Tabela 4 - Comparação entre as taxas de progressão com as tabelas de risco da EORTC e CUETO de

Transcrição

1 Índice Índice...1 Índice de Tabelas...2 Índice de Figuras Resumo Abstract Introdução Pacientes e Métodos Pacientes Análise Estatística Resultados Discussão Conclusão Agradecimentos Referências Bibliográficas... 28

2 Índice de Tabelas Tabela 1 - Características clínico patológicas dos pacientes e tumores Tabela 2 Comparação entre as características dos pacientes e as taxas de recorrência e progressão e as populações dos modelos EORTC e CUETO Tabela 4 - Comparação entre as taxas de progressão com as tabelas de risco da EORTC e CUETO de acordo com cada grupo Tabela 5 Relação entre a aplicação de Mitomicina C pós-operatório e as taxas de recorrência de um e dois anos

3 Índice de Figuras Figura 1 Curvas de sobrevivência Kaplan-Meier para os riscos de recorrência segundo o modelo da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (A) e riscos de recorrência segundo o modelo do Club Urológico Español para o Tratamiento Oncológico (CUETO) (B) Figura 2 - Curvas de sobrevivência Kaplan-Meier para os riscos de Progressão segundo o modelo da EORTC (A) e riscos de progressão segundo o modelo da CUETO (B) Figura 3 Relação entre o número total de instalações de BCG e as taxas de recorrência de um ano (A) e dois anos (B)

4 1. Resumo A terapêutica adjuvante intravesical com Bacilo Calmette-Guérin (BCG) é hoje considerada parte integrante do tratamento padrão do carcinoma da bexiga não músculoinvasivo. Este estudo teve como objetivo fazer uma análise retrospetiva da informação clínica de um grupo de 63 pacientes tratados com a terapêutica adjuvante intravesical com BCG no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, entre 2009 e A análise estatística foi efetuada através das curvas de sobrevivência Kaplan-Meier, das curvas de regressão de Cox de risco proporcional para o tempo de recorrência e progressão, das curvas de Caraterísticas de Receção do Recetor (ROC), da análise de multivariáveis e do teste U Mann-Whitney. A taxa de recorrência para os períodos de 1, 2 e 5 anos foi de 20,6%, 30,2% e 42,9% respetivamente, enquanto que a taxa de progressão para tumor urotelial músculo invasivo em 1, 2 e 5 anos foi de 9,5%, 12,7% e 15,9%, respetivamente. Todos os doentes receberam tratamento adjuvante intravesical com BCG, com uma média de 8 instilações administradas. Os modelos EORTC e CUETO não se mostraram bons preditores de recorrência e progressão. Os resultados obtidos foram distintos dos valores de referência publicados pelas tabelas de risco da EORTC e da CUETO, no entanto os resultados referenciados pela CUETO estão mais próximos dos resultados alcançados. Os fatores de prognóstico que demonstraram maior eficácia na previsão de recorrência aplicados a este estudo foram o número de tumores e a presença de tumores T1G3. No que 4

5 concerne à progressão, os fatores de prognóstico com melhor significância foram o número de tumores, grau e presença de tumores T1G3. Os doentes que não tiveram recorrência tumoral receberam um tratamento com um maior número de instalações de BCG. Do mesmo modo, os doentes que receberam uma instilação de mitomicina C no pós operatório imediato apresentaram uma redução da taxa de recorrência em 1 ano (p = 0,043) e 2 anos (p = 0,010). Palavras-chave: tumor urotelial não músculo-invasivo; Bacilo Calmette-Guérin; instilação intravesical; modelo preditivos EORTC e CUETO; recorrência; progressão. 5

6 2.Abstract Bacillus Calmette-Guérin (BCG) intravesical adjuvant therapy is nowadays considered an integral part of the standard treatment for non-muscle invasive bladder cancer. This study aimed to conduct a retrospective analysis of the clinical data gathered from each individual belonging to a group of 63 pacients suffering, who were submitted to BCG intravesical adjuvant therapy in Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra from 2009 to The statistical analysis was accomplished through the examination of the Kaplan- Meier survival curve, the Cox proportional-hazards regression curve for the time of recurrence and progression, the Receiver Operating Characteristic curve, multivariate analysis and the Mann-Whitney U test. The recurrence rate after one, two and five years was 20.6%, 30.2% and 42.9% respectively, whereas the progession rate for invasive muscle urothelial carcinoma after one, two and five years was 9.5%, 12.7% and 15.9%, respectively. All patients were submitted to BCG intravesical adjuvant therapy, having been administered an average of eight instillations. The EORTC and CUETO models were not shown to be efficient predictors of regression and progression. The results were disimilar to the reference levels published by the EORTC and CUETO risk tables. Nevertheless, it s clear that the results obtained during this study are closer to the numbers published by CUETO. The most efficient prognostic factors for recurrence were the number of tumors and the presence of T1G3 tumors. As for progression, the most significant prognostic factors were the number of tumors, the tumor grade and the presence of T1G3 tumors. 6

