG com indução e regime de manutenção parece ser a melhor conduta nos tumores classificados como de alto risco quando comparado à quimioterapia intravesical. No tratamento do carcinoma in situ, BCG é sem dúvida o tratamento de eleição com 84,4% de eficácia. Como regime adjuvante à ressecção transuretral, houve redução da recidiva em 31% dos casos, comprovada em quatro de cinco meta-análises analisadas. A redução da progressão, apesar das evidências preliminares favoráveis, ainda carece de mais estudos para ser comprovada. Conclusões: BCG intravesical é uma excelente opção terapêutica em casos de carcinoma in situ e está recomendado como tratamento adjuvante em tumores com alto risco de recidiva e progressão. Descritores: Neoplasias da bexiga urinária/quimioterapia; Imunoterapia; Vacina BCG/uso terapêutico; Vacina BCG/administração & dosagem ABSTRACT Objectives: To discuss the role of bacillus Calmette-Guérin (BCG) immunotherapy in the treatment of superficial bladder cancer after 30 years of clinical experience. Methods: Research on LILACS and PubMed databases, including 31 clinical studies with scientific relevance and importance in the decision-making process. Results: The BCG therapy with induction and maintenance therapy seems to be the best practice in tumors classified as high risk when compared to intravesical chemotherapy. In management of carcinoma in situ, BCG is undoubtedly the therapy of choice, presenting 84.4% of efficacy. As an adjuvant treatment to transurethral resection, there was a 31% reduction in recurrence confirmed in four out of five meta-analyses assessed. The reduction in progression, despite preliminary favorable evidence, still needs further studies to be confirmed. Conclusions: Intravesical BCG is an excellent therapeutic option in cases of carcinoma in situ and it is recommended as an adjuvant treatment in tumors with a high risk of recurrence and progression. Keywords: Urinary bladder neoplasms/drug therapy; Immunotherapy; BCG vaccine/therapeutic use; BCG vaccine/administration & dosage INTRODUÇÃO O emprego do bacilo Calmette-Guérin (BCG) como alternativa terapêutica em Oncologia foi descrito pela primeira vez em Apesar de provocar remissão em vários tipos de tumores, a toxicidade elevada observada na ocasião com BCG injetável não foi um fator de estímulo para o progresso dessa terapia. Em 1976, Morales descreveu o regime terapêutico de BCG intravesical, mantendo uma boa resposta antineoplásica e reduzindo significativamente os efeitos sistêmicos. Desde essa época, a terapia intravesical com Trabalho realizado no Departamento de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil, e no Instituto Brasileiro de Controle do Câncer IBCC, São Paulo (SP), Brasil. 1 Professor da Disciplina de Urologia; Responsável pelo Setor de Uro-Oncologia dos Hospitais de Ensino da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil. 2 Acadêmico da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil. 3 Professor-assistente de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil; Urologista do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer IBCC, São Paulo (SP), Brasil. 4 Professor Adjunto e Regente da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil. 5 In memoriam; Livre-docente; Professor do Departamento de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil. Autor correspondente: Marcos Adolfo Pereira Esteves Rua Graúna, 104 apto. 131 Vila Uberabinha CEP São Paulo (SP), Brasil marcosmcs@terra.com.br Fonte de auxílio à pesquisa: nenhuma Declaração de inexistência de conflitos de interesse dos autores: Nenhum dos autores declara ter recebido financiamento pessoal ou de pesquisa para o tratamento dos tumores de bexiga. O trabalho foi lido e a versão final foi aprovada por todos os autores. Data de submissão: 9/5/ Data de aceite: 30/9/2009

