Albinismo oculocutâneo: estudo genético de cinco casos familiares

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA Albinismo oculocutâneo: estudo genético de cinco casos familiares Orientanda: Anna Karoline Gouveia Orientadora: Renata Rodrigues Co-orientador: Henrique Gil Silva Nunesmais João Pessoa, 2017.

2 RESUMO Albinismo oculocutâneo (OCA) é um grupo de desordens genéticas autossômicas recessivas que cursam com ausência total ou parcial da biossíntese de melanina. O OCA tipo 1A, o mais severo e prevalente, é resultado de mutações no gene da tirosinase e se manifesta clinicamente com ausência de pigmentação melânica na pele, olhos e cabelos, além dos achados oftalmológicos característicos. O acompanhamento seriado dos pacientes é fundamental na abordagem às complicações decorrentes da doença, e o estudo genético dos pacientes colabora para o banco de dados da doença na literatura e possibilita aconselhamento genético. INTRODUÇÃO Albinismo oculocutâneo é um grupo de desordens genéticas caracterizado por graus variados de hipopigmentação da pele, olhos e cabelos. Existem sete tipos de albinismo oculocutâneo (OCA) relatados na literatura, com a descrição de sete genes responsáveis (TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A2, C10ORF11 e MCIR) e um locus genético OCA5 ainda não caracterizado. Afeta 1 em nascidos vivos, com maiores incidências em populações com ocorrência de casamentos consanguíneos.(1) O presente trabalho relata a alta recorrência de OCA tipo 1 em uma geração de dez irmãos, filhos de pais consanguíneos. O albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1) é herdado de forma autossômica recessiva e causado por mutação homozigota ou heterozigota no gene da tirosinase (TYR), localizado no cromossomo 11q14. OCA1 é subdividido em tipo 1A (OCA1A), quando há ausência completa de atividade de tirosinase, e tipo 1B (OCA1B), caracterizado por atividade residual da enzima. (2) Tirosinase é a enzima responsável pela síntese de melanina nos melanócitos, presentes na pele, pelos, olhos e cóclea. A tirosinase catalisa as duas primeiras reações na via de síntese da melanina, convertendo tirosina em L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) e, subsequentemente, em DOPA-quinona.(3) A inatividade da tirosinase resulta em ausência de pigmento melânico, enquanto sua atividade parcial cursa com pele branca e graves anormalidades oculares ao nascimento, mas desenvolvese pigmentação normal na pele e os cabelos tornam-se amarelos com(4). Os pacientes com OCA1A apresentam risco aumentado de desenvolverem câncer de pele, inclusive melanoma.(5) Os achados oculares presentes nos pacientes albinos incluem nistagmo, pigmentação reduzida da íris e do epitélio pigmentar da retina, hipoplasia da fóvea com acuidade visual diminuída substancialmente, e direcionamento anormal das fibras no quiasma óptico, resultando em estrabismo.(6) O diagnóstico é eminentemente clínico, contudo, para a diferenciação entre os subtipos, o estudo genético-molecular é essencial para a obtenção de um diagnóstico acurado e diferenciação entre os subtipos de OCA1. O manejo

3 dos pacientes com OCA baseia-se no tratamento das manifestações oculares, com uso de lentes e cirurgia para estrabismo. Os cuidados com a pele consistem na prevenção do fotodano e vigilância contínua do aparecimento de lesões preditoras de malignidade, possibilitando intervenção precoce apropriada.(6) RELATO DE CASO Quatro mulheres e um homem, entre 48 e 54 anos, naturais de Duas Estradas, interior da Paraíba, filhos de pais consanguíneos (figura 1), apresentam em comum hipopigmentação da pele, olhos, cabelos e demais pelos, baixa acuidade visual, fotofobia, estrabismo e nistagmo horizontal bilateral, fenótipo compatível com o diagnóstico de albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1) (Figura 2). Figura 1: Heredograma da família em estudo, em que se observa consanguinidade recorrente e alta prevalência de indivíduos afetados por albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1). João Pessoa-PB (2017). Os indivíduos afetados são acompanhados no serviço de Dermatologia e examinados periodicamente a fim de detectar o surgimento de complicações relacionadas à doença. Todos eles desenvolveram ceratoses actínicas repetidas vezes ao longo do acompanhamento. Indivíduos II:2 e II:5 desenvolveram carcinoma espinocelular aos 43 e aos 46 anos, respectivamente. Carcinoma basocelular foi diagnosticado nos indivíduos II:3 aos 34, 45 e 47 anos, e no indivíduo II:4 aos 44 anos (Tabela 1 e Figura 3).