7 Patients without evidence of tumor recurrence received treatment consisting of a higher number of BCG instillations. Likewise, patients who were administered an immediate postoperative instillation of mitomicine C have shown lower recurrence rates after one year (p= 0,043) and two years (p = 0,010). Neither of the EORTC or CUETO score systems were shown to be good predictors of prognosis for the study population. The best prognostic factors for recurrence were the number of tumors and the presence of T1G3 tumors and the best ones for progression were the number of tumors, the tumor grade and the presence of T1G3 tumors. Keywords : non muscle-invasive bladder cancer ; Bacillus Calmette-Guérin; intravesical instillation; predictive models EORTC and CUETO ; recurrence ; progression. 7

8 3. Introdução Em 2008, o cancro da bexiga foi a oitava causa mais comum de mortalidade específica por cancro na Europa, sendo também o tumor maligno mais comum do trato urinário. [1] Em Portugal também ocupa um lugar de destaque surgindo a seguir às neoplasias da próstata, colo-rectal, pulmão e estômago. [2] Por sua vez, aproximadamente 75% dos cancros da bexiga são superficiais, isto é, apresentam-se confinados à mucosa (estadio Ta, CIS) ou à submucosa (estadio T1). [1] Apesar da maioria dos tumores uroteliais não músculo-invasivos da bexiga poder ser completamente ressecada por intervenção transuretral, mais de metade irão apresentar recorrência. Nestes tumores, a progressão para tumor urotelial músculo-invasivo da bexiga é muito menos frequente que a recorrência, contudo mais de 30% dos tumores de alto risco progridem, estando associados a metástases e a morte específica por cancro. [3] Atualmente, a terapêutica adjuvante com bacilo de Calmette-Guérin (BCG) constitui a terapia intravesical mais eficaz na redução da taxa de recorrência e progressão em tumores uroteliais não músculo-invasivos da bexiga com um risco elevado e intermédio de recorrência e progressão. [4] As instilações são administradas de acordo com um esquema de indução de 6 instilações semanais proposto por Morales et al [5], no entanto não existe consenso no melhor esquema de manutenção. [6] A Associação Europeia de Urologia (EAU) recomenda uma instilação de quimioterapia pós-operatória seguida da terapêutica intravesical com BCG durante 1 ano para os tumores de risco intermédio e durante 1 a 3 anos para os tumores de alto risco. O benefício dos últimos dois anos deve ser ponderado tendo em conta os custos e os efeitos adversos associados. [7] 8

9 Para prever o risco de recorrência e progressão, a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) desenvolveu um sistema de pontuação simples que inclui fatores tais como número de tumores, tamanho do tumor, taxa de recorrência prévia, categoria T, presença de carcinoma in situ (CIS), e grau da World Health Organization (WHO). [8] Para corrigir o risco de recorrência e de progressão sobrestimados, devido à taxa de recorrência e progressão mais baixa associada à terapêutica intravesical adjuvante com BCG, o Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) propôs um modelo modificado utilizando outros fatores como o sexo e idade do doente, recorrência, número de tumores, categoria T, CIS, e grau WHO com base na informação de doentes tratados com BCG. [4] Este estudo tem como objetivo averiguar qual dos dois modelos se adequa da melhor forma para predizer o risco de recorrência e progressão em doentes tratados com BCG no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Além disso, também se pretende fazer uma análise retrospetiva dos resultados obtidos no tratamento intravesical com BCG e verificar se o número de instilações teve influência na taxa de recorrência e progressão destes doentes. 9

10 4. Pacientes e Métodos 4.1 Pacientes Foram selecionados e avaliados retrospetivamente todos os pacientes submetidos a terapia adjuvante intravesical com BCG por tumor urotelial não músculo-invasivo, após resseção transuretral, no Serviço de Urologia do Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, entre 2009 e Todas as amostras cirúrgicas foram analisadas segundo os procedimentos patológicos padronizados e classificados segundo Sistema de Estadiamento TMN de 2002 e Classificação OMS de As principais características clinico-patológicas dos 63 pacientes selecionados encontram-se enunciadas na Tabela 1. Tabela 1 - Características clínico patológicas dos pacientes e tumores Característica Número (%) Sexo Masculino Feminino Idade > 70 Taxa de recorrência anterior Primária 1 Rec/ano > 1 Rec/ano Número de tumores Diâmetro do tumor < 3 cm 3 cm Sem informação Categoria Ta T1 CIS (carcinoma in situ) associado Não Sim Grau (OMS 1973) G1 G2 G3 Número de instilações BCG < (77,8) 14 (22,2) 5 (7,9) 20 (31,7) 38 (60,3) 46 (73) 16 (25,4) 1 (3,2) 37 (58,7) 16 (25,4) 8 (12,7) 2 (3,2) 31 (49,2) 29 (46) 3 (4,8) 4 (6,3) 59 (93,7) 32 (50,8) 31 (49,2) 4 (6,3) 23 (36,5) 36 (57,1) 16 (25,4) 27 (42,9) 20 (31,7) 10

