RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Cada comprimido contém 160 mg de sotalol sob a forma de cloridrato

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Darob 160 mg comprimido 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 160 mg de sotalol sob a forma de cloridrato Excipiente: Lactose 53,50 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Taquiarritmias supraventriculares sintomáticas e que requerem tratamento, tais como, taquicardia juncional auriculoventricular, taquicardia supraventricular com síndrome de WPW (síndrome de Wolff-Parkinson-White) ou fibrilhação auricular paroxística. Taquiarritmias ventriculares sintomáticas graves. 4.2 Posologia e modo de administração Taquiarritmias ventriculares sintomáticas graves A dose inicial é de 80 mg de cloridrato de sotalol, administrada 2 vezes/dia. Se necessário, a dose diária pode ser aumentada para 80 mg de cloridrato de sotalol, administrada 3 vezes/dia ou 160 mg de cloridrato de sotalol, 2 vezes/dia. Em caso de arritmias cardíacas potencialmente fatais e se necessário, a dose pode ser aumentada para 480 mg/dia, administrada em 2 ou 3 doses. Nestes casos, a dose deve apenas ser aumentada se os potenciais benefícios ultrapassarem o elevado risco dos efeitos indesejáveis (especialmente os efeitos pró-arrítmicos). Taquiarritmias supraventriculares sintomáticas

2 A dose inicial é de 80 mg de cloridrato de sotalol, administrada 2 vezes/dia. No caso em que a resposta a esta dose é insuficiente, a mesma pode ser aumentada para 80 mg de cloridrato de sotalol 3 vezes/dia, desde que seja bem tolerada. Em doentes com fibrilhação auricular paroxística, esta dose não deve ser ultrapassada. Em doentes com fibrilhação auricular crónica, a dose pode ser aumentada até 160 mg de cloridrato de sotalol, desde que a dose inicial seja bem tolerada. Insuficiência renal Uma vez que pode ocorrer acumulação de cloridrato de sotalol após administrações múltiplas em doentes com insuficiência renal, a dose deve ser ajustada à taxa de depuração renal enquanto se procede a monitorização da frequência cardíaca (não inferior a 50 pulsações por minuto) e da resposta clínica. O cloridrato de sotalol deve ser apenas administrado a doentes com insuficiência renal grave desde que se proceda a uma monitorização atenta do ECG e dos níveis séricos do cloridrato de sotalol. Em doentes com depuração da creatinina > 60 ml/min, sotalol deve ser administrado de 12 em 12 horas. Em doentes com depuração da creatinina entre ml/min, sotalol deve ser administrado de 24 em 24 horas. Em doentes com depuração da creatinina entre ml/min, sotalol deve ser administrado de 36 a 48 horas. Em doentes com depuração da creatinina < 10 ml/min, a dose de sotalol deve ser individualizada. Modo e duração da administração Os comprimidos de cloridrato de sotalol devem ser tomados inteiros e antes das refeições, uma vez que a absorção da substância ativa pode ser afetada pela presença de alimentos (especialmente leite e derivados lácteos). Não se deve aumentar a posologia até que o doente tenha efetuado o tratamento durante pelo menos dois ou três dias. Doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio ou com insuficiência cardíaca grave requerem uma atenta monitorização médica durante a fase de titulação da dose. A terapêutica com cloridrato de sotalol não deve ser interrompida de forma abrupta, uma vez que pode ter um efeito prejudicial na situação clínica do doente, em especial em doentes que tiveram enfarte do miocárdio e/ou com arritmias cardíacas, bem como no âmbito de uma terapêutica a longo prazo; nestes casos, a posologia deve ser reduzida de forma gradual. 4.3 Contraindicações O cloridrato de sotalol não deve ser administrado nos seguintes casos: - Hipersensibilidade à substância ativa, sulfonamida ou a qualquer dos excipientes - Insuficiência cardíaca congestiva (grau IV da classificação NYHA) - Choque - Bloqueio AV de 2 º e 3 º grau - Bloqueio SA - Síndrome do nódulo sino-auricular (síndrome do nódulo sinusal)