2 516 Tobias-Machado M, Esteves MAP, Starling ES, Pompeo ACL, Wroclawski ER BCG tem sido amplamente utilizada após a ressecção transuretral (RTU) como tratamento adjuvante para evitar a recorrência do câncer de bexiga, a segunda neoplasia maligna mais frequente do aparelho geniturinário e que representa cerca de 1 a 3% de todos os tumores diagnosticados (1-2). Apesar de ser utilizada há mais de 30 anos, não há estudos de equivalência entre as sete cepas existentes no mundo, e a dose ideal a ser utilizada não é consensual. Os prováveis mecanismos de ação do BCG foram determinados em pesquisa experimental. Nesse cenário, o tratamento continua sendo empírico. O tempo ensinou também que a terapia adjuvante com BCG em câncer de bexiga demonstrou seu benefício em pacientes com maior risco de recidiva e particularmente nos casos de carcinoma in situ (CIS). Uma recente meta-análise mostrou que o tratamento com BCG tem potencial para reduzir tanto o risco de recorrência quanto de progressão em pacientes com câncer de bexiga superficial (3). No tratamento do carcinoma urotelial do trato urinário superior com preservação renal, a imunoterapia com BCG também vem ganhando maior aceitação (4). Ainda que pouco frequentes, as complicações sistêmicas da aplicação intravesical com BCG podem produzir efeitos potencialmente graves. Diversos estudos têm sido feitos para aumentar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais. OBJETIVO Fazer uma revisão visando compilar os principais estudos a respeito do BCG que tem guiado a prática clínica dos urologistas que tratam os tumores da bexiga. MÉTODOS Trabalho baseado na revisão bibliográfica por meio de banco de dados disponíveis na internet: PubMed, LILACS, além de livros-texto. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: bacilo Calmette-Guerin; intravesical therapy; bladder cancer; immunoteraphy; clinical trial. Os critérios de inclusão utilizados foram quaisquer artigos, independentemente de seu desenho (duplo-cego, caso controle, randomizado ou não), e que mostrassem estudos em fase I ou II de desenvolvimento sobre a eficácia e/ou regime de tratamento sobre o BCG. Os critérios de exclusão levaram em conta artigos sobre o tratamento para o câncer de bexiga superficial relacionados à outra terapia que não fosse com BCG. Foram identificados 51 artigos sobre o assunto e, a partir dos critérios de inclusão, foram selecionados 31 artigos. RESULTADOS Foram encontrados oito artigos originais, prospectivos; sete artigos originais randomizados; seis artigos de revisão; quatro artigos de meta-análise; três estudos multicêntricos; e três capítulos de livros de texto. Foram abordados os aspectos relativos ao regime de tratamento e eficácia segundo a indicação, compreendendo o tratamento do CIS, de tumores papilares, profilaxia da recorrência tumoral e progressão da doença. DISCUSSÃO Regime de tratamento O tratamento adjuvante com BCG deve ser indicado de acordo com o binômio custo-benefício. Nem todos os pacientes com câncer superficial de bexiga devem fazer o tratamento com BCG. O risco de recorrência tumoral define a escolha ou não do tratamento (Quadro 1). Quadro 1. Tratamento de acordo com o grupo de risco Grupo de risco Baixo risco Risco médio Alto risco Tratamento adjuvante após ressecção transuretral Uma instilação imediata de quimioterapia Quimioterapia ou BCG intravesical BCG intravesical A administração de BCG pode ser percutânea, injeção intralesional, oral, instilação intravesical combinada com percutânea e apenas instilação intravesical. As três primeiras foram abandonadas por causa da morbidade, efeitos colaterais severos e ineficácia, respectivamente (5). Não há diferença de eficácia entre as duas últimas, embora a instilação isolada seja o procedimento padrão (6-7). A dose, o número ideal de instilações, a frequência e a duração da manutenção das instilações permanecem desconhecidas. O método descrito por Morales (8) consiste em instilações uma vez por semana por seis semanas, o que se convencionou chamar de ciclo de indução. Diferentes