GIST Gastrointestinal Stromal Tumor

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1 GIST Gastrointestinal Stromal Tumor Dr. Eduardo Linhares Cirurgião Oncologista do INCA Presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica www. eduardolinhares.com.br

2 GIST : DEFINIÇÃO CONCEITOS PASSADOS( microscopia otica): leiomiomas, leimiosarcomas, gastrointestinal autonomic nerve tumors ( GANT) origem: musculo liso ou neural mioentérica CONCEITO ATUAL ( imunohistoquimica): expressam CD 117 ( KIT protein) e CD 34 origem : celulas de Cajal ( marcapasso) EDUARDO LINHARES - INCA

3 GIST: Celulas de Cajal Descritas por porcajal KIT-positivas e ~ fibroblastos Marcapassos do do intestino Intercaladas entre a terminação nervosa e a fibra muscular Geram ondas/ pulsos Perda de de função esta implicada em: em: gastroenteropatia diabética arritmia gastrointestinal Doença de de Hirschsprung Takayama et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1.

4 Histopatologia do GIST: Marcadores Biológicos Empregados no Diagnóstico de GIST GISTs positivos para CD117 (receptor da da tirosina- quinase c-kit ) ) Positivo em >95% CD34 (marcador de de células c precursoras mesenquimais/hematopoiéticas) ticas) Positivo em 60% a 70% Presença a de de vimentina e actina na na musculatura lisa Positivas em 15% a 60% GISTs não expressam Desmina S-100 GIST apresentando coração positiva para CD117 (c-kit)

5 GIST - ASPECTOS MOLECULARES Padrão imunohistoquimico: antigeno especificidade percentual CD117 GIST > 90% CD 34 mesenq/hematop % SMA musculo % Desmina musculo liso raro S 100 neural-scwanoma 5% EDUARDO LINHARES - INCA

6 GIST - ASPECTOS CLINICOS 1-3% dos tumores do trato gastro intestinal 80% tumores mesenquimais gastrointestinais > 90% tumores mesenquimais gástricos PENSAR SEMPRE EM GIST EDUARDO LINHARES - INCA

7 GIST - ASPECTOS CLINICOS Distribuição por orgão: estomago: 2,2 % das neoplasias malignas intestino delgado :13,9% colon e reto: 0,1 % Distribuição por localização: estomago intestino delgado colon reto esofago mesenterio retroperitoneo/peritoneo Colon 10% 15% 50% Stomach 25% Small intestine Other (rectum, esophagus, mesentery, retroperitoneum) EDUARDO LINHARES - INCA

8 Apresentação Clínica do GIST Sintomática: sinais/sintomas relacionados à localização do tumor Vaga dor GI ou desconforto Hemorragia GI Entre os outros sintomas se incluem anorexia, perda de peso, náusea, anemia e outras queixas GI Freqüentemente assintomáticos, especialmente no fase inicial do tumor

9 Apresentação Clínica do INCIDENTAL: GIST

10 Sobrevida Livre de Doença após Tratamento Cirúrgico rgico GIST Recurrence-free survival is is predicted by by tumor size and mitotic index mitoses/30 HPF Recurrence-free survival <5 cm 5-10 cm >10 cm 0 P= Months Recurrence-free survival P= >3 to 15 mitoses/30 HPF >15 mitoses/30 HPF Months Singer et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

11 Avaliação do risco para o GIST* RISCO TAMANHO ATIVIDADE MITÓTICA TICA Muito Baixo Baixo Intermediário rio Alto < 2 cm 2 5 cm < 5 cm 5 10 cm > 5 cm > 10 cm Qualquer tamanho < 5/50HPF < 5/50 HPF 6 10/50 HPF < 5/50 HPF > 5/50 HPF Qualquer atividade mitótica tica > 10/50 HPF *Fletcher DM et al, 2002 EDUARDO LINHARES - INCA

12 GIST: Overall Survival by Risk Group Estimated proportion surviving Years since diagnosis Risk Groups Normal pop. Very low Low Intermediate High Overtly malignant Kindblom. At:

13 GIST RESUMO GIST é o sarcoma mais frequente do trato gastro intestinal As características histopatológicas são bem definidas, contudo o diagnóstico pode ocasionalmente ser difícil A apresentação clínica é variável vel: São frequentemente assintomáticos ticos Podem haver sintomas vagos e inespecíficos levando a underdiagnosis Todo GIST tem potencial maligno O risco deve ser avaliado pelo tamanho e indice mitótico tico

14 GIST - ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Diagnóstico: Endoscopia digestiva: Biópsia, Posição, Aspecto,, Tamanho EDUARDO LINHARES - INCA

15 GIST: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS ULTRASONOGRAFIA ENDOSCÓPICA : BIÓPSIA AVALIAR EXTENSÃO E RESSECÇÃO ENDOSCOPICA EUS = endoscopic ultrasound. Courtesy of Dr. R. DeMatteo.

16 GIST Gástrico Pedunculado Smooth submucosal mass in the gastric body EUS appearance: round homogenous submucosal mass Courtesy of Dr. W. Brugge.

17 GIST GÁSTRICO G ULCERADO : ASPECTOS DIAGNÓSTICOS ULTRASONOGRAFIA ENDOSCÓPICA Massa ulcerada de submucosa gástrica Massa regular homogenea submucosa Courtesy of Dr. W. Brugge.

18 GIST - ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Diagnóstico: Tomografia Computadorizada / RMN : Metastases, Invasão de estruturas adjacentes, ressecabilidade? EDUARDO LINHARES - INCA

19 GIST - ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Diagnóstico: Tomografia Computadorizada / RMN : Metastases, Invasão de estruturas adjacentes, ressecabilidade? EDUARDO LINHARES - INCA

20 GIST - ASPECTOS DIAGNÓSTICOS PET PET SCAN Diagnóstico FDG-PET é altamente sensivel, porem não 100% especifico para GIST metabolicamente ativo Estagiamento: Avaliar extensão de doença Detectar metastases

21 GIST Diagnóstico stico: Sumário Pacientes com suspeita de GIST devem ser avaliados com TC e muito provavelmente com PET-TC TC A A TC mostra a anatômia visando cirurgia,pode sugerir o diagnóstico e extensão de doença inclusive peritoneo O O PET-TC TC detecta pequenos tumores e pode ser usado para avaliação de resposta ao IMATINIB

22 GIST Bases do Tratamento Oncológico Antes do IMATINIB CIRURGIA EDUARDO LINHARES - INCA

23 GIST Bases do Tratamento Cirúrgico: Ressecção da lesão com margens livres Linfadenectomia D1 Ressecção de orgão adjacentes comprometidos Não permitir ruptura do tumor EDUARDO LINHARES - INCA

24 Sobrevida pós Tratamento Cirúrgico rgico GIST A cirurgia é o tratamento padrão para parao primário rio A sobrevida em em 5a. 5a. variava de de 20%-65% O tamanho do do tumor tumor prediz prediza sobrevida: pacientes com com T > cm cm tem tem sobrevida em em 5a. 5a. De De 20% 20% % Surviving <5 cm 5-10 cm 20 DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51. DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33: >10 cm Years P=0.01

25 Opções de Tratamento Tradicionais Pré-Mesilato de Imatinib A cirurgia era a modalidade primária ria de tratamento para os GISTs sobrevida de 5 anos de 20% a 65% Recorrência após s 10 anos ou mais Se excisão incompleta/metastático metastáticotico na apresentação Mediana de sobrevida <1 ano sobrevida de 5 anos <35%

26 Opções de Tratamento Tradicionais Pré-Mesilato de Imatinib A quimioterapia não é eficaz Índice de resposta limitado : <10% Os GISTs não são sensíveis à radioterapia Índice de resposta limitado : <5% A radioterapia neoadjuvante pode ter papel limitado nos tumores retais malignos Nenhuma vantagem em termos de sobrevida

