Princípios gerais da Toxicologia

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1 Princípios gerais da Toxicologia IFRJ campus Rio de Janeiro Especialização em Segurança Alimentar e Qualidade Nutricional Disciplina: Toxicologia de Alimentos Prof.: Marcia Cristina da Silva Tópicos 1. Importância / Histórico 2. Conceitos gerais 3. Classificação 4. Áreas de atuação 5. Toxicologia de alimentos 1

2 1. Importância / Histórico Alimentos podem conferir características de segurança ou de risco para a ingestão humana. 1. Importância / Histórico Importante: conhecer as substâncias tóxicas presentes nos alimentos e evitar que essas sejam ingeridas em níveis que imponham risco à saúde. Alimentos são constituídos de substâncias nutritivas e não-nutritivas, podendo ser consumidos in natura ou processados. 2

3 1. Histórico A Toxicologia é uma ciência muito antiga. 1º documento sobre agentes tóxicos 1500 a.c. ( 800 ingredientes) No século XX (2ª G.M.) avanços área de síntese química surgimento de diversos novos compostos para fins farmacêuticos, alimentares e agrícolas. Inúmeros novos casos de intoxicação Desenvolvimento da Toxicologia (avaliação da segurança e do risco) 2. Conceitos gerais Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. Agente tóxico ou toxicante a substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. 3

4 2. Conceitos gerais Droga é toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. Fármaco toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. 2. Conceitos gerais Veneno é um termo popular utilizado para designar a substância química (ou mistura), que provoca a intoxicação ou a morte c/ baixas doses. Xenobiótico é o termo empregado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. 4

5 2. Conceitos gerais Intoxicação é um processo patológico causado por substâncias químicas endógenas ou exógenas e caracterizado por um desequilíbrio fisiológico, em consequência das alterações bioquímicas no organismo. Toxicidade a propriedade de agentes tóxicos promoverem injúrias às estruturas biológicas, por meio de interações físico-químicas. 2. Conceitos gerais Toxicidade X Risco: Risco é o termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposição. Obs.: Tds os medicamentos possuem, em menor ou maior grau, propriedades tóxicas, provocando efeitos adversos, sendo a dose um dos fatores preponderantes que determinam a intoxicação. À medida que aumenta a dose, os efeitos adversos dos medicamentos se acentuam. 5

6 2. Conceitos gerais Toxicidade A Comunidade Européia classifica as substâncias químicas em 3 categorias: muito tóxica: substâncias com DL 50 < 25 mg/kg p/ ratos tóxicas: substâncias com 25 < DL 50 < 200 mg/kg p/ ratos nociva: substâncias com 200 < DL 50 < 2000 mg/kg p/ ratos Obs. Pouca utilidade na prática. 2. Conceitos gerais Fatores que influem na toxicidade Relacionados 1. ao agente químico propriedades físico-química; impurezas e contaminantes; formulação (veículo, adjuvantes). 2. ao organismo espécie, linhagem, fatores genéticos; fatores imunológicos, estado nutricional, dieta; sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo; estado emocional, estado patológico. 3. à exposição via de introdução; dose ou concentração. 4. ao ambiente temperatura, pressão, radiações, luz, umidade, etc. 6

7 3. Classificação da Toxicologia Toxicologia Analítica: métodos exatos, precisos, de sensibilidade adequada p/ a identificação do toxicante Toxicologia Clínica: atendimento do paciente exposto ao toxicante Toxicologia experimental: estudos para a elucidação dos mecanismos de ação dos agentes tóxicos sobre o sistema biológico e avaliação dos efeitos decorrentes dessa ação. 4. Áreas de atuação da Toxicologia Toxicologia ambiental Toxicologia ocupacional Toxicologia de medicamentos e cosméticos Toxicologia social Toxicologia de alimentos 7