calendários de manutenção têm sido aplicados, variando de dez instilações durante 18 semanas a 30 instilações durante três anos (9). Para reduzir a toxicidade, alguns urologistas propõem reduzir a dose para um terço ou até um quarto da original. Na avaliação feita em 500 pacientes pelo grupo cooperativo espanhol denominado Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO), apesar de alguns pacientes terem menor toxicidade, a incidência de toxicidade grave sistêmica foi similar tanto na dose completa quanto na aplicação de um terço da dose considerada ideal (10). A European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EOR-

3 O que nós aprendemos após 30 anos de terapia intravesical com BCG no tratamento do câncer de bexiga superficial? 517 TC) conduziu um estudo em fase II com 44 pacientes que obteve 61% de resposta completa com um quarto da dose considerada ideal (11). Quanto às variantes do BCG, Tice, Pasteur, Connaught, RIVM e A. Frappier, não há diferença demonstrada na habilidade de cada uma na prevenção de recorrência e progressão do tumor (9). O BCG é administrado por meio de uma instilação de bacilos de tuberculose atenuados, misturado em 50 ml solução salina na bexiga por cateter uretral. O paciente deve reter o fluido na bexiga pelo período de uma a duas horas. É importante verificar que a bexiga esteja vazia antes da instilação e que o cateterismo da uretra tenha ocorrido sem traumatismo. Alguns autores preconizam que, durante esse período, o paciente alterne a posição a cada 15 minutos em prona, supina e deitado em decúbito lateral (12). Isso garantiria que toda mucosa fosse atingida pela solução. O risco de infecção por tuberculose é pequeno e os pacientes são instruídos a desinfetar o banheiro após urinar, para neutralizar qualquer vestígio de BCG que possa permanecer na urina eliminada. Após a conclusão das seis semanas de tratamento, o paciente é submetido a uma cistoscopia. Se a bexiga estiver livre de recorrência tumoral, então é feita cistoscopia regular para acompanhamento. Se houver recorrência, haverá uma nova ressecção com um novo curso de BCG. Nessa segunda terapêutica, 20 a 30% (13-14) dos pacientes ficam livres do tumor. Entretanto, quando a segunda tentativa também falha, apenas 20% ficam livres e há um risco aumentado de progressão (14). A terapia com BCG com regime de manutenção parece ser a melhor conduta nos tumores de maior risco de recidiva e progressão. No protocolo randomizado do Southwest Oncology Group (SWOG), Lamm et al. mostraram que a terapia de indução seguida de manutenção foi superior à terapia de indução isolada. Foi administrado BCG semanalmente por três semanas após 3, 6, 12, 18, 24, 30, e 36 meses da indução de 6 semanas de BCG. A média de recorrência foi de 76,8 meses contra 35,6 meses para aqueles que não receberam a terapia de manutenção (p < 0,001) (15). Meta-análise conduzida pela EORTC avaliou 24 estudos a respeito das condutas terapêuticas com BCG. BCG foi superior à quimioterapia intravesical na redução da recorrência nos pacientes de alto risco de recidiva. Nos quatro estudos em que a terapia de manutenção com BCG não foi instituída, não houve redução na progressão do tumor. Nos outros 20 estudos, que aplicaram a terapia de manutenção com BCG, houve redução de 37% na progressão (16). (OR=0,63; p=0,00004). Entretanto, Bohl et al. concluíram que, para ter o efeito necessário, é preciso ao menos um ano de manutenção de BCG para mostrar superioridade sobre a prevenção de recorrência do tumor feita com mitomicina C (17). Ainda que se considerem seus benefícios, é preciso dizer que ciclos de manutenção muito extensos apresentam maior índice de saída precoce do protocolo devido a várias razões. No estudo do SWOG, apenas 16% dos pacientes completaram o calendário de manutenção do BCG por três anos (15). Já em outro estudo randomizado da EORTC, com 520 pacientes, cerca de um terço completaram todo calendário, 