27 Sobrevida Histórica de Pacientes com GIST Metastático tico Antes da Disponibilidade do Mesilato de Imatinib Proporção Viva Tempo (Meses)

28 GIST: Identification of KIT Gain-of of-function Mutations 279: , 1998 KIT KIT staining staining was was positive positive in in of of GIST GIST (94%) (94%) 5 of of 6 GIST GIST had had mutations mutations in in KIT KIT gene gene Mutant Mutant forms forms of of KIT KIT are are constitutively constitutively active active Proposed Proposed that that GIST GIST may may originate originate from from ICCs ICCs Studies Studies in in knock-in knock-in mice mice with with KIT KIT mutations mutations Demonstrated Demonstrated that that constitutive constitutive KIT KIT signaling signaling is is sufficient sufficient to to induce induce GIST GIST Parallel Parallel with with the the pathology pathology seen seen with with familial familial KIT KIT mutations, mutations, eg, eg,, mastocytosis mastocytosis Sommer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6706. Hirota et al. Science. 1998;279:577.

29 Fundamentação Biológica para o Mesilato de Imatinib em GIST A tirosina-quinase c-kit é detectada em 95% dos GISTs A atividade da tirosina-quinase c-kit é necessária para o crescimento celular do GIST e para a sua perpetuação. O mesilato de imatinib é um inibidor específico da atividade da tirosina-quinase c-kit, bloqueando a cadeia de sinalização c-kit mediada Hipótese: O imatinib provavelmente será efetivo no tratamento do GIST

30 O mesilato de Imatinib Inibe a Proliferação Celular do GIST Células Vivas x 10, Controle (não mesilato de imatinib) 0.1 µm mesilato de imatinib 1.0 µm mesilato de imatinib 10 µm mesilato de imatinib Dias Tuveson et al. Oncogene. 2001;20:

31 Primeiro Estudo de Caso de GIST: TESTE DE MISERICÓRDIA RDIA Mulher de de 50 anos com grande massa abdominal Paciente submetida a excisão das lesões omentais iniciais primárias rias e metastáticas ticas múltiplas Paciente submetida a excisões múltiplas m hepáticas, ovarianas e da da cavidade abdominal na tentativa de de remoção das metástases Tratamento ppós-cirúrgico: rgico: Sete ciclos quimioterápicos de de 4 agentes (MAID) Regime experimental de de IFN-α e talidomida Sem respostas clínicas a qualquer terapia sistêmica MAID = mesna, doxorrubicina, ifosfamida e dacarbazina.

32 Relato de Caso de GIST: Terapia com Mesilato de Imatinib Iniciou-se um estudo exploratório rio do mesilato de de imatinib,, 400 mg/dia, por via oral Resposta Clínica : Dimensão tumoral total reduziu em >75% aos 8 meses Desaparecimento da da atividade metabólica excessiva (Tomografia por emissão de de posítron (PET) Biópsias tumorais mostraram evidências de de degeneração mixóide ide e ausência de de atividade mitótica tica Efeitos Efeitos adversos : : Náusea leve e freqüência aumentada dos movimentos intestinais Ausência de de toxicidades relacionadas ao ao medicamento

33 Mesilato de Imatinib e GIST: Tomografia por 18 FDG-PET Acúmulo de metástases múltiplas hepáticas e abdominais superiores por tomografia com 18 FDG Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344: Redução acentuada na captação de 18 FDG, 4 semanas após o início do mesilato de imatinib

34 Objetivos: Desenho: Tratamento: Estudo EORTC de Fase I do GIST: Desenho Parâmetros Evolutivos : População de pacientes: Estabelecer a máxima m dose tolerada (MDT) do mesilato do imatinib para pacientes com GIST Determinar a eficácia cia do mesilato de imatinib em sarcomas GISTs e não GISTs Multicêntrico,, de fase I Mesilato de imatinib administrado na dose de 400mg, uma vez ao dia ou nas doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia Mensurações hematológicas, bioquímicas e radiológicas 40 pacientes admitidos ao estudo, 36 com GIST c-kitc Kit positivo documentado

35 Estudo EORTC do GIST de Fase I: Resultados Os pacientes com GIST apresentaram: RP Confirmada: 52.7% Resposta parcial não confirmada de regressão no tamanho tumoral: 16.7% A A grande maioria dos pacientes com GIST apresentou alívio dos sintomas (24 dos 27 que eram originalmente sintomáticos) ticos) Uma dose diária de mg resultou em toxicidades limitantes da dose em 5 dos 8 pacientes Uma dose diária de 800 mg (400 mg, duas vezes ao dia) foi bem tolerada

36 Terapia com Imatinib Ensaios Clínicos Estudo Fase II ( Demetri et al) Estudo comparativo 400 mg vs vs 600 mg/dia N=147 Conclusões: Os resultados foram semelhantes para as duas dosagens, indicando-se portanto 400 mg / dia como dose inicial

37 Terapia com Imatinib Ensaios Clínicos Estudo Fase III ( Blay et al) Avaliar a interrupção após ano de de Imatinib vs vs uso continuo Conclusão: Frequente reprogressão após 03 meses

38 2006 PRIMARIO RESSECAVEL ALTO RISCO INTERMEDIARIO?? IMATINIB CIRURGIA? LIMITES COMPROMETIDOS? MUITO BAIXO BAIXO CONTROLE?? CIRURGIA RECIDIVA OU METS EDUARDO LINHARES - INCA

39 2006 PRIMARIO IRRESSECAVEL IMATINIB CONTROLE TRIMESTRAL ( TC multi-slice) RESPOSTA PARCIAL?? CIRURGIA PROGRESSÃO Manutenção com IMATINIB 800 EDUARDO LINHARES - INCA

40 GIST: Margens Cirúrgicas rgicas do Tumor Primário rio A meta é a ressecção completa ( ( R0) A presença de de margens positivas está sob investigação: A re re ressecção tem valor não determinado O papel do IMATINIB neste caso está sob investigação A linfadenectomia é desnecessária A videolaparoscopia não é recomendada Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1. Linfadenectomia quando houver suspeita de de comprometimento Uso judicioso da da videolaparoscopia Linhares, Linhares,

41 GIST: Margens Cirúrgicas rgicas do Tumor Primário rio METÁSTASE LINFONODAL DE TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL (GIST) Revisão de literatura e relato de 2 casos Eduardo Linhares Marcus Valadão Luciana Damas Marciano Anghinoni Seção de Cirurgia Abdômino-Pélvica

42 GIST: Papel da Cirurgia para Recorrência ou Metástases Manejo semelhante para recorrência ou metástase Avalia-se o potencial da cirurgia após resposta máxima ao Imatinib (5-8 meses) Avalia-se o papel da ressecção de clones imatinib resistentes Cirurgia para metástases hepáticas Geralmente inútil para mets difusas Considerar Radiofrequencia e Embolização ( experimental) Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1.

43 Gil,C.. In In Atualização Câncer Gástrico 2005 Uso Adjuvante do Imatinib

44 Uso Adjuvante do Imatinib Indicações: GIST de de RETO com risco de de perda esfincteriana GIST com INVASAO de de orgãos adjacentes (( p. p. ex. ex. Pancreas) que a cirurgia seria de de risco ou ou grave interferencia na na Qualidade de de Vida RACIONAL: A A chance de de responder ao ao IMATINIB é maior que 80% Basta cirurgia com margem negativas facilitando a orgão-preservação Los Cabos, GIST-2005

45 Imatinib Droga construida Obtem-se 80-90% de resposta clinica (R.P +D.E) em 09 meses Efeitos colaterais bastante controlaveis com tx suspensão definitiva da medicação muito baixa Ann Surg Oncol 2004;11:5)