8 5. Toxicologia de alimentos Toxicologia de alimentos: define os limites e condições de exposição seguras na ingestão de alimentos que apresentam um certo grau de contaminação. Qualquer efeito que não seja nutricional e/ ou terapêutico, c/ exceção dos efeitos imunológicos, podem ser generalizados como tóxicos. 5. Toxicologia de alimentos 5.1. Efeitos tóxicos - Gravidade dos sinais/sintomas leve, moderado, severo - Velocidade de surgimento dos sinais e sintomas agudo, subagudo, subcrônico ou crônico - Ação dos agentes tóxicos Sistêmico ou Local (TGI) - Interação entre agentes tóxicos adição, potencialização, sinergismo, carcinogênico (mutagênico), fetotóxico 8

9 5. Toxicologia de alimentos 5.1. Efeitos tóxicos - Efeito Agudo qdade/ [C] X frequência Severos e Letais - Efeito Crônico qdade/ [C] X frequência Leves e Moderados Reversíveis 5. Toxicologia de alimentos 5.2. Exposição humana a agentes tóxicos (AT) presentes em alimentos - Natureza (natural ou artificial) e concentração do AT presente no alimento - Frequência com que o alimento é ingerido pela população - Via de introdução no organismo - Suscetibilidade do organismo 9

10 5. Toxicologia de alimentos 5.3. Casos de intoxicação - Grande parte dos acidentes tóxicos ocorrem quando há a ingestão de alimentos contaminados intencionalmente ou incidentalmente Única refeição ou porção do alimento com alta concentração do AT: Agudo/Curto prazo ou Várias refeições ou porções do alimento com baixa concentração do AT: Crônico/Longo prazo efeito tóxico desapercebido 5. Toxicologia de alimentos 5.4. Efeito crônico * Ocorre em populações onde: - A qualidade dos alimentos deixam a desejar - Dietas monótonas/repetitivas * Cinética dos efeitos do AT - Velocidade de eliminação do AT ingerido com o alimento < velocidade de absorção AT acumula-se no organismo - Se essa velocidade de eliminação for muito baixa Efeito do AT pode tornar-se agudo 10

11 5. Toxicologia de alimentos 5.5. Índices de Toxicidade * As Boas Práticas de Fabricação controlam a contaminação de alimentos * Tipos de não nutrientes: - Naturalmente presentes - Adicionados diretamente c/ propósitos definidos - Contaminantes controláveis - Contaminantes inevitáveis 5. Toxicologia de alimentos Classificação dos não-nutrientes 1. naturalmente presentes nos alimentos Ex.: antinutrientes (inibidores de tripsina da soja e de feijões); substâncias tóxicas (glicosinolatos, glicosídios cianogênicos, glicoalcalóides etc.) 11

12 5. Toxicologia de alimentos Classificação dos não-nutrientes 2. adicionados aos alimentos A possibilidade de contaminação durante o processamento, conservação e armazenamento pode ocorrer por: contaminação direta incontrolável - produção de toxina por microrganismos - geração de compostos tóxicos nos alimentos - incorporação de metais tóxicos dosagem excessiva de aditivos 5. Toxicologia de alimentos Classificação dos não-nutrientes 2. adicionados aos alimentos Contaminação indireta - Promotores de crescimento - Medicamentos de uso veterinário - Praguicidas - Migrantes de embalagens 12

13 5. Toxicologia de alimentos Exemplos dos não-nutrientes Contaminação direta Produção de micotoxinas: aflatoxina, ocratoxina, tricoteceno, zearalenona... Geração de compostos tóxicos: N-nitrosos (nitrosaminas e nitrosamidas)... Incorporação de metais tóxicos: arsênio, cádmio, mercúrio, chumbo... Dosagem excessiva de aditivos, principalmente dos não-gras (GENERALLY RECOGNIZED AS SAFE). 5. Toxicologia de alimentos Exemplos dos não-nutrientes Contaminação indireta Fármacos e hormônios promotores de crescimentos Antibióticos de uso profilático Resíduos de herbicidas, fungicidas, raticidas, inseticidas Ésteres ftálicos migrantes de embalagens plásticas 13

