Racional da combinação medicamentosa

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1 Racional da combinação medicamentosa Introdução Luíz Aparecido Bortolotto Professor Livre-Docente do Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Diretor da Unidade de Hipertensão do Instituto do Coração Diretor da Unidade de Hipertensão do InCor desde julho de 2010 Professor Livre Docente da Disciplina de Cardiologia da FMUSP desde 2007 Pós doutorado em Hipertensão Arterial e Métodos de Avaliação Funcional de Grandes Artérias no Hospital Broussais Paris, serviço Prof. Michel Safar Diretor Cientifico do Departamento de Hipertensão Arterial da Sociedade Brasileira de Cardiologia A hipertensão arterial é o fator de risco mais comum para morte e morbidade cardiovascular e o controle da pressão arterial (PA) reduz significativamente estes riscos (1). Para cada aumento na PA sistólica de 20 mmhg ou na diastólica de 10 mmhg, a partir de valores de 115/75 mmhg, há um aumento de duas vezes na mortalidade relacionada à doença arterial coronária e acidente vascular cerebral (2). O controle inadequado da PA é possivelmente o fator de maior impacto sobre a alta prevalência de complicações clínicas da hipertensão arterial (3). Atingir o controle ótimo da PA é o objetivo mais importante no tratamento da hipertensão, e na maioria dos pacientes hipertensos, é difícil ou mesmo impossível controlar a PA com apenas uma medicação. Por exemplo, no maior ensaio clinico para o tratamento da hipertensão, o ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), menos de 30% dos mais de participantes atingiram controle da PA abaixo de 140/90 mmhg com monoterapia (4). Classicamente, as recomendações para o tratamento da hipertensão arterial orientam começar devagar, ir devagar (5). Isto significa que o tratamento deve ser iniciado com baixas doses e com aumentos graduais para se evitar efeitos colaterais indesejáveis, mas assumindo incorretamente que na maioria dos pacientes com hipertensão há somente um mecanismo basal. Entretanto evidências atuais mostram que a hipertensão é causada por mecanismos multifatoriais interagindo entre si, e isto é mais significante no paciente de maior risco (6). Como resultado, para melhor tratar estes pacientes, é necessário o uso de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. Terapêutica combinada pode também bloquear mecanismos contra-regulatórios e potencializar a eficácia antihipertensiva além da resposta aditiva de cada medicação isolada. Vários ensaios clínicos têm mostrado que quando a titulação da medicação é muito gradual, pacientes têm risco de apresentar eventos cardiovasculares antes da meta da PA ser atingida, principalmente nos pacientes com diabetes ou doença cardiovascular prévia (5, 6). As principais vantagens da combinação medicamentosa já estão bem documentadas e estão descritas na Tabela 1: Em conseqüência de todas essas considerações descritas acima, as diretrizes mais recentes para o tratamento da hipertensão arterial, incluindo as brasileiras de e as européias de 20078, preconizam o uso de combinação de duas classes terapêuticas se o paciente já apresentar hipertensão arterial estágio 2, isto é, maior ou igual a 160/100 mmhg, se apresentar co-morbidades ou mesmo se a PA estiver > 20/10 mmhg da meta desejada. (Figura 1). 34 Recebido para publicação: Agosto de 2010 Aceite para publicação: Agosto de 2010

2 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág Tabela I Vantagens da combinação medicamentosa no tratamento da hipertensão arterial Aumento da eficácia anti-hipertensiva como resultado da combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. Menor incidência de efeitos adversos devido ao uso de doses menores e possíveis respostas compensatórias. Otimização da adesão ao tratamento pela simplificação do tratamento e conveniência do uso dos medicamentos nas combinações com doses fixas baixas dos fármacos. Iniciar o tratamento com a combinação de duas medicações pode propiciar a obtenção das metas de PA mais precocemente do que com monoterapia. Aumentar o efeito antihipertensivo em populações específicas. Neste artigo, abordaremos as bases fisiopatológicas da combinação de medicamentos anti-hipertensivos e as evidências que mostram as vantagens da associação no que se refere a melhor adesão e a menor incidência de efeitos adversos. Bases fisiopatológicas para o uso da combinação medicamentosa A hipertensão arterial e suas complicações ocorrem em conseqüência de um amplo conjunto de mecanismos fisiopatológicos, com envolvimento de vários sistemas que são responsáveis pelo controle hemodinâmico e hidreletrolítico do organismo (9). Assim, o uso de combinações medicamentosas que agem de forma sinérgica nestes diferentes sistemas pode ter um efeito mais satisfatório tanto no controle da PA quanto nas alterações