46 CASOS ILUSTRATIVOS INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER M I N I S T É R I O DA S A Ú D E

47 Caso 1 M.L.S, mulher, anos QP: QP: Anemia e dor dor epigástrica EDA: Lesão vegetante em em antro/corpo gástrico g circunferencial com biopsia = tumor estromal gástrico ( ( kit kit +) +) TC: TC: lesão limitada ao ao estômago e sem sem mets Qual a conduta? A) A) gastrectomia total alargada B) B) observação C) C) protocolo de de imatinib neo neoadjuvante D) D) ressecção endoscópica E) E) Gastrectomia atipica com margens livres

48 Caso 1 Tratamento ( ( Dez/2001): Gastrectomia subtotal com linfadenectomia D1 D1 de de urgência ( ( sangramento) LHP: Tumor estromal maligno com invasão vascular. Seis linfonodos positivos em em isolados. Realizado imunohistoquímica mica com positividade para c-kit c CD117 Qual a conduta subsequente? A) A) seguimento rigoroso B) B) quimioterapia pós p s operatória ria C) C) radioterapia pós p s operatória ria

49 Caso 1 Julho/2003 Recidiva hepática (ILD= 20m)

50 Caso 1 Julho/2003 Recidiva hepática Qual a conduta: A) Cirurgia B) Imatinib

51 Caso 1 Julho/2003 Recidiva hepática IMATINIB Via Oral Em que dose? A) 400 mg/dia B) 600 mg/dia

52 Caso 1 Iniciado tratamento com Imatinib ( ( mg/dia)- Agosto 2003 Fez Fez 4 meses de de tratamento com boa boa resposta clínica e ausencia de de progressão radiológica.

53 Caso 1 O que que fazer no no momento para melhor avaliar resposta? A) A) Dosagem Marcadores Tumorais B) B) Basear-se em em critérios rios classicos de de oncologia ( ( tamanho) C) C) Combinar TC/RM D) D) PET-TC TC SCAN

54 Caso 1 PET PET SCAN Diagnóstico FDG-PET é altamente sensivel, porem não 100% especifico para GIST metabolicamente ativo Estagiamento: Avaliar extensão de doença Detectar metastases GIST, Paris,2004

55 Caso 1 PET PET SCAN

56 Caso 3 Angiotomografia da da Aorta:Achado radiológico massa mural gástrica ou ou intestinal Conduta?

57 Case 1 Female,, 32 y.o., 1 st st consultation in in Dec/2000 Upper GI GI Endoscopy: : B III III lesion in in the gastric body Dec/2000: Subtotal gastrectomy D1 Pathologic report:gist(kit+) with vascular invasion, size: : 8,5cm,, mitotic index: : 18/50HPF ( ( HIGH RISK) plus 5+Lym/12. July/2003 Hepatic recurrence (H3). Started Imatinib 400mg/day. Oct/2005: Alive with stable disease.

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60 Discussion Shall Shall we consider N+ as M1? Shall Shall we give imatinib to patients N +?

61 Case 3 Female,, y.o. y.o.,1,1 st st consultation March/2003 Operated on onelsewhere two twotimes for for abdominal mass which came out outto to be bea GIST ( ( Kit Kit +). +). Underwent total gastrectomy + splenectomy+enterectomies. enterectomies. Later in in the thefollow up, up, the thect showed hepatic mets Admitted at atthe theinca and andstarted imatinib mg/day Oct/2005: Consultation with the thesurgeon who whoindicated a PET PET TC TC followed by byabdominal exploration. The ThePET disclosed a negative liver (no (no caption) Surgery performed on on Nov Nov9 th th,, 2005 pathologic report: negative for for residual disease

62 Caso 3

63 Caso 3

64 Caso 3

65 Can we stop imatinib since there was no residual disease? Caso 3 In case of liver mets with negative PET: Is it safe to follow up these patients instead of operating on them?

66 GIST Gastrointestinal Stromal Tumor PROJETO GIST - SBCO CADASTRE SEUS CASOS SITE: SBCO.COM.BR