11 Da totalidade dos 63 pacientes, 59 doentes exibiam indicação para re-resseção segundo as recomendações da EAU, [9] tendo 24 pacientes (38,1%) sido sujeitos a este procedimento. Destes, todos apresentavam tumores de categoria T1, 11 doentes apresentavam CIS associado (45,8%) e 6 (25%) apresentavam a primeira resseção transuretral incompleta. A segunda resseção foi efetuada em média 58 dias (58 ± 5) após a primeira resseção transuretral. Uma instilação intravesical no pós-operatório imediato com agente de quimioterapia (mitomicina C) foi administrada em 36 doentes (57,1%). Nenhum dos pacientes apresentava no momento do diagnóstico carcinoma urotelial do trato urinário superior. Entre 2009 e 2013 foram utilizados vários protocolos de terapia adjuvante intravesical com BCG no tratamento dos tumores uroteliais não músculo-invasivo no Centro Hospitalar Universitário de Coimbra. Nesse sentido, neste estudo, optou-se por comparar os resultados tendo em conta o número total de instilações de BCG administradas em cada doente. Procedeu-se ao seguimento de todos os doentes, realizando uma cistoscopia e citologia urinária passados três meses da resseção transuretral do tumor vesical e posteriormente seguiram-se outras cistoscopias e citologias urinárias com um intervalo variado, adaptado de acordo com fatores individuais e subjetivos. Todas as citologias urinárias foram estudadas e classificadas em citologia sem evidências de malignidade, malignidade de baixo grau e malignidade de alto grau. O seguimento durou em média 33 meses, sendo superior a 24 meses em 79% dos casos. Quando foi detetada suspeita ou recorrência tumoral, realizou-se uma resseção transuretral da lesão suspeita/tumor. 11

12 A recorrência da doença foi definida como a primeira recidiva do tumor urotelial da bexiga, independentemente do estadio. A progressão da doença foi definida como recidiva no tumor urotelial da bexiga ou uretra prostática no estadio T2 ou superior. 4.2 Análise Estatística Os dados foram analisados com o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 19.0 para Windows. Analisou-se retrospetivamente a informação dos processos clínicos dos 63 doentes sendo recolhidos os meta-dados referentes às variáveis idade, sexo, data da primeira RTU, taxa de recorrência anterior, número de tumores, diâmetro do tumor, categoria T, grau OMS, presença de CIS concomitante, indicação da re-rtu, realização de re- RTU, data da re-rtu, cistectomia radical, instilação da quimioterapia pós-operatória, número total de instilações de BCG, efeitos secundários associados à terapêutica com BCG, data da recidiva, data da progressão. Foi calculado o tempo da primeira recorrência (intervalo livre de doença) assim como o tempo de progressão tumoral. O primeiro foi definido como o tempo, em meses, entre a primeira resseção transuretral do tumor urotelial da bexiga e a resseção transuretral da recidiva tumoral. O segundo, como o tempo, em meses, entre a primeira resseção do tumor da bexiga e a resseção transuretral do tumor de estadio T2 ou superior, confirmado pelo exame histopatológico. Em pacientes vivos sem recorrência ou progressão tumoral, o tempo livre de doença foi estabelecido tendo em conta a data da última cistoscopia disponível. 12

13 Aplicamos a metodologia de pontuação dos modelos EORTC e CUETO para o grupo em estudo, de modo a calcular a pontuação de risco de cada paciente relativamente a cada modelo. Seguidamente os pacientes foram agrupados em 4 grupo distintos, consoante a escala de pontuação que apresentassem. Utilizando métodos de Kaplan-Meier, foi calculado o risco de cada paciente para a recorrência da doença e progressão, para os grupos com a mesma pontuação e para os períodos temporais de 1, 2 e 5 anos, com um Intervalo de Confiança (IC) de 95%. Para avaliar a discriminação das tabelas de risco dos pacientes deste estudo, foi feita uma regressão de Cox de risco proporcional para os diferentes grupos dos dois modelos para o tempo da primeira recorrência e tempo de progressão tumoral. Foram usadas as curvas de Características de Receção do Recetor (ROC) para avaliação das pontuações utilizadas nos modelos preditivos da EORTC e CUETO e calculados os valores de corte. Aplicou-se ainda uma análise de multivariáveis para identificar os fatores de prognóstico para recorrência e progressão da doença. Recorrendo ao teste U Mann-Whitney efetuou-se um estudo comparativo entre o número total de instilações de BCG e o tempo de livre de recorrência e progressão. Os resultados que apresentaram p igual ou inferior a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. 13