3 - Bradicardia severa ( < 50 pulsações/minuto) - Fatores de risco de Torsades de pointes (prolongamento de intervalo QT pré-existente) - Hipocaliémia - Hipotensão arterial - Doença oclusiva avançada das artérias periféricas - Doença oclusiva das vias respiratórias - Acidose metabólica. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio ou com função ventricular diminuída, apresentam um elevado risco de agravamento da arritmia cardíaca (próarritmia), durante o tratamento com antiarrítmicos. Interrupção Tal como com outros agentes beta-bloqueantes, em caso de interrupção de sotalol, os doentes e em especial os doentes com cardiopatia isquémica, devem ser cuidadosamente monitorizados. Anestesia O sotalol, tal como outros agentes beta-bloqueantes, deve ser utilizado com precaução em doentes que vão ser submetidos a uma cirurgia e em associação com anestésicos. Em virtude das suas propriedades bloqueadoras dos recetores beta-adrenérgicos, o cloridrato de sotalol pode aumentar a sensibilidade a alergénios e intensificar a gravidade das reações anafiláticas. Doentes com antecedentes de reações de hipersensibilidade graves e doentes submetidos a uma terapêutica de dessensibilização apresentam um maior risco de desenvolvimento de reações anafiláticas. Por conseguinte, o cloridrato de sotalol deve ser apenas administrado a estes doentes, se absolutamente indicado. A administração intravenosa de bloqueadores da entrada do cálcio tipo verapamilo e diltiazem, está contraindicada a doentes que estejam a fazer tratamento com cloridrato de sotalol (exceto em caso de tratamento em cuidados intensivos). O cloridrato de sotalol não deve ser administrado a doentes com feocromocitoma, exceto em caso de tratamento concomitante com beta-bloqueadores. Recomenda-se monitorização médica adequada nos doentes mantidos em jejum rigoroso, bem como em doentes diabéticos com acentuadas flutuações dos níveis de glicemia (mascara estados de hipoglicemia). A instituição da terapêutica com o cloridrato de sotalol e o ajuste posológico da terapêutica antiarrítmica em caso de arritmias ventriculares, requerem uma atenta monitorização cardiológica e só podem ser efetuados onde exista equipamento de

4 emergência para reanimação, incluindo um equipamento que permita monitorização atenta do doente. É necessária a realização de check-ups regulares durante o tratamento. Insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal a dose administrada deve ser reduzida e a função renal deve ser monitorizada. Idoso Tomar precaução para o caso da função renal nestes doentes poder estar diminuída. Criança Não foi avaliada a segurança nem a eficácia do cloridrato de sotalol em crianças. Lactose Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação A administração simultânea de cloridrato de sotalol e de bloqueadores da entrada do cálcio do tipo verapamilo e diltiazem, pode provocar uma pronunciada descida da pressão arterial, assim como bradicardia e uma intensificação da alteração de condução auriculoventricular em resultado de um efeito aditivo sobre o nódulo sinusal e nódulo AV. Numa associação terapêutica com fármacos antiarrítmicos da classe I (em especial substâncias semelhantes à quinidina) e com outros fármacos antiarrítmicos da classe III pode ocorrer um acentuado prolongamento do intervalo QT e consequente desenvolvimento de arritmias ventriculares. Deve-se evitar a administração de outros fármacos antiarrítmicos da classe III de forma a evitar o acentuado prolongamento do intervalo QT. A administração simultânea de cloridrato de sotalol e de substâncias que podem prolongar o intervalo QT, tais como antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos (imipramina, maprotilina), anti-histamínicos (astemizol e terfenadina), antibióticos macrólidos (eritromicina), probucol, haloperidol, halofrantina ou terodilina, está associada ao aumento do risco de efeitos pró-arrítmicos (Torsade de pointes). A administração concomitante com bloqueadores da entrada do cálcio dihidropiridínicos (ex. nifedipina) pode potenciar o efeito hipotensivo do cloridrato de sotalol. A intensificação da supressão do nódulo sinusal não pode ser excluída.