cardiovasculares, renais e cerebrais da hipertensão arterial. A pressão necessária para mover o sangue pelo sistema circulatório é dependente da ação de bomba do coração (débito cardíaco) e do tônus das artérias. Portanto, a PA depende de fatores físicos, como o volume sanguíneo e a capacitância da circulação, além da resistência arterial periférica. Cada um desses determinantes primários da PA, por sua vez, é definido pela interação complexa de diferentes sistemas e fatores (9). Esta interação pode ser observada esquematicamente na Figura 2. Apesar do achado hemodinâmico característico da doença hipertensiva ser o aumento da resistência periférica, principalmente nas fases mais tardias, o melhor tratamento anti-hipertensivo deve incluir medicações que ajam tanto nos sistemas que controlam o débito cardíaco quanto naqueles que tenham ação nos diferentes mecanismos que interferem no tônus vascular. O papel do aumento do débito cardíaco deve ser considerado no mecanismo da hipertensão arterial, sobretudo naquelas formas em que há aumento inapropriado de atividade simpática ou do volume sanguíneo circulante. A maioria dos estudos, no entanto, tem demonstrado um volume sanguíneo mais baixo em pacientes com hipertensão primária estabelecida (9). Mas, parece haver uma correlação positiva entre a PA e o volume sanguíneo total em hipertensos, enquanto que essa correlação é negativa entre os normotensos. Este dado sugere que o volume plasmático, mesmo normal, é inapropriadamente elevado para o nível de PA (9). Assim, mesmo se os valores absolutos estão reduzidos, um volume sanguíneo relativamente expandido pode estar envolvido na manutenção da hipertensão arterial. Uma das explicações mais adequadas para este relativo aumento de volemia se baseia na alteração da manipulação de sódio renal, onde o mecanismo principal estaria em um déficit de excreção renal de sódio associado a maior ingestão, com consequente alteração da natriurese pressórica (9). O rim é o maior órgão encarregado pelo controle do volume extracelular e faz isso por sinais que influenciam inúmeros canais e transportadores ao longo da extensão do néfron. A regulação é realizada por um fenômeno conhecido por balanço glomérulo-tubular e o nível apropriado de reabsorção de sódio. Este balanço delicado pode ser rompido direta ou indiretamente por um mau funcionamento do sistema, conseqüente à perda ou ganho de função de um ou mais canais, ou proteínas de transporte que orquestram essa função homeostática9. O excesso de sódio consumido atualmente pelas populações urbanas tem uma participação fundamental nos mecanismos da hipertensão arterial associada à expansão inapropriada de volume (10). A hipervolemia também é um importante componente da refratariedade da hipertensão arterial em alguns pacientes (10). Assim, a associação de diuréticos visando diminuir a expansão de volume e aumentar a excreção de sódio é quase sempre uma boa opção para se obter um melhor controle da PA quando o paciente já está em uso de outra classe de antihipertensivos que age na resistência vascular. De outra parte, o aumento persistente da resistência arterial periférica é o principal responsável pela manutenção do status hipertensivo do paciente. Como podemos observar na Figura 2, os principais sistemas envolvidos no aumento da resistência vascular no hipertenso são: sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simpático, sistemas de controle do tônus vascular local como células musculares lisas e endotélio. Cada um desses mecanismos pode ter um papel maior ou menor na 35

3 Racional da combinação medicamentosa Figura 1 Algoritmo para a estratégia terapêutica para o tratamento da hipertensãõ arterial (Adaptado de Chobanian (11) e Mancia (13) fisiopatogênese da hipertensão em um determinado indivíduo, e isso pode influenciar sobremaneira a resposta da PA ao uso de medicamentos que agem nestes sistemas. Exemplos destas diferenças são encontrados nas respostas de PA ao uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), que é reconhecidamente menor em indivíduos afro-descendentes, enquanto que a resposta aos bloqueadores de canais de cálcio é maior em indivíduos mais idosos, onde o principal mecanismo da hipertensão arterial sistólica envolve alterações da função de grandes artérias (11). Outros pontos importantes da fisiopatologia também são importantes para nortear a melhor combinação anti- -hipertensiva. O predomínio de um dos mecanismos fisiopatológicos da hipertensão arterial pode dificultar a ação de determinadas classes terapêuticas. Assim, o aumento de volume pode provocar a resistência aos agentes anti- -hipertensivos, particularmente os que têm em seu mecanismo de ação o bloqueio do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) pois, na presença de hipervolemia, a atividade do SRAA está reduzida10. Um