14 5. Toxicologia de alimentos 5.5. Índices de Toxicidade * Tolerância ou Limite Máximo Permitido (LMP): qde que não causa efeito nocivo * Ingestão diária aceitável (IDA): aditivos e contaminantes qde de um agente químico presente no alimento que pode ser ingerido através da dieta, diariamente, durante toda a vida do indivíduo, sem provocar risco de intoxicação (mg/kg peso/ dia) 5. Toxicologia de alimentos Legislação Resolução nº 17, de 30 de abril de Regulamento técnico que estabelece as diretrizes básicas para avaliação de risco e segurança dos alimentos. MS/Anvisa. Para efeito deste regulamento, considera-se: Perigo: agente biológico, químico ou físico, ou propriedade de um alimento, capaz de provocar um efeito nocivo à saúde. Risco: função da probabilidade de ocorrência de um efeito adverso à saúde e da gravidade de tal efeito, como conseqüência de um perigo ou perigos nos alimentos. Análise de risco: processo que consta de três componentes: avaliação de Risco, gerenciamento de risco e comunicação de risco. Avaliação de risco: processo fundamentado em conhecimentos científicos, envolvendo as seguintes fases: identificação do perigo, caracterização do perigo, avaliação da exposição e caracterização do risco. 14

15 5. Toxicologia de alimentos Como avaliar a exposição humana à contaminantes e os riscos à saúde? Análise de Risco -> processo para identificar e controlar o risco de uma população exposta a um dano causado por um organismo, sistema ou substância. 5. Toxicologia de alimentos Avaliação de risco Processo no qual dados relativos a toxicidade e exposição são combinados para produzir uma estimativa quantitativa ou qualitativa do efeito adverso resultante de um determinado agente 1. Identificação do dano 2. Avaliação da relação dose/resposta 3. Avaliação da exposição 4. Caracterização do risco 15

16 5. Toxicologia de alimentos Identificação do dano Animais de laboratórios macacos agudo, sub agudo, sub crônico e crônico Experimento totalmente controlado ratos, coelhos, cachorros, Expõe os animais a diferentes doses da substância (via oral) e observa os efeitos adversos ocorridos Homem Experimento controlado (efeitos reversíveis) Acidentes, intoxicações agudas Estudos epidemiológicos 5. Toxicologia de alimentos Avaliação da relação dose/resposta Parâmetros toxicológicos de segurança Toxidade crônica (não carcinogênicos) IDA ingestão diária aceitável (aditivos, pesticidas, drogas veterinárias) PTWI ingestão semanal provisória tolerável (metais) PMDTI ingestão diária provisória máxima tolerável Quantidade que pode ser ingerida através da dieta durante um longo período ou por toda a vida sem que nenhum efeito adverso ocorra. Toxidade aguda Dose de referência aguda ARfD Quantidade que poder ser ingerida através do consumo de uma porção do alimento, ou no período de 24 horas sem que nenhum efeito adverso ocorra. 16

17 5. Toxicologia de alimentos Relação dose-resposta NOAEL: nível onde não se observa efeito adverso. Maior dose administrada num estudo de toxicidade na qual não se observa nenhum efeito adverso. LOAEL: menor nível onde se observa efeito adverso. Menor dose administrada num estudo de toxicidade na qual se observa um efeito adverso. 5. Toxicologia de alimentos Curva de dose x resposta 17

18 5. Toxicologia de alimentos Parâmetros de segurança IDA representa a quantidade máxima de resíduo de produto que pode ser ingerida diariamente por um indivíduo de uma população, com um risco assumido. A IDA é, portanto, a quantidade máxima que se for ingerida todos os dias durante toda a vida, parece não oferecer risco apreciável à saúde, à luz dos conhecimentos atuais. Ela é expressa em mg da substância/kg de massa corpórea. IDA= NOAEL FS NOAEL: maior dose onde não se observa efeito tóxico nos animais de experimentação. FS: fator de segurança. 5. Toxicologia de alimentos PROGRAMAS DE INTERESSE DE SAÚDE PÚBLICA PARA (ANVISA. Resolução - RDC nº 119, de 19 de maio de 2003) Programa de Análise de Resíduos de Agrotóxicos em Alimentos PAMVet (ANVISA. Resolução RDC nº 253, de 16 de setembro de 2003) Programa de Análise de Resíduos de Medicamentos Veterinários em Alimentos de Origem Animal 18