5 A pressão arterial pode subir de forma drástica na sequência da administração simultânea de cloridrato de sotalol e de noradrenalina ou de inibidores da MAO, bem como após a interrupção abrupta da administração concomitante de clonidina. A administração simultânea de cloridrato de sotalol e antidepressivos tricíclicos, barbituratos, fenotiazinas, narcóticos, fármacos anti-hipertensivos, diuréticos ou vasodilatadores, podem causar descida significativa da pressão arterial. O efeito cronotrópico negativo e o efeito dromotrópico do cloridrato de sotalol, podem ser potenciados pela administração concomitante com reserpina, clonidina, alfametildopa, guanfacina ou glicósidos cardíacos. O bloqueio neuromuscular induzido pela tubocuranina pode ser potenciado pelo efeito beta-bloqueador do cloridrato de sotalol. A utilização simultânea de cloridrato de sotalol e de insulina ou de fármacos antidiabéticos orais pode causar hipoglicemia, mais acentuada em especial em períodos de stress físico. Os sintomas resultantes da hipoglicemia podem ser mascarados. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Apesar de não existirem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, o cloridrato de sotalol passa a barreira placentária. O cloridrato de sotalol apenas deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício for considerado superior ao risco. Amamentação O cloridrato de sotalol é excretado no leite materno. Não se recomenda amamentar durante o período de tratamento com o cloridrato de sotalol. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Darob pode afetar a capacidade dos doentes para conduzir um veículo, para manipular máquinas pesadas ou trabalhar em segurança. Isto aplica-se sobretudo no início do tratamento, com aumento de dose ou aquando de uma mudança terapêutica e em associação com o consumo de álcool. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis clinicamente significativos observados com o cloridrato de sotalol estão organizados por sistema orgânico: Infeções e infestações Querato-conjuntivites.

6 Doenças do metabolismo e da nutrição Hipoglicemia. Tal como acontece com outros beta-bloqueadores, podem ocorrer alterações lipídicas com a utilização de sotalol (elevação do colesterol total e triglicéridos, redução do HDL). Perturbações do foro psiquiátrico Estados confusionais, alucinações, sonhos vividos, perturbações do sono e depressão. Doenças do sistema nervoso Síncope, tonturas, cefaleias e parestesias. Afeções oculares Querato-conjuntivites, visão turva, conjuntivites e redução da lacrimação. Cardiopatias Intensificação de uma insuficiência cardíaca, bradicardia, perturbações da condução AV e agravamento da angina de peito. O tratamento com cloridrato de sotalol pode causar efeitos pró-arrítmicos que desencadeiam ou intensificam as arritmias cardíacas, podendo prejudicar a função cardíaca, conduzindo possivelmente a paragem cardíaca. Efeitos arritmogénicos podem ocorrer especialmente em doentes com arritmias cardíacas potencialmente fatais e com função diminuída do ventrículo esquerdo. Dado que a administração de cloridrato de sotalol aumenta o intervalo QT é necessária uma monitorização atenta do ECG em caso de sobredosagem, uma vez que podem iniciar-se bradicardias e taquicardias ventriculares (inclusive torsades de pointes). Vasculopatias Agravamento da doença oclusiva das artérias periféricas e extremidades frias. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia em doentes com doença oclusiva das vias respiratórias. Doenças gastrointestinais Perturbações gastrointestinais (ex. náusea, vómito e diarreia) e secura da boca. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Reações cutâneas. Medicamentos dotados de ação beta-bloqueadora podem desencadear uma psoríase, causar o agravamento dos sintomas desta afeção cutânea, ou originar exantema psoriático.

7 Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Agravamento das cãibras musculares. Doenças dos órgãos genitais e da mama Impotência. Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadiga e agravamento da fraqueza muscular. Exames complementares de diagnóstico Hipotensão arterial. 4.9 Sobredosagem Sintomas de sobredosagem Os sintomas de intoxicação por cloridrato de sotalol dependem sobretudo da capacidade cardiovascular do doente (função ventricular esquerda, arritmias cardíacas). Em presença de uma insuficiência cardíaca acentuada, pode verificar-se uma deterioração da situação cardiológica mesmo após a administração de doses baixas de cloridrato de sotalol. Consoante o grau de intoxicação provocada, o quadro clínico irá evidenciar sobretudo sintomas a nível cardiovascular, a nível do sistema nervoso central e tais como fadiga, perda de consciência, dilatação da pupila, convulsões mioclónicas generalizadas, hipotensão, bradicardia até ao estádio de assistolia (no ECG poderá frequentemente registar-se um ritmo de escape), bem como taquicardias ventriculares atípicas (torsades de pointes) e sintomas de choque cardiovascular. Cloridrato de sotalol é hemodialisável. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho cardiovascular. Antiarrítmicos. Prolongadores da repolarização (classe III), código ATC: C07AA07 O D,L-sotalol é um fármaco hidrófilo pertencente à classe III dos compostos antiarrítmicos dotados de uma ação bloqueadora acentuada sobre os recetores betaadrenérgicos. O efeito antiarrítmico próprio dos compostos da classe III fundamenta-se no prolongamento agudo do potencial de ação monofásico sem qualquer influência na velocidade de condução. Verifica-se prolongamento do período refratário absoluto. Este mecanismo de ação eletrofisiológico é inerente tanto ao isómero dextrógiro como ao isómero levógiro, podendo ser observado nas aurículas, no nódulo, nos feixes acessórios e nos ventrículos.

8 O bloqueio dos beta-recetores, sem qualquer atividade simpaticomimética intrínseca, é exercido pelo isómero levógiro, que bloqueia na mesma proporção os recetores beta-1- adrenérgicos e beta-2-adrenérgicos. Em função do tónus do sistema nervoso simpático, a substância ativa reduz a frequência cardíaca e a contractilidade do miocárdio, a atividade da renina plasmática e aumenta a velocidade de condução AV.. Em virtude da ligação aos recetores beta-2-adrenérgicos, o fármaco é capaz de causar uma elevação do tónus do músculo liso. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O aparelho gastrointestinal absorve 75-90% de sotalol. Devido à ausência de um efeito de primeira passagem hepática, a biodisponibilidade absoluta eleva-se a 75-90%. O volume de distribuição aparente é de 1,6 a 2,4 l/kg; a ligação da substância ativa às proteínas do plasma é de 0%. Não se identificam metabolitos farcamologicamente ativos. O cloridrato de sotalol é eliminado apenas por via renal. A taxa de depuração renal é de 120 ml/min. e corresponde à depuração sistémica total. A semivida plasmática é de cerca de 15 horas. No entanto, este período pode aumentar para 42 horas em doentes com insuficiência renal terminal. Atingem-se níveis plasmáticos máximos 2-3 horas após a ingestão oral do fármaco. A função hepática não exerce qualquer influência no perfil farmacocinético. Biodisponibilidade Um estudo de biodisponibilidade realizado em 1993 com 24 indivíduos saudáveis no qual foi utilizado um comparador (sotalol [Sotacor, Bristol-Myers]) obteve os seguintes resultados: Dimensões Teste 1 Comparador 1 Resultado (90% Cl2) Cmax ng/ml 1155 ± ± (81 98)3 Tmax h 2,71 ± 0,69 2,94 ± 0,77 Não significativo4 AUC ng/ml/h ± ± (90 101)3 1 Valores determinados como médias e desvio padrão. 2 CI Intervalo de confiança 3 Análise de variância dos valores logaritmizados 4 Teste de Wilcoxon 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda: DL50 (mg/kg de peso corporal)

9 Animal utilizado p/experiência Via de Administração DL 50 Rato p.o i.v. 166 i.p Ratazana i.p. 680 Cão i.p. 330 Toxicidade crónica: Nos estudos realizados em ratazanas e em cães para verificar a toxicidade crónica não se observaram efeitos tóxicos específicos do fármaco. Potencial mutagéneo e oncogéneo: Estudos realizados anteriormente não deram resultados indicativos de um potencial genotóxico. Ensaios a longo prazo efetuados em ratazanas e ratos não apontaram para qualquer evidência de um potencial oncogéneo. Toxicidade na reprodução: Em estudos realizados em ratazanas e cobaias não se detetaram efeitos teratogéneos. Observou-se uma ação letal sobre os embriões de ratazanas com doses acima de 140 mg/kg de peso corporal/dia. A administração de doses superiores a 20 mg/kg de peso corporal/dia durante o último trimestre de gravidez causou redução do peso corporal das ratazanas recém-nascidas. Observaram-se alterações da densidade dos recetores cerebrais e alterações comportamentais nas ratazanas expostas ao fármaco no período pré-natal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Sílica coloidal anidra, Hidroxipropilcelulose, Lactose, Estearato de magnésio, Amido de milho e Glicolato de amido sódico 6.2 Incompatibilidades Não aplicável.

10 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens contendo 20 e 60 comprimidos doseados a 160 mg de cloridrato de sotalol, embalados em blisters de PVC/Alu. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Abbott Laboratórios, Lda. Estrada de Alfragide, 67 Alfrapark Edifício D Amadora Portugal 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: comprimidos, 160 mg, blisters de PVC/Alu Nº de registo: comprimidos, 160 mg, blisters de PVC/Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 02 fevereiro 1999 Data da última renovação: 15 setembro DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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