aumento da rigidez arterial, como ocorre sobretudo em idosos, pode dificultar a ação mais eficaz dos betabloqueadores, pois a diminuição da freqüência cardíaca induzida pelos mesmos, retarda a onda de reflexão do pulso, e consequentemente aumenta a pressão de pulso ao nível de aorta central (12). Portanto, a boa compreensão da fisiopatologia da doença hipertensiva é a base para utilização das combinações antihipertensivas ideais para se atingir o melhor controle da PA, e reduzir a mortalidade cardiovascular dos pacientes hipertensos. Combinação medicamentosa e ação nos mecanismos de contra-regulação Além de aumentar o efeito anti-hipertensivo por ações sinérgicas, a combinação medicamentosa pode contrabalançar os mecanismos de contra-regulação, que são desencadeados toda vez que uma intervenção farmacológoica é iniciada. É bem estabelecido que, quando uma medicação anti-hipertensiva é administrada para atenuar ou contrabalançar os efeitos de um dos mecanismos fisiopatológicos que medeiam a hipertensão, são evocados mecanismos contra-regulatórios que agem para limitar o efeito da intervenção farmacológica (13). Por exemplo, quando depleção de sódio é induzida por diuréticos, há 36

4 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág O predomínio de um dos mecanismos fisiopatológicos da hipertensão arterial pode dificultar a ação de determinadas classes terapêuticas.... Portanto, a boa compreensão da fisiopatologia da doença hipertensiva é a base para utilização das combinações anti-hipertensivas ideais para se atingir o melhor controle da PA, e reduzir a mortalidade cardiovascular dos pacientes hipertensos. estimulação do sistema nervoso simpático e do SRAA, que poderiam atenuar um maior efeito anti-hipertensivo do diurético. Em outro exemplo, quando um antagonista de cálcio é utilizado, há um aumento do tono simpático, além de uma resposta natriurética paradoxal, principalmente com os diidropiridínicos. Em ambos os exemplos, uma combinação terapêutica por adicionar um segundo fármaco que age para atenuar ou contrabalançar esses mecanismos contra-regulatórios, um IECA ou beta-bloqueador no primeiro caso e um betabloqueador ou bloqueador adrenérgico central no segundo aumentaria os efeitos anti-hipertensivos do primeiro agente (14). Esse efeito de atenuação dos mecanismos contra-regulatórios de determinados medicamentos anti-hipertensivos é conhecido há muito tempo. Sem a associação de diuréticos, bloqueadores adrenérgicos centrais (ex., metildopa) e vasodilatadores de ação direta (ex, hidralazina) promovem retenção de sódio, e o efeito anti-hipertensivo é atenuado. A retenção de sódio pode ser explicada parcialmente pela presença de uma relação entre pressão renal e natriurese anormal que ocorre na hipertensão primária e, pelo efeito anti-hipertensivo principal dessas medicações. Exatamente quando mais pressão é necessária para se excretar uma dada carga de sódio em um indivíduo hipertenso, uma diminuição da PA para valores normais, por ação direta no tônus vascular ou pela diminuição da carga simpática, estimula a retenção de sódio. Nesse caso, o uso associado de diuréticos pode contrabalançar o efeito retentor de sódio. Por outro lado, os mecanismos contra-regulatórios de alguns fármacos anti-hipertensivos, podem facilitar e aumentar a ação de outras classes. Por exemplo, os inibidores do SRAA (15) apresentam maior efeito hipotensor quando o SRAA está ativado. Como os diuréticos aumentam a atividade de renina plasmática em resposta à diminuição do volume plasmático, a combinação dos diuréticos com um BRA ou IECA torna-se lógica. Figura 2 Mecanismos fisiopatológicos da hipertensão arterial 37

5 Racional da combinação medicamentosa Combinação medicamentosa e efeitos adversos A associação de fármacos sinérgicos em baixas doses tem maior chance de conseguir uma redução eficaz da pressão com menor incidência de efeitos colaterais mais sérios. Esse efeito pode ser explicado tanto pela farmacologia da associação em baixas doses quanto por uma ação benéfica de um fármaco presente na associação impedir o efeito colateral do outro. As diferenças das curvas dose-resposta para efeitos terapêuticos e tóxicos (colaterais), mostradas na Figura 3 ajudam a explicar a menor ocorrência de efeitos adversos com melhor efeito terapêutico da associação (16). Ao se utilizar baixa dose de um determinado fármaco, é obtido apenas um efeito terapêutico parcial (ponto A), e os efeitos adversos são mínimos. Mas se a dose é aumentada, um efeito terapêutico maior (B) será acompanhado por mais efeitos adversos (B). Ao se combinar duas medicações, cada uma numa dose próxima do ponto A, um maior efeito anti-hipertensivo é determinado (até o ponto B), mas, como os efeitos adversos não são aditivos para diferentes classes farmacológicas de medicação, eles permanecem no ponto A da curva do efeito tóxico. Com relação a atenuação dos efeitos colaterais promovida por outros fármacos associados, bons exemplos incluem (15) : a) atenuação das perdas urinárias de potássio induzidas por diuréticos tiazídicos, tanto pela associação de diuréticos poupadores de potássio quanto de betabloqueadores, IECAs ou BRAs. b) redução da taquicardia induzida por hidralazina, pelo uso de reserpina ou de betabloqueador c) prevenção do edema induzido pelos antagonistas de cálcio diidropiridínicos com o uso de IECA. O edema induzido pelos antagonistas de canais de cálcio ocorre como conseqüência da predominante vasodilatação arterial desta classe de fármacos, com pouco efeito sobre o sistema venoso. A dilatação arterial aumenta a pressão capilar e causa uma síndrome de escape capilar e conseqüente edema periférico. Os IECAs, por sua vez, causam dilatações tanto arterial quanto venosa, e, ao ser promovida abertura do sistema venoso, a pressão nos capilares diminui, havendo uma redução no edema (17). Combinação medicamentosa e adesão terapêutica Uma das principais causas da dificuldade em se obter um controle adequado da PA é a utilização de regimes terapêuticos sub-ótimos. Isto pode ser resultado do uso inadequado da medicação anti-hipertensiva pelo paciente ou da falta de manipulação adequada por parte do médico. Freqüentemente a medicação não é modificada ou associações sinergísticas adequadas não são feitas pelo médico, a despeito de falha em se atingir os níveis almejados de PA. É muito comum ainda observar na prática clínica a conduta realizada por alguns médicos que utilizam monoterapia até o máximo da dose possível quando a pressão não atinge as metas, com o risco de efeitos colaterais indesejáveis, ao invés de associar mais precocemente fármacos Figura 3 Curvas teóricas doses-resposta lineares logarítmicas do efeito tóxico e do efeito terapêutico. O eixo horizontal é uma escala logarítmica com unidades de doses arbitrárias, e o eixo vertical é uma escala linear mostrando porcentagem de máximas respostas possíveis (adaptado de Fagan (21) ) 38

6 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág de diferentes mecanismos em baixas doses. A terapia mais efetiva prescrita pelos médicos mais cuidadosos irá controlar a PA apenas se o paciente estiver motivado para tomar as devidas medicações e para realizar e manter um estilo de vida mais saudável. A adesão do paciente se refere à disposição e a capacidade de um paciente individual de seguir os conselhos relacionados a sua saúde, tomar medicações como prescrito, comparecer as consultas médicas, e completar os exames recomendados (18). A adesão ao tratamento antihipertensivo é inversamente relacionada aos níveis de PA atingidos e ao numero de medicações prescritas, isto é, pacientes não aderentes e pacientes com prescrição de mais de um comprimido por dia tendem a ter pressões mais altas do que os aderentes e os que usam apenas um comprimido (18). Assim, a combinação com dose-fixa teria uma vantagem adicional para melhorar a adesão quando o paciente necessitasse mais de um fármaco para o controle da PA. Outro importante fator para melhorar a adesão é a empatia entre o médico e os pacientes, que se sentem mais motivados quando os mesmos têm experiências positivas e confiam em seus médicos. Assim, a administração de combinações medicamentosas pode melhorar essa empatia ao oferecer ao paciente maior rapidez na obtenção da meta de PA sem a ocorrência de efeitos colaterais que podem gerar sintomas, inexistentes na maioria das vezes antes do início do tratamento. Conclusão Portanto, agir em diferentes mecanismos fisiopatológicos da hipertensão arterial de forma conjunta pode propiciar um melhor controle da pressão e uma melhor redução da mortalidade cardiovascular. O ideal é que essa ação se faça com a menor dose terapêutica possível de cada classe recomendada e de preferência em associação fixa. Essa possibilidade tem ganhado força pelas apresentações de alguns autores defendendo a polypill para o tratamento da hipertensão arterial, incluindo um diurético, um inibidor do sistema renina angiotensina, um antagonista de cálcio e um betabloqueador. No entanto, a falta de estudos prospectivos ainda impede a aplicação clínica desta estratégia. Mais interessante ainda seria a possibilidade de identificarmos os mecanismos principais envolvidos na hipertensão de um paciente individualmente. Assim, seria possível associar uma combinação de fármacos com o melhor perfil fisiopatológico para cada indivíduo. Uma provável resposta para essa estratégia poderá ser encontrada no futuro com a farmacogenética, onde a determinação genética de diferentes fenótipos fisiopatológicos da hipertensão poderá nortear a melhor combinação de medicações. Luíz Aparecido Bortolotto Bibliografia 1. 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