19 5. Toxicologia de alimentos PARA - Programa de Análise de Resíduos de Agrotóxicos em Alimentos Objetivo geral avaliar continuamente os níveis de resíduos de agrotóxicos nos alimentos in natura que chegam à mesa do consumidor, fortalecendo a capacidade do Governo em atender a segurança alimentar, evitando, assim, possíveis agravos à saúde da população. 5. Toxicologia de alimentos PAMVet - Programa Nacional de Análise de Resíduos de Medicamentos Veterinários em Alimentos Expostos ao Consumo Objetivo Avaliar o potencial de exposição do consumidor a resíduos de medicamentos veterinários pela ingestão de alimentos de origem animal adquiridos no comércio. Âmbito de aplicação O Programa aplica-se aos resíduos de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal disponíveis no comércio. 19

20 5. Toxicologia de alimentos Ingestão de alimento com Agente Tóxico (AT) Digestão - Trato gastrointestinal (TGI) Absorção do AT Efeitos tóxicos Excreção do AT 5. Toxicologia de alimentos Conclusão A noção de Segurança absoluta é ilusória, o termo segurança pode ser definido com uma certeza razoável, desde que a substância seja utilizada na quantidade e maneira corretas 20

21 Bibliografia - CALDAS, E. D. & SOUZA, L. C. K. R. Avaliação de risco crônico da ingestão de resíduos de pesticidas na dieta brasileira Rev. Saúde Pública, 34 (5): , Disponível em - MIDIO, A. F. & MARTINS, D. I. Toxicologia de Alimentos. São Paulo: Livraria Varela, OGA, S. Fundamentos de Toxicologia. 2ed. São Paulo. Atheneu Editora, CASTRO, V.L. Aspectos relativos a resíduos de pesticidas em alimentos na saúde pública. Embrapa Meio Ambiente Matéria do Informativo Meio Ambiente e Agricultura - ano XII nº 46 mai/jun NASCIMENTO, E.S. Avaliação da Segurança de Resíduos de Drogas Veterinárias. III Simpósio Internacional de Inocuidade de Alimentos e VIII Simpósio Brasileiro de Microbiologia de Alimentos. FCF/USP. SãoPaulo, 25/10/ REIS, F. Análise de Risco em Alimentos - Exemplos da Aplicação dos Princípios da Análise de Risco. XII CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA- PUCRS Porto Alegre RS. 11 a 15/11/2004. Absorção, distribuição e excreção de compostos tóxicos pelo organismo humano IFRJ campus Rio de Janeiro Especialização em Segurança Alimentar e Qualidade Nutricional Disciplina: Toxicologia de Alimentos Prof.: Marcia Cristina da Silva 21

22 Tópicos 1. Digestão e absorção do alimento 2. Absorção do Agente tóxico 3. Distribuição do Agente tóxico 4. Remoção do Agente tóxico 5. Biotransformação do Agente tóxico 1. Digestão e Absorção do Alimento Boca: Ingestão de alimentos Maior parte da digestão e absorção dos nutrientes 22

23 1.1. Digestão do alimento * Sucos digestivos: Suco salivar Suco gástrico Suco biliar Suco pancreático Suco entérico 1.2. Absorção do alimento a) Substâncias polares (açúcares, aminoácidos, vitaminas hidrossolúveis, minerais, AG cadeia curta, glicerol) Luz intestinal Substâncias hidrofílicas Célula intestinal difusão ou transporte ativo Sistema Porta Fígado 23

24 1.2. Absorção do alimento b) Substâncias apolares (triglicerídeos, ácidos graxos, colesterol, vitaminas lipossolúveis) Luz intestinal Substâncias hidrofóbicas Célula intestinal Associação c/ ptnas sintetizadas na cel. intestinais Quilomícrons Pinocitose reversa Sistema Linfático Diferentes órgãos e tecidos Sítios de absorção 24

25 2. Absorção do Agente tóxico (AT) Ingestão do alimento c/ o AT Absorção no TGI Passagem do meio externo p/ o meio interno Substância tóxica Fração gordurosa do alimento Ligada a ptnas, aas ou CHOs 2. Absorção do Agente tóxico (AT) Eletrólitos Passagem direta p/o sangue Substâncias lipossolúveis Maioria dos ATs Metabolismo dos lipídeos Substâncias hidrossolúveis Passagem direta p/o sangue e Fígado Biotransformação nos hepatócitos Substâncias de maior ou menor toxicidade 25

26 3. Distribuição do Agente tóxico (AT) Deslocamento para os diferentes órgãos e tecidos: AT na corrente sanguínea Necessita atravessar diversas barreiras p/ alcançar seu sítio de ação Este deslocamento depende: - Da habilidade do AT em atravessar essas barreiras - Da afinidade que o AT tenha pelos diferentes tecidos - Da vascularização desses tecidos 3. Distribuição do Agente tóxico (AT) De um modo geral, o organismo pode ser dividido em três grandes territórios: - Vísceras e órgãos (73% irrigação sanguínea) - Pele, músculos, tec. conjuntivo e tec. ósseo ( 24%) - Tecido adiposo (3%) Vísceras e órgãos - Recebem um número importante de AT - Atingem o estado de saturação rapidamente - Estão envolvidos na eliminação do AT e de seus subprodutos 26

27 3. Distribuição do Agente tóxico (AT) O acúmulo de AT é maior onde houver maior afinidade entre AT- tecido deposito de AT nos tecidos liberação a longo prazo Sangue se liga a ptnas (transporte ativo) Biotransformação: Rins Fígado 3. Distribuição do Agente tóxico (AT) Fígado e Rins Alta capacidade de seqüestrar Xenobióticos (processo não muito bem elucidado) Tecido Adiposo Baixa irrigação sangüínea AT inativo Tecido ósseo Maior acúmulo de metais (chumbo) Pele, unhas (tecidos inertes) AT inativo; não retorna a corrente sangüínea SNC passagem de AT é dificultada pela barreira hematencefálica Placenta possui alguma capacidade de biotransformação 27

28 4. Redistribuição do Agente tóxico (AT) Forma livre do AT no sangue X AT depositado nos tecidos Processo lento nos tecidos pouco irrigados AT depositado nos tecidos Sangue Ocorre até que todo o AT seja eliminado 5. Remoção do Agente tóxico (AT) Excreção (fezes, urina) Secreção (biliar, láctica, sudorípara, salivar, lacrimal) 5.1. Excreção urinária Rins órgãos mais eficientes na remoção de agentes tóxicos (forma inalterada ou produtos da Biotransformação) Substâncias hidrossolúveis 28

29 5. Remoção do Agente tóxico (AT) 5.2. Excreção fecal / secreção biliar Quando a substância não for absorvida ao longo do TGI fezes Substâncias biotransformadas ou absorvidas (fração secretada via bile ou por meio do epitélio TGI) 5.3. Secreção sudorípara, salivar e lacrimal Difusão simples substâncias ou produtos da biotransformação ionizáveis 6. Biotransformação do Agente tóxico (AT) Tem como objetivo aumentar a solubilidade de tudo que é estranho ao organismo e necessita ser excretado Reações de Fase I e de Fase II Reações de Fase I Inserção ou exposição de um grupamento funcional, aumentando a intrasolubilidade da molécula reações de hidrólise, oxidação e redução (enzima P- 450) 29

30 6. Biotransformação do Agente tóxico (AT) 6.2. Reações de Fase II Conjugação (junção de uma molécula com outra) Xenobiótico Fase I Fase II Excreção Excreção Excreção Bibliografia - MIDIO, A. F. & MARTINS, D. I. Toxicologia de Alimentos. SP: Livraria Varela, LINDNER, E. Toxicologia de los Alimentos. Ed. Acribia, 138p., REYES, F.G.R AND TOLEDO, M.C.F. Toxicologia de Alimentos. Campinas.SP: Fundação Tropical de pesquisas e tecnologia André Tosello p. - Artigos de periódicos 30

31 Toxicocinética, toxicodinâmica e alterações clínicas IFRJ campus Rio de Janeiro Especialização em Segurança Alimentar e Qualidade Nutricional Disciplina: Toxicologia de Alimentos Prof.: Marcia Cristina da Silva Tópicos 1. Fases de intoxicação 2. Toxicocinética 3. Toxicodinâmica 4. Fase clínica 31

32 1. Fases de Intoxicação Fase de Exposição: contato c/ agente tóxico via de introdução, freqüência, duração da exposição, propriedades físico-químicas, dose, concentração, susceptibilidade individual Fase Toxicocinética: tds os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do fármaco nos diferentes tecidos do organismo - absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção (depende propriedades físico-químicas) 1. Fases de Intoxicação Fase Toxicodinâmica: Interação entre as moléculas do agente tóxico e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, o aparecimento do desequilíbrio homeostático Fase Clínica: Evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas. 32

33 2. Toxicocinética Resumo: alimento + AT Absorção, Transporte, Distribuição, Metabolismo/Biotransformação, Excreção Fatores que modificam a biotransformação Internos: espécie, idade, peso, sexo, genético, estado nutricional, temperatura corporal, estado patológico; Externos: vias de introdução, meio ambiente 3. Toxicodinâmica É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular. 33

34 3. Toxicodinâmica Interações de agentes tóxicos com receptores podem atura bloqueando sítios ativos de receptores e impedindo a ligação de moléculas- alvo. Interferências nas funções de membrana podem perturbar a função de membranas, por exemplo, bloqueando o fluxo de íons (canal de íons). Inibição da fosforilação oxidativa interfere a oxidação de carbohidratos, reduzindo a síntese de ATP (ex.: metemoglobina: oxidação de ferro pelos nitritos) 3. Toxicodinâmica Complexação com biomoléculas Inibição de enzimas (cianeto, inseticidas organofosforados); Proteínas (interação covalente com ptnas, polipetídeos, DNA e RNA provável início da mutagenicidade, carcinogenicidade e necrose). Ex.: aflotoxina; Lipídeos: indução da peroxidação lipídica Pertubação da Homeostase de Cálcio Elevado influxo de cálcio intracelular (Ex.: íons metálicos) anormalidade funcional de membranas, morte celular 34

35 4. Fase Clínica Mutação é uma alteração súbita do material genético que é transmitida à descendência. Dependendo do tipo celular em que ocorra, germinativa ou somática, a mutação passará, respectivamente, à novas gerações ou ás células filhas. Carcinogênese o processo envolve interações complexas entre vários fatores, tanto exógenos (ambientais) quanto endógenos (genéticos, hormanais). Teratogênese São malformações congênitas que podem ser causadas por agentes tóxicos, sobretudo quando administrados no período da organogênese (entre a 2ª e 10ª semana de gestação). 4. Fase Clínica Mutagênese refere-se à propriedade que as substâncias químicas apresentam de provocar modificações no material genético das células, de modo que estas sejam transmitidas às novas células durante a divisão. Dependendo da célula afetada, as mutações podem acarretar desde a inviabilidade de desenvolvimento da célula ovo, passsando por morte do embrião ou feto até o desenvolviemto de anormalidades congênitas que podem ser transmitidas hereditariamente. 35

36 Bibliografia - LINDNER, E. Toxicologia de los Alimentos. Ed. Acribia, 138p., REYES, F.G.R AND TOLEDO, M.C.F. Toxicologia de Alimentos. Campinas.SP: Fundação Tropical de pesquisas e tecnologia André Tosello p. - Artigos de periódicos 36