4 Indivíduos II:1, II:3, II:4 e II:5 não apresentam nevos, efélides ou outras lesões melanocíticas. Apenas o II:2 apresenta melanoses solares nos membros superiores, sugerindo atividade residual de tirosinase (Figura 4). Os pacientes recebem orientação quanto à exposição solar e de cuidados gerais com a pele. As complicações foram tratadas com uso de 5-fluouracila nas áreas com ceratoses actínicas, e exérese das lesões malignas. Também são acompanhados no serviço de Oftalmologia do hospital, com tratamento cirúrgico do estrabismo no indivíduo II:5. A família teve acesso a aconselhamento genético apenas recentemente. Figura 2: fotos de face dos pacientes (II:2, II:3, II:4 e II:5), em que se observa achados clínicos (ausência de pigmento nos cabelos, pelos, íris, pele e estrabismo) compatíveis com albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1). João Pessoa-PB (2017).

5 DISCUSSÃO O albinismo oculocutâneo tipo 1 é segregado de forma autossômica recessiva, por esse motivo, ocorre com maior frequência em filhos de pais consanguíneos. Os pais dos indivíduos afetados são carreadores assintomáticos, e cada descendente tem 25% de chance de ser afetado, 50% de ser carreador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador do alelo mutado.(6) A família estudada possui recorrência de consanguinidade e alta prevalência da doença na segunda geração(50%), fato que vai contra os padrões de herança recessiva. O diagnóstico de OCA1 é estabelecido com base nos achados clínicos. Apesar de mutações do gene TYR serem a única causa de OCA1, o exame molecular desse gene é essencial para diferenciação entre os tipos OCA1A e OCA1B, com atividade residual de tirosinase, já que o fenótipo pode ser muito semelhante, além de identificar possíveis novas mutações responsáveis pelas manifestações.(2) Ceratoses actínicas ocorrem em 91% dos pacientes com OCA acima de 20 anos de idade. Carcinoma espinocelular é a neoplasia maligna mais comum, com altas taxas de lesões metastáticas nos pacientes residentes em áreas tropicais.(7) Todos os pacientes estudados apresentaram ceratoses actínicas, com idade de diagnóstico compatível com o relatado na literatura (Figura 3). Em relação aos cânceres de pele, 40% desenvolveram carcinoma espinocelular, proporção idêntica à de carcinoma basocelular (Tabela 1). Os carcinomas foram detectados na fase in situ graças ao exame clínico seriado a que os pacientes são submetidos. Não houve ocorrência de melanoma. O indivíduo propósito será submetido à exame de análise genética molecular, que possibilitará a diferenciação entre os subtipos 1A e 1B, identificar as mutações responsáveis pela alta recorrência de OCA1 na família, além de contribuir para a base genética da doença na literatura científica(8). O aconselhamento genético é essencial para um melhor entendimento da doença pela família, evitando novas recorrências de consanguinidade e nascimento de mais indivíduos afetados, uma vez que a doença cursa com morbidade significativa. Tabela 1: distribuição dos pacientes com albinismo oculocutâneo por complicações relatadas. João Pessoa-PB (2017). Complicações II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 % ceratose actínica ,0 carcinoma espinocelular carcinoma basocelular , ,0

6 Figura 3: distribuição de indivíduos afetados por aparecimento de manifestações e faixa etária. João Pessoa-PB (2017)

7 Figura 4: dermatoscopia de melanose solar em antebraço do indivíduo II:2, sugerindo presença de atividade de tirosinase. João Pessoa-PB (2017).

8 REFERÊNCIAS 1. Gul H, Ali MZ, Khan E, Zubair M, Badar M, Khan S, et al. CASE REPORT Ophthalmo-genetic analysis of Pakistani patients with nonsyndromic oculocutaneous albinism through whole exome sequencing. 2017;67(5): Johns Hopkins University, Baltimore M. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. [Internet]. Available from: 3. Kamaraj B, Purohit R. Mutational analysis of oculocutaneous albinism a compact review.pdf. 2014; Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM [Internet]. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. Numero MIM: # Available from: 5. Otręba M, Buszman E, Miliński M, Wrzes niok D. Hipomelanozy przekazywane z pokolenia na pokolenie. Postepy Hig Med Dosw. 2014;68: Richard Alan Lewis, MD M. Gene Reviews [Internet]. Available from: 7. Esra C. Importance of Hereditary Factors in Synchronous Development of Basal Cell Carcinoma in Two Albino Brothers Case Report. 2011;66(6): Rocha L, Moreira L. Diagnóstico laboratorial do albinismo oculocutâneo. Bras Patol Med Lab. 2007;(43):25 30.