17% pararam devido à ineficácia, 19% pararam devido aos efeitos colaterais e 31% pararam por outros motivos (9). Eficácia segundo a indicação O sucesso do tratamento com BCG depende do seu uso apropriado. É utilizado para várias razões: tratar CIS; tumores papilares residuais; reduzir o número e frequência de recorrência de tumores; prevenir progressão da doença apesar dessa última ainda ser controversa e não haver consenso sobre o assunto (18). Tratamento de CIS As altas taxas de resposta tornaram o BCG a primeira linha para tratamento de CIS. Akasa et al. mostraram em um estudo em 1995 que 84,4% de seus 32 pacientes tiveram reposta completa a terapia (19). Harlang et al. usaram uma dose menor de BCG em 53 pacientes e obtiveram resposta completa em 53% (20). Hoje também se sabe que as melhores respostas ocorrem nos pacientes com CIS primário (sem relação com tumor papilífero de bexiga). Em um estudo de Merz et al. com 115 pacientes com CIS, 25 tinham CIS primário e 90 tinham CIS secundário. Esse estudo mostrou que 88% daqueles com CIS primário tiveram resposta completa, com achados negativos na citologia e cistoscopia. Naqueles com CIS secundário, 78% tiveram responderam completamente ao BCG (21). Em outro estudo, Sylvester et al. randomizaram 700 pacientes com CIS comparando BCG e mitomicina C (MMC), epirubicin, adriamicin, ou MMC/adriamicin sequencial. Baseado em um seguimento de 3,6 anos, mostraram que 161 de 345 (46,7%) pacientes não tinham evidência de doença, comparado a 93 de 355 (26,2%) pacientes em quimioterapia uma redução de 59% nas taxas de tratamento (OR 0,41, p = 0,0001) (22). Tratamento primário para tumores papilares É menos comumente indicado, uma vez que as melhores respostas ocorrem quando não há tumor macroscópico detectável. É utilizado quando o controle endoscópico completo não é possível, ou quando o paciente não está adequadamente preparado um procedimento operatório (12).

4 518 Tobias-Machado M, Esteves MAP, Starling ES, Pompeo ACL, Wroclawski ER Akasa et al. usaram BCG como tratamento inicial em 125 casos de tumores Ta ou T1 e encontraram 66,4% de resposta. Uma resposta parcial foi depois encontrada em 20,8% dos pacientes (19). Profilaxia da recorrência tumoral As estatísticas mostram que 40 a 70% dos pacientes com câncer de bexiga terá recidiva em dois anos. Existem vários estudos comparando as terapias intravesicais adjuvantes, mas comparações diretas são difíceis devido aos diferentes regimes e dosagens utilizados (12). Lamn et al. revisaram os resultados a longo prazo das terapias intravesicais para câncer de bexiga superficial. Eles observaram que quatro de cinco comparações de BCG adjuvante com cirurgia isolada mostrou uma significativa redução de recorrência do tumor com BCG. Houve recorrência de 75% do Grupo Controle e 31% no Grupo Tratado com BCG. Na revisão de 20 estudos de quimioterapia, observaram que apenas 11 demonstraram uma redução significativa na recorrência. Reportaram ainda que a quimioterapia tem efeito na redução da recorrência nos primeiros cinco anos; após esse tempo, a incidência de recorrência foi a mesma do grupo que utilizou a cirurgia isoladamente (23). Vários estudos comparam BCG com quimioterapia intravesical. Lundholm et al. randomizaram 261 pacientes com câncer de bexiga superficial para receber ou BCG ou mitomicina C. Depois de acompanhamento de 39 meses, 49% dos que receberam BCG estavam livres da doença, contra 34% dos que receberam mitomicina C (p < 0,03) (24). Essa vantagem do BCG comparado à mitomicina C não ocorre em todos os estudos. Rubben et al. (25) acharam uma diferença de apenas 7% em seus estudos, e Vegt et al. (26) reportaram que tanto BCG quanto mitomicina C eram igualmente eficazes. Essa ausência de diferença pode ser explicada pelo fato de que um grande número do grupo de estudo tinha lesões Ta de baixo grau, o que pode esconder o benefício do regime com BCG sobre mitomicina C em pacientes com alto