14 5. Resultados As principais características dos 63 pacientes estudados são apresentadas na Tabela 2 para comparação entre a população deste estudo e a população do modelo EORTC e CUETO. Verificou-se que as características da população estudada foram distintas das populações referenciadas nos dois modelos, essencialmente nos fatores de prognóstico idade, categoria T, grau e CIS. Dos 63 doentes, 38 destes (60,3%) apresentavam idade superior a 70 anos enquanto que 31,1% da população do modelo EORTC e 31,2% da população do modelo CUETO apresentavam-se nesta faixa etária. Em relação à categoria T dos tumores, 93,7% dos doentes estudados apresentavam tumores de categoria T1 contra 44,7% e 77,2% na população do modelo EORTC e CUETO, respetivamente. A presença de carcinoma in situ concomitante ao tumor urotelial verificou-se em 49,2% dos doentes e em 4,4% e 10,3% dos doentes estudados nos modelos EORTC e CUETO, respetivamente. 57,1% dos doentes apresentavam um tumor urotelial grau III, enquanto que esse fator estava presente em 10,4% na população do modelo EORTC e em 23,5% da população do modelo CUETO. A média de idade dos pacientes foi de 73 anos (intervalo, anos) no momento do diagnóstico de tumor urotelial não músculo-invasivo, com uma média de seguimento de 33 meses (intervalo, 5-71 meses). O grupo de pacientes com idade superior a setenta anos foi o maior (60,3%) e 77,8% dos pacientes eram do sexo masculino. Na maioria dos pacientes foi observado um único tumor (58,7%), e a proporção de tumores com diâmetro inferior e superior a 3 cm foi idêntico, com 51,7 % e 48,3 % respetivamente. Vinte e seis pacientes (41,3%) apresentaram recorrência tumoral com uma média de seguimento de 34,6 meses (intervalo de 8 66 meses). Dez pacientes (15,9%) mostraram progressão depois de um período médio de seguimento de 22,0 meses. 14

15 A taxa de recorrência em 1, 2 e 5 anos foi de 20,6%, 30,2% e 42,9% respetivamente, enquanto que a taxa de progressão em tumor urotelial músculo-invasivo em 1, 2 e 5 anos foi de 9,5%, 12,7% e 15,9% respetivamente. Durante o seguimento, 7 doentes (11,1%) foram submetidos a cistectomia radical e 14 doentes (22,2%) faleceram. Tabela 2 Comparação entre as características dos pacientes e as taxas de recorrência e progressão e as populações dos modelos EORTC e CUETO Idade Género Características População estudada EORTC (%) CUETO (%) Número (%) (n=63) Recorrência <60 33,1 31,2 5 (7,9) 3 (60,0) ,3 37,6 20 (31,7) 8 (40,0) >70 31,1 31,2 38 (60,3) 15 (65,0) Masculino 78,7-49 (77,8) 21 (42,9) Feminino 19,8-14 (22,2) 5 (35,7) Taxa de Recorrência anterior Primária 54,1 66,7 46 (73,0) 18 (39,1) 1 rec/ano 19,5 33,3 16 (25,4) 7 (43,8) > 1 rec/ano 24,8-1 (3,2) 1 (100,0) N.º de Tumores 1 56,4 49,2 37 (58,7) 13 (35,1) ,2 41,9 24 (38,1) 12 (50,0) 8 9,8 8,9 2 (3,2) 1 (50,0) Diâmetro de tumor (cm) 3 80,4 54,2 31 (51,7) 10 (32,3) > 3 17,9 45,8 29 (48,3) 13 (44,8) Categoria T Ta 55,9 19,4 4 (6,3) 1 (25,0) CIS Grau T1G3 T1 42,7 77,2 59 (93,7) 25 (73,5) Não 90,4 89,7 32 (50,8) 11 (34,4) Sim 4,4 10,3 31 (49,2) 15 (48,4) I 43,2 15,2 4 (6,3) 2 (50,0) II 43,9 57,9 23 (36,5) 10 (43,5) III 10,4 23,5 36 (57,1) 14 (38,9) Progressão 1 (20,0) 4 (20,0) 5 (13,2) 8 (16,3) 2 (14,3) 8 (17,4) 2 (12,5) 0 (0,0) 3 (8,1) 7 (41,2) 0 (0,0) 4 (12,9) 4 (13,8) 1 (25,0) 9 (15,3) 7 (15,3) 3 (22,6) 0 (0,0) 5 (21,7) 5 (13,9) Não 90,9 79,5 28 (44,4) 13 (37,1) 6 (21,4) Sim, sem CIS 6,6 16,0 16 (25,4) 4 (25,0) 2 (12,5) Sim, com CIS 0,8 4,5 19 (30,2) 9 (47,4) 2 (10,5) Recorrência 48,8 32,6 26 (41,3) Progressão 10,7 13,4 10 (15,9) 15