grau de lesões. Progressão Herr et al. compararam RTU e BCG com RTU isolada (27). Eles reportaram que 95% dos tratados somente com RTU tiveram progressão da doença, contra 53% daqueles tratados com BCG após a RTU. A metástase ocorreu igualmente entre os dois grupos, mas foi significativamente mais tardia no grupo tratado com BCG (p = 0,012). Uma grande proporção (42%) do grupo controle foi submetida à cistoscopia, comparado a 26% do grupo, que recebeu BCG e RTU (p = 0,017). Foi reportado também que o tempo para cistectomia foi menor no Grupo Controle (8 X 24 meses) e a mortalidade foi de 32% no Grupo Controle e de 24% no Grupo BCG (p = 0,032). Lamn et al. compararam doxirubicina com BCG, havendo progressão de 37% no grupo que usou doxorubicina, contra 15% no grupo que usou BCG (p = 0,015) (28). A respeito da progressão, quando BCG é comparado à mitomicina C, parece que há uma diferença menor. Lundholm et al. randomizaram 261 pacientes para receber mitomicina C ou BCG, com média de acompanhamento de 39 meses (24). A progressão tumoral foi similar em ambos (13%). Krege et al. compararam RTU isolada, RTU com BCG e RTU com mitomicina C. A progressão foi 4,2% em todos três grupos (29). Novamente, o resultado pode ser explicado pela abundância de pacientes com tumores Ta de baixo grau, que pode mascarar os benefícios em termos de progressão tumoral nos grupos tratados com BCG. Meta-análise envolvendo mais de pacientes mostrou que, enquanto o tratamento com quimioterapia intravesical retarda a primeira ocorrência de recorrência comparada a RTU isolada, não possui influência no tempo da progressão e na invasão muscular (30). Embora o uso do BCG seja superior à quimioterapia na prevenção de recorrência, ainda há controvérsias se o BCG poderia atrasar ou prevenir a progressão para a invasão muscular (9). Uma outra meta-análise analisou 24 estudos com pacientes, mostrando que o uso de BCG intravesical reduz o risco de progressão em tumores papilares e CIS quando é feita a terapia de manutenção. Baseado em um seguimento de 2,5 anos a 15 anos, 260 dos pacientes com BCG (9,8%) tiveram progressão, comparado a 304 de pacientes do grupo controle (13,8%) uma redução de 27% nas taxas de progressão no grupo com BCG (31). No entanto, em outros estudos, a redução no risco de recorrência foi observada apenas quando a manutenção foi feita entre 18 meses e três anos (3). Apesar da eficácia comprovada do tratamento com BCG, ainda há dúvidas que não possuem respostas certas: como se pode prever se o BCG irá efetuar a resposta em um paciente individualmente? É possível reduzir a dose sem prejudicar o efeito terapêutico? Quais são os reais mecanismos de ação do BCG? Como se pode reduzir efeitos adversos? Pode-se usar partes de bactérias com a mesma eficácia (10)? Como nenhuma outra droga superou a eficácia do BCG, as pesquisas atuais estão direcionadas na tentativa de aperfeiçoar o seu uso clínico no tratamento de tumores Ta, T1 e CIS.

5 O que nós aprendemos após 30 anos de terapia intravesical com BCG no tratamento do câncer de bexiga superficial? 519 CONCLUSÃO De acordo com a revisão realizada, o BCG intravesical se mostrou eficaz como terapia em casos de carcinoma in situ, e seu uso é indicado para tratamento adjuvante em tumores com alto risco de recidiva e progressão, além de tratamento primário para tumores papilares. A instilação intravesical é o procedimento padronizado para administração do BCG e não há regime terapêutico ideal, influenciado pela alta toxicidade. REFERÊNCIAS 1. Cheng L, Montironi R, Davidson DD, Lopez-Beltran A. Staging and reporting of urothelial carcinoma of the urinary bladder. Mod Pathol. 2009;22 Suppl 2:S Pompeo AC, Wroclawski ER, Sadi MV. Algoritmos em Uro-oncologia. Rio de Janeiro: Elsevier; van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, Hoeltl W, Bono AV; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. 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