16 Todos os doentes receberam tratamento adjuvante intravesical com BCG, com uma média de 8 instilações administradas. Verificaram-se efeitos secundários do tratamento em 13 doentes (20,2%), sendo os mais frequentes os sintomas de armazenamento, hematúria, cistite e febre. Um doente teve disseminação pulmonar do agente Micobacterium bovis, um efeito secundário grave e raro que ocasionou a interrupção do tratamento. Este doente, durante o seguimento, não apresentou recorrência ou progressão tumoral. Um doente fez apenas uma instilação devido à dificuldade na algaliação e apresentou recorrência da doença passados 6 meses, sem progressão, posteriormente fez tratamento adjuvante com BCG (6 instilações) e encontra-se atualmente em seguimento. Os doentes foram divididos em quatro grupos de risco de recorrência de acordo com a pontuação obtida pelos modelos EORTC e CUETO. A Figura 1A e B apresenta as curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier que representam o tempo da primeira recorrência (intervalo livre de doença) para os diferentes grupos de acordo com os modelos EORTC e CUETO. Figura 1 Curvas de sobrevivência Kaplan-Meier para os riscos de recorrência segundo o modelo da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (A) e riscos de recorrência segundo o modelo do Club Urológico Español para o Tratamiento Oncológico (CUETO) (B). 16

17 Usando a curva ROC, os modelos EORTC e CUETO não se mostraram bons preditores de recorrência, uma vez que o integral desta curva (área sob a curva (ASC)) foi de 0,582 (95% IC, 0,415-0,748) e 0,566 (95% IC, 0,394-0,739), respetivamente. Além disso, a regressão COX revelou que os diferentes grupos não mostraram diferença estatisticamente significativa para o intervalo livre de doença, tanto para o modelo EORTC (p= 0,270) como para o modelo CUETO (p=0,649). De igual forma, os doentes foram divididos em quatro grupos de risco de progressão de acordo com a pontuação obtida pelos modelos EORTC e CUETO. A Figura 2A e B apresentam as curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier que representam o tempo livre de progressão para os diferentes grupos de acordo com os modelos EORTC e CUETO. Figura 2 - Curvas de sobrevivência Kaplan-Meier para os riscos de Progressão segundo o modelo da EORTC (A) e riscos de progressão segundo o modelo da CUETO (B). 17

18 Do mesmo modo, empregando as curvas ROC, os modelos EORTC e CUETO também não se mostraram bons preditores de progressão, com uma ASC, para o modelo EORTC, de 0,602 (95% IC, 0,449-0,755) e com uma ASC, para o modelo CUETO, de 0,583 (95% IC, 0,296-0,871). Por sua vez, a regressão COX revelou que os diferentes grupos não mostraram diferença estatisticamente significativa para o tempo livre de progressão, tanto para o modelo EORTC (p = 0,378) como para o modelo CUETO (p=0,478). As taxas de recorrência e de progressão a um, dois e cinco anos relatadas neste estudo foram comparadas com as tabelas de risco EORTC e CUETO como mostram as Tabelas 3 e 4. Tabela 3 - Comparação entre as taxas de recorrência com as tabelas de risco da EORTC e CUETO de acordo com cada grupo Score de Recorrência Taxa de Recorrência a 1 ano (95% IC) Tabelas de Resultados Risco deste estudo Taxa de Recorrência a 2 anos (95% IC) Tabelas de Resultados Risco deste estudo Taxa de Recorrência a 5 anos (95% IC) Tabelas de Resultados Risco deste estudo EORTC 0 15 (10-19) (24-37) (21-26) 7 (0-21) 34 7 (0-21) 46 (42-49) 44 (10-78) (35-41) 20 (7-32) (21-51) 62 (58-65) 59 (38-79) (55-67) 57 (20-94) (20-94) 78 (73-84) 57 (20-94) CUETO 0-4 8,2 (5,9-10,5) 8 (0-24) 12,6 (9,8-15,4) 25 (1-50) 21 (17-25) 44 (7-81) (8-16) 17 (0-34) 22,3 (16,9-27,6) 23 (3-42) 36 (29-42) 55 (25-85) (20-31) 26 (6-45) 39,6 (32,9-46,3) 37 (15-58) 48 (41-55) 63 (30-97) (28-56) 35 (7-63) 52,6 (38,5-66,6) 46 (16-76) 68 (54-82) 60 (27-92) Tabela 3 - Comparação entre as taxas de progressão com as tabelas de risco da EORTC e CUETO de acordo com cada grupo Score de Recorrência Taxa de Progressão a 1 ano (95% IC) Tabelas de Resultados Risco deste estudo Taxa de Progressão a 2 anos (95% IC) Tabelas de Resultados Risco deste estudo Taxa de Progressão a 5 anos (95% IC) Tabelas de Resultados Risco deste estudo EORTC 0 0,2 (0-0,7) -- 0,2 -- 0,8 (0-1,7) ,0 (0,41,6) (5-8) (4-7) 12 (1-24) 8 16 (3-28) 17 (14-20) 22 (5-39) (10-24) 9 (0-20) (0-28) 45 (35-55) 20 (2-37) CUETO 0-4 1,8 (0,2-2,2) 0 2,2 (0,8-3,6) 0 3,8 (1,9-5,6) (0,8-5,2) 8 (0-24) 5,0 (2,34-7,6) 17 (0-38) 11,7 (7,6-15,8) 17 (0-38) 7-9 5,6 (2,7-8,54) 14 (0-29) 12,0 (7,9-16,0) 20 (2-37) 21,3 (15,9-26,7) 30 (6-54) ,0 (6,5-21,3) 8 (0-19) 24,8 (15,6-34,0) 8 (0-14) 33,6 (23,0-44,1) 13 (0-28) 18

19 Os resultados obtidos, para a recorrência de 1, 2 e 5 anos foram distintos para cada grupo comparados com as probabilidades de referência publicadas pelas tabelas de risco da EORTC e da CUETO. Verifica-se, no entanto, que os resultados referenciados pela CUETO estão mais próximos dos resultados deste estudo. Aplicando uma análise de multivariáveis verificou-se que o número de tumores (p = 0,001) e a presença de tumores T1G3 (p = 0,030) são fatores de prognóstico para recorrência. Por sua vez, relativamente à progressão, os fatores de prognóstico com melhor significância foram o número de tumores (p = 0,007), grau (p = 0,049) e a presença de tumores T1G3 (p = 0,008). Este estudo também mostrou que os doentes que não tiveram recorrência tumoral ao 1º e 2º ano, receberam um tratamento com um maior número de instalações de BCG (p = 0,02), como mostra as Figura 3A e B. Essa relação não foi estatisticamente significativa para a progressão para tumor urotelial músculo-invasivo. Figura 3 Relação entre o número total de instalações de BCG e as taxas de recorrência de um ano (A) e dois anos (B) 19

20 O estudo também mostrou relação estatisticamente significativa entre os doentes que receberam uma instilação de mitomicina C no pós-operatório imediato com a redução da taxa de recorrência em 1 ano (p = 0,043) e 2 anos (p = 0,010), cujos valores são apresentados na tabela 5. Tabela 4 Relação entre a aplicação de Mitomicina C pós-operatório e as taxas de recorrência de um e dois anos Mitomicina C Pós-operatório Recorrência em 1 ano Recorrência em 2 anos Sim Não Sim Não Sim 4 (11,1) 32 (88,9) 5 (16,1) 26 (83,9) Não 5 (35,7) 9 (64,3) 9 (64,3) 5 (35,7)

21 6. Discussão A utilização da terapia intravesical com BCG no tratamento do carcinoma urotelial não músculo-invasivo da bexiga apresenta um papel fundamental na redução da taxa de recorrência e progressão, mostrando superioridade em comparação ao uso de quimioterapia intravesical, quando o esquema de manutenção é utilizado. [10,11,12,13] No presente estudo, a taxa de recorrência em 5 anos foi de 41,3% com uma média de 8 instilações de BCG administradas. Estes resultados vão de encontro ao estudo publicado por Lamn et al, onde taxa de recorrência em 5 anos após um ciclo de indução de seis semanas de BCG variou entre 16 e 59%. [12] Uma meta análise desenvolvida pela European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genito-Urinary Cancer Group (GUCG) verificou que 9,8% dos doentes tratados com BCG tiveram progressão da doença, com um seguimento médio de 26 meses. [14] A taxa de progressão encontrada no nosso estudo foi superior, sendo de 15,9% com um seguimento médio de 22 meses. É de salientar que os resultados descritos podem ser justificados pelo fato da população estudada apresentar maior risco de recorrência e progressão tumoral, tendo em conta a maior proporção de doentes com características anatomo-patológicas que são fatores de prognóstico de recorrência e progressão tumoral. Destaca-se então que 92% dos doentes apresentava idade igual ou superior a 60 anos, 93,7% apresentavam tumores de categoria T1, 49,2% dos doentes apresentavam carcinoma in situ (CIS), 36,5% tinham tumores de grau II e 57,1% de grau III. Além disso, 55,6% dos doentes revelaram a presença de tumores T1G3. 21

22 Apesar da utilização do esquema de manutenção apresentar melhores resultados na diminuição do risco de recorrência e progressão, não existe nenhum estudo que defina o melhor protocolo a utilizar ou o número de instilações necessárias para reduzir mais eficazmente este risco. Neste estudo verificou-se que os doentes que não apresentaram recorrência receberam mais instilações de BCG no seu tratamento, com uma diferença estatisticamente significativa, o que sugere que o tratamento de manutenção nos doentes deve ser administrado. A terapia intravesical com BCG não é isenta de toxicidade e cerca de 10% dos pacientes não cumprem o tratamento devido aos efeitos secundários. [15] O nosso estudo revelou uma taxa de complicações de 20,2%, sendo os mais frequentes os sintomas de armazenamento, hematúria, cistite e febre, tal como é referido na literatura. A incidência de efeitos secundários graves chega aos 5% nas maiores séries de doentes, sendo a disseminação à distância do bacilo rara. A disseminação pulmonar está comumente associada a sépsis, e esta última corresponde à complicação mais mortal por este agente.[16] Neste estudo, um doente (1,6%) apresentou disseminação pulmonar do agente Micobacterium bovis, contudo com uma evolução clínica favorável. Prever o prognóstico dos doentes com tumores uroteliais tratados com BCG intravesical é cada vez mais importante. Em 2006, Sylvester et al desenvolveram um sistema de pontuação com base em fatores patológicos que permitiu calcular facilmente o risco de recorrência e progressão para tumor músculo-invasivo, a curto e a longo prazo. [8] Posteriormente, o CUETO desenvolveu um novo sistema de pontuação usando a informação de doentes tratados com BCG [4]. Em comparação com as tabelas de risco da EORTC, o modelo CUETO apresenta valores inferiores de risco de recorrência para todos os doentes e de progressão apenas para os doentes com tumores de alto risco. 22

23 No estudo EORTC, 78% dos doentes receberam tratamento intravesical, principalmente quimioterapia, e apenas alguns pacientes foram tratados com BCG, enquanto que no estudo CUETO todos os pacientes foram tratados com BCG e 15% destes foram adicionalmente tratados com uma instilação de mitomicina C pós-operatória. Este pode ser um dos motivos da diferença encontrada para os riscos de recorrência e progressão de doença. Apesar de existirem estudos a validar cada um destes sistemas de pontuação, existem muito poucos estudos que os comparam. De acordo com Xylinas et al, os dois modelos mostraram uma má capacidade de discriminação devido à sobrestimação do risco de recorrência e progressão em pacientes de alto risco. [17] Por sua vez, no estudo de Choi et al ambos os modelos mostraram valor preditivo para recorrência e progressão, especialmente o modelo estabelecido pelo CUETO. [18] Neste estudo, apesar de apresentar taxas de recorrência mais próximas das encontradas no modelo CUETO, nenhum dos modelos foi bom preditor para calcular o risco de recorrência e progressão. É importante salientar que este estudo teve várias limitações. Para um estudo de validação de modelos preditivos, é geralmente necessário um maior número de doentes e com um seguimento mais longo. Além disso, a população estudada mostrou grandes diferenças nas características clínicas e patológicas em comparação com as populações estudadas do CUETO e EORTC, como já referidas anteriormente. Os protocolos de tratamento adjuvante intravesical com BCG variaram ao longo dos anos e, portanto, o número de instilações administradas não foi uniforme em todos os doentes o que pôde influenciar as taxas de recorrência e progressão. O estudo de Sylvester mostrou que as variáveis utilizadas no modelo da EORTC e do CUETO não se associaram a diferenças estatisticamente significativas em vários estudos. [19] Dos vários fatores avaliados no presente estudo, os que mostraram relação estatisticamente significativa com a taxa de recorrência foram o número de tumores e a presença de tumores 23

24 T1G3. Por sua vez, relativamente à progressão, os fatores de prognóstico com melhor significância foram o número de lesões, grau e a presença de tumores T1G3. Além disso, verificou-se uma redução na taxa de recorrência nos doentes que receberam uma instilação de mitomicina C no pós-operatório imediato o que sugere que este tratamento deve continuar a ser administrado em todos os doentes com tumor urotelial não músculoinvasivo. 24

25 7.Conclusão Os modelos preditores de risco de recorrência e progressão são ferramentas úteis na individualização do risco e permitem estabelecer um seguimento mais adequado a cada doente e também a deliberar decisões terapêuticas, nomeadamente na orientação de cistectomia radical mais precoce, sendo o modelo da EORTC e CUETO já validados. Neste estudo, nenhum dos modelos mostrou ser bom preditor de risco nos doentes tratados com BCG intravesical, no entanto o modelo do CUETO apresentou os resultados mais próximos dos descritos. É importante salientar que o presente estudo teve várias limitações, essencialmente devido ao número reduzido de doentes que não se mostrou suficiente para se obter significado estatístico. Seria interessante a continuação deste trabalho, nomeadamente integrando doentes com tumor urotelial não músculo-invasivo que receberam outro tratamento intravesical, de modo a averiguar qual dos modelos se adequa mais à nossa população de doentes. O nosso estudo verificou ainda que o número de tumores e tumor T1G3 foram fatores de prognóstico para recorrência e o número de tumores, grau e presença de tumores T1G3 para progressão. A terapêutica com mitomicina C pós-operatório assim como a terapêutica com BCG, nomeadamente um maior número total de instilações, mostraram influência na redução da taxa de recorrência, o que sugere a importância destas terapêuticas no tratamento do tumor urotelial não músculo-invasivo. 25

26 8.Agradecimentos Quero manifestar, aqui, o meu sentido agradecimento e o meu maior apreço por todos aqueles que, de algum modo, contribuíram para a realização deste trabalho final do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre no âmbito de ciclo de estudos do Mestrado Integrado em Medicina. Ao meu orientador, Professor Doutor Arnaldo Figueiredo, agradeço pelo apoio científico, sugestões, disponibilidade e constante seguimento na orientação prestada. Ao meu co-orientador, Dr. Paulo Temido, agradeço também toda a disponibilidade e ajuda na pesquisa de informação dos doentes. Ao Professor Doutor Belmiro Parada, agradeço por me enviar a sua tese de doutoramento e por toda a simpatia demonstrada. Ao Dr. Hugo Antunes, o meu mais sincero agradecimento pelo tempo despendido, por toda a disponibilidade mostrada, pela motivação e confiança depositada neste trabalho e pela ajuda na recolha dos dados dos doentes. Sem o seu apoio, o sucesso deste trabalho não seria possível. Ao Dr. Francisco Oliveira e à Professora Doutora Bárbara Oliveiros, agradeço toda a ajuda prestada na análise estatística dos resultados, uma vez que foram, sem dúvida nenhuma, incansáveis em toda a disponibilidade prestada. Aos meus amigos, pelo ânimo e preocupação demonstradas, em especial ao Gonçalo Torres e Isa Elói. 26

27 Por fim, mas não menos importante, agradeço à minha família por todo o apoio e por tornarem este meu percurso possível, por não me deixarem desanimar e por alimentarem este sonho tanto como eu. Um especial agradecimento ao meu irmão, João Carlos, pela ajuda e incentivo na realização deste trabalho, pela paciência e acima de tudo por me fazer acreditar que mesmo que as coisas corram mal ele estará presente incondicionalmente. 27

28 9.Referências Bibliográficas [1] Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN International Journal of Cancer. 2010; 127(12): [2] Parada B. Mecanismos Patológicos e Prevenção Farmacológica da Carcinogénese Urotelial: Estudo Experimental. PhD [dissertação]. Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; 2014 [3] Nishiyama N, Kitamura H, Hotta H, Takahashi A, Yanase M, Itoh N, et al. Construction of predictive models for cancer-specific survival of patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guérin: results from a multicenter retrospective study. Jpn J Clin Oncol ; 2014;44(11): [4] Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E, Unda M, Martinez- Pineiro L, Gonzalez M, et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol 2009;182(5): [5] Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976;116(2):

29 [6] Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K, Drowart A, Decock M, Pirson M, et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six weekly instillations necessary? Eur Urol. 2000;37(4): [7] Babjuk M, Böhle A, Burger M, Compérat E, Kaasinen E, Palou J, et al. Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1 and CIS); European Association of Urology; update March 2015; Eur Urol 2013; 64: Disponível em: [8] Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466-5; discussion [9] Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Böhle A, Palou-Redorta J, et al. Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. European Association of Urology (EAU). Eur Urol 2011; 59 (6): [10] Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, Hoeltl W, Calais Da Silva F, Powell PH, et al. Long term efficacy results of EORTC Genito Urinary Group Randomized Phase 3 Study comparing intravesical instillations of epirubicin, Bacillus Calmétte-Guérin, and Bacillus Calmétte Guérin plus Isoniazid in patients with intermediate and high risk Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2010; 57(5):

30 [11] Böhle A, Jocham D, Bock P. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003; 169(1):90-5. [12] Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000; 163(4): [13] Malmström PU, Sylvester RJ, Crawford DE, Friedrich M, Krege S, Rintala E, et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009; 56(2): [14] Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168(5): [15] Oddens J1, Brausi M, Sylvester R, Bono A, van de Beek C, van Andel G, et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette- Guérin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: onethird dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol. 2013;63(3):

31 [16] Santos JC, Rolim N, Rodrigues T, Lopes F, Mota RL, Covita A, et al. Terapêutica intravesical com bacilo de Calmette-Guérin no tratamento do carcinoma da bexiga / o que sabemos até agora. Acta Urol Port. 2014;31: [17] Xylinas E, Kent M, Kluth L, Pycha A, Comploj E, Svatek RS, et al. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non-muscleinvasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2013; 109: [18] Choi SY, Ryu JH, Chang IH, Kim TH, Myung SC, Moon YT, et al. Predicting recurrence and progression of non-muscle-invasive bladder cancer in Korean patients: a comparison of the EORTC and CUETO models. Korean J Urol. 2014;55(10): [19] Sylvester RJ. Natural history, recurrence, and progression in superficial bladder cancer. Scientific World Journal 2006; 6: