oikia Cajati, 23 de fevereiro de Ponderações acerca da vacinação contra o HPV

Transcrição

1 Cajati, 23 de fevereiro de Ponderações acerca da vacinação contra o HPV 1. Em nota técnica de 2011 o Ministério da Saúde referiu que a vacina não era custo efetiva, que não havia estrutura para a vacinação em massa, que a rede de frio era insuficiente, que a equipe era insuficiente e que a prioridade do ministério era aumentar a cobertura do papanicolaou. (nota técnica no 17/2011) devidamente assinado pela Coordenadora Geral do Programa Nacional de Imunizações. (1) O que aconteceu? Porque o MS mudou de idéia? Que fato novo corroborou à tomada de decisão se os estudos datam anteriormente à essa nota. No entanto o Guia Prático para a vacina HPV de 2013 diz que desde 2007 tem sido feitos estudos de custo efetividade. (2). Neste cálculo de custo efetividade, o MS utilizou uma meta análise publicada em 2007 (com certeza inclusive utilizada pela equipe que fez nota de 2011 e que não viu essa custoefetividade) em que foram utilizados 4 estudos de prevalência dos subtipos do HPV em mulheres com carcinoma invasivo Brasil cuja maior amostra era de 186 mulheres. E dois estudos de prevalência do hpv entre mulheres com lesões de alto grau cuja amostra maior era de 95 mulheres. (3) É importante a observação que membro dessa equipe de pesquisa tem conflito de interesse por fazer parte da equipe Glaxo-smithKlineBiologicals que fabrica uma das vacinas. Ainda sobre a mudança de posicionamento do MS em relação à vacina. O Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde em Dezembro de 2011 destaca alguns problemas. (4) A maioria dos estudos d revisão sistemática, avaliada neste boletim, apontou que a vacina contra HPV, quando combinada sãos métodos de rastreio tradicionais, é custoefetiva. Com relação ao impacto orçamentário, segundo as estimativas dotadas neste boletim, deverá haver substancial incremento no orçamento do PNI/MS, caso seja introduzida a vacinação contra o HPV no sistema de saúde, pois ela comprometeria mais de 25% do orçamento atual desse programa (4) uma vacina que demandaria um quarto do orçamento do Plano Nacional de Imunizações seria custo efetiva???? Os dados de eficácia da vacina devem ser extrapolados para a perspectiva populacional com cautela, visto que refletem duas situações distintas, os resultados obtidos por protocolo e os obtidos por intenção de tratar. A experiência de países que introduziram a vacina nos programas nacionais de imunização mostra que a adesão (ao papanicolaou e portanto ao seguimento pos vacinal) tem sido subótima devido à baixa percepção do risco de infecção, ausência de benefícios imediatos e dificuldades específicas na vacinação de adolescentes. (4) 1

2 2. Chega a ser interessante a discussão da efetividade da vacina quando a mesma DRS no afã de defender o processo de imunização nos envia o trabalho de revisão sistemática e metaanálise como o estudo abaixo. Que está escrito em português para facilitar a compreensão dos senhores e cujo texto exponho a seguir: A vacina não é terapêutica nem eficaz em mulheres com infecção no momento da vacinação. Mulheres sexualmente ativas podem até se beneficiar, mas apenas para proteção contra os subtipos que ainda não tenham sido adquiridos Estudos sobre a eficácia das vacinas são escassos e pouco se sabe sobre seu impacto em termos de prevenção dos casos de câncer invasivo A eficácia tem sido avaliada considerando desfechos intermediários, devido ao tempo relativamente pequeno de seguimento das populações incluídas nos ensaios clínicos em relação à história natural da neoplasia, reconhecidamente longa e com aspectos ainda não plenamente compreendidos (5) As vacinas profiláticas prometem reduzir a incidência da infeção pelo HPV e das suas lesões clínicas e subclínicas... Meta-análise sugeriu que 80% dos carcinomas anais poderiam ser evitados pela vacinação contra os tipos 16 e Atualmente, essas vacinas estão disponíveis e podem potencialmente reduzir a incidência de todos esses carcinomas, mas apenas se aplicadas antes do início das atividades sexuais. (6) Até o momento em minha pesquisa, os dois trials que encontrei realizados ambos com equipes com membros laboratório GlaxoSmithkline e do laboratório Merck foram realizados entre mulheres de 16 e 25 anos, durante o tempo máximo de 6 meses, o primeiro e por 3 anos o segundo(7) (8) Este trial apresentado em defesa da vacina, mostra que em 3 anos de seguimento houve uma diminuição na incidência de lesões vaginais, vulvares e perianais de 34% e cervicais de 20%, diferente dos dados fornecidos pelo MS (8) Citando um dos estudos que afirma da efetividade da vacina: Uma das questões mais frequentes a respeito da vacina HPV é a respeito dos maiores resultados dos trials, as neoplasias intraepitelias não são bons preditores para a progressão do câncer cervical, fazendo com que seja impossível dizer em uma única base se a vacina vai reduzir a incidência de cancer cervical. Neste momento as primeiras investigações mostram uma ligação entre o HPV e as neoplasias intra epiteliais. Somente 28,2% de mulheres com NIC 2 ou NIC 3 confirmados por biopsia estavam infectadas exclusivamente por HPV tipo 16 ou 18, um achado que coloca em dúvida o grau de proteção acerca da vacina do HPV. (9) O Ministério da Saúde fala que evidências recentes afirmam haver 56% de redução na prevalência do HPV entre adolescentes apesar de apenas 35% de cobertura vacinal nos Estados Unidos (10) 2

3 3. Sendo a vacina não eficaz em mulheres já contaminadas como ficam as meninas já contaminadas? Precisamos considerar a transmissão vertical no momento do parto? Com essa prevalência de mulheres com HPV não é de se esperar que as meninas já nasçam com o vírus? Aproximadamente 15% das mulheres virgens tem positividade para o HPV, fato concordante com a hipótese de transmissão viral perinatal, também ratificada por relatos de condilomas em recém nascidos. A porcentagem de transmissão perinatal do HPV varia de 1 a 73%. (11) O próprio informe do Ministério afirma (10) que a Vacina é eficaz em quem ainda não iniciou a vida sexual e, portanto, não teve contato com o vírus HPV. 4. O laboratório Merck está já estudando uma outra vacina para substituir a Gardasil com 9 subtipos, chamada V503, mas ainda sim relaciona apenas desfechos intermediários com a diminuição de lesões pré-cancerosas. E Então, quando a vacina estiver disponível vai haver nova campanha? O ministério também fala da produção da nonavalente para inclusão dos subtipos 31,33,45,52 e 58 que estão na fase III de estudos, não é possível então esperar? Haverá nova campanha com a nova vacina após milhões de reais gastos? (12)(10) Um recente estudo sobre a prevalência do HPV em mulheres realizado no Rio de Janeiro com uma amostra de 132 mulheres identificou 24 diferentes tipos de HPV, incluindo um Betapapillomavirus que é um novo tipo. Esses tipos foram identificados em 75% nas mulheres sendo o 16,18,45,58 e 66 os de maior frequência. Significante diferenças na frequencia dos tipos foram encontradas nas lesões cervicais, e para diferentes espécies e idades das mulheres. (13) 5. Não se sabe se a resposta imune humoral detectada após a vacina será suficiente para impedir a mudança intracelular.não sabemos por quanto tempo dura a imunidade conferida pela vacina. Na melhor das hipóteses, há evidência de que a proteção dura até 6 a 7 anos. Se a proteção for mesmo de poucos anos, o período que a vacina confere proteção é justamente aquele em que o câncer tem uma incidência desprezível(14)(15)este último financiado pelo laboratório que fabrica a vacina. As vacinas correntemente usadas contra o HPV, geram altos níveis de anticorpos e tanto sorologicamente com memória de célula B tem evidenciado como persistentes. No entanto não há correlação imune nenhum nível de anticorpo tem sido correlacionado à proteção. Evidências experimentais indicam que uma pequena concentração de anticorpos pode ser protetiva. (16) A duração da eficácia da vacina é o parâmetro mais importante num programa de vacinação e não está ainda determinado para as duas vacinas disponíveis. A eficácia ais longa é a demonstrada aos 9,5 anos com a vacina monovalente contra o HPV num grupo de 290 jovens num estudo de fase II, que mantém uma proteção de 100%. A evidência 3

4 de memória imunológica demonstrada por ambas as vacinas é um indicador muito promissor de uma longa e eficaz proteção. Nota autora: indicador não é fato. (17) Até o momento, não encontrei nenhum ensaio clínico realizado com meninas da idade de 9 a 12 anos que é a população alvo da campanha. Mas continuo buscando, pois o objetivo deste documento não é, de forma alguma simplesmente combater a vacina, mas encontrar dados científicos confiáveis, não associados financeiramente aos grandes laboratórios que justifiquem o tamanho gasto que o governo brasileiro irá fazer. Metaanálises que reforçam a efetividade da vacina também mostram estudos realizados entre mulheres de 15 a 25 anos, com um tempo de duração de 4 anos, capaz de diminuir a incidência de lesões precursoras mas não do adenocarcinoma invasor. (18) os estudos descritos na análise foram financiados pelos laboratórios produtores da vacina 6. O Ministério da Saúde fala que há proteção cruzada contra HPV 31,33,52 E 58 (10) mas não inclui os estudos que afirmam isso. Os estudos que estão referendados em outras publicações não deixam clara essa proteção cruzada. (19) também financiado pela Merck. 7. Não se sabe se em um país como o Brasil com um alto índice de promiscuidade, com baixa cobertura de exames preventivos do colo do útero a vacina não causará ainda mais dano no comportamento das meninas e mulheres. Estudos mostram essa possibilidade nos EUA. (20) Questões relacionadas aos programas de rastreamento devem ser consideradas quando se trata da decisão sobre a incorporação da vacina HPV, entre elas, quais as implicações para as diretrizes clínicas do rastreamento e sobre o comportamento das mulheres com relação à realização do rastreamento, tendo em vista que o rastreamento deve ser continuado mesmo para adolescentes e mulheres que recebem a vacina, dado que: 1. A vacina não protege para todos os genótipos de HPV que podem causar câncer de colo do útero. 2. Algumas mulheres vacinadas podem não ter recebido as 3 doses da vacina, não ter recebido as doses nos intervalos preconizados ou não ter o benefício integral da vacina, 3. As mulheres que já tiveram contato com algum dos genótipos de HPV que a vacina protege podem não se beneficiar dela ou apenas parcialmente. Segundo as orientações da OMS, um programa de rastreamento efetivo deve alcançar o maior número de mulheres e, para isto, recomenda que o programa seja integrado a rede de atenção básica. Deve contemplar também aspectos da garantia da qualidade, como: ampla cobertura, coleta de esfregaço cervical realizada por profissionais habilitados e devidamente treinados, análise laboratorial centralizada para o controle de qualidade, resultados disponibilizados prontamente e integração do citológico aos processos diagnósticos e terapêuticos adequados. (4) 4

5 8. A Sociedade Brasileira de Pediatria e Sociedade Brasileira de Imunizações, a vacina também preveniria outros tipos de câncer e não só de colo de útero (embora não tenham incluído os estudos que afirmam isso). As pesquisas sobre a oncogenicidade dos diversos tipos de papillomavirus ainda estão sendo realizadas, o comportamento de vários subtipos inclusive em relação a carcinogênese de outros sítios ainda estão em andamento. Acarcinogenicidade do HPV tem sido estabelecida mais convincentemente para o câncer cervical, e sua discussão tem sido limitada a ele. Pra os dados, nenhum tipo de hpv tem sido provado com carcinogênico em outros sítios que não cervix (21) Ainda a dificuldade de controlar as amostras é outro nível de complexidade em pesquisar a carciongenicidade. O câncer cervical tipicamente segue a infecção por décadas. A transmissão do HPV em mulheres jovens são usualmente indetectáveis por pesquisa de DNA ou RNA e não há sorologias sensíveis que possam mensurar a exposição ao HPV. Consequentemente, a pesquisa baseada em uma comparação de prevalência de HPV ao tempo do diagnóstico cruzado com a idade x prevalência de HPV nos controles não estima o risco relativo... Incluindo HPV 16 E 18, oito tipos de HPV (ALFA-7 DO HPV 18 E 45, ALFA 9 DO 16, 31,33,35,52 E 58) são os mais comuns encontrados em duas meta análises. Enfim sumarizando este estudo Quando a epidemiologia serve como ciência para a formação de políticas públicas, há limitações que precisam ser conhecidas. A fraca associação causal entre os tipos de HPV são extremamente difíceis de provar diante da presença de um poderoso tipo carcinogênico como o HPV 16. (21) 9. Os estudos que o Ministério da Saúde utilizam para justificar o custo efetividade, com pequena amostra, mostram inclusive uma prevalência de sorotipos que não são cobertos pela vacina. (22) Outro estudo de custo efetividade sobre a vacinação no Brasil, baseado em inferências e expectativas porém sem evidência. Assumindo uma cobertura de 70% de vacinação contra HPV 16 E 18 em adolescentes é esperado a redução do risco de câncer em aproximadamente 42.7%, com screeening 3 vezes durante a vida espera-se a redução de risco entre 21.9 a 30.7% dependendo do teste, e uma combinação com vacinação e screening espera reduzir o risco de câncer em 60.8%....assumindo uma cobertura de 70% esta estratégia espera prevenir aproximadamente casos de câncer invasivo em 5 anos. Este artigo entende ser custo efetiva a vacina com esses números!!!!! Sendo o desenvolvimento do câncer à partir da infecção de ordem de 10 a 15 anos como se pretende ver os resultados em 5 anos de vacinação? (23) 5

6 10. Como citado anteriormente os estudos mostram apenas desfechos intermediários, mostram que a vacina previne neoplasias intraepiteliais de alto grau (NIC 2 E 3) no entanto o sistema imunológico é capaz de dar conta de boa parte dessas lesões, especialmente em mulheres jovens. (24)(25) a infecção cervical com um HPV de alto risco tipicamente dura cerca de 12 a 18 meses e na maioria dos casos cura espontaneamente. Entretanto, em algumas mulheres a resposta imune é insuficiente para eliminar o vírus, resultando de uma persistente, de longa duração infecção o que pode progredir para uma lesão maligna. (26) Nossa revisão sistemática demonstra que a vacinação profilática com hpv é altamente eficaz em prevenir o tipo específico de infecção por HPV e doença cervical precancerosa, particularmente entre mulheres entre 15 e 25 anos que receberam todas as 3 doses, que não tiveram mais do que 6 parceiros sexuais na vida e não tiveram resultados alterados no exame papanicolaou As lesões cervicais de alto grau em sua natureza são associadas a um potencial de malignidade, essas lesões são tipicamente detectadas através do Papanicolaou, e definitivamente é recomendado como padrão. O estudo mais longo encontrado nessa metaanálise foi de 5 anos e meio. Follow-ups adicionais de pesquisa clínica permanece fundamental para substanciar a eficácia da vacina em long-term. (25) 11. É fundamental a continuidade do cuidado das mulheres através do exame Papanicolaou, a cobertura deste exame é condição sinequanom para o controle do Cancer de Colo de Útero. A política do Ministério da Saúde deve ser ampliar essa rede, isso reduz a custoefetividade da vacina já que o gasto para a realização do exame preventivo precisa ser ainda maior para melhorar essa cobertura. Estudo na Malaysia por exemplo mostra que, as campanhas educacionais precisam ser ainda mais intensificadas, é de pouca valia uma vacina como esta que não venha acompanhada de uma profunda e eficaz educação em saúde. Esta campanha do Ministério da Saúde não chega perto de ser profunda ou eficaz em termos de educação em saúde, pelo contrário, passa a idéia de ser uma vacina que evita o Câncer (o que não é verdade) poderá ocasionar uma falsa sensação de segurança em relação à vida sexual. (27) 12. Não sabemos sobre efeitos adversos. Embora existam relatos de casos apontando possíveis efeitos adverso graves. Em Junho de 2013 o Japão suspendeu a campanha por relatos de centenas de efeitos adversos. Embora os casos possam não ter sido comprovados com diretamente 6

7 relacionados à vacina já que essa relação causal é sempre de difícil determinação o menor efeito adverso que ela possa ter torna-se desnecessário quando existem outros procedimentos que possuem eficácia assegurada sem efeitos adversos que é o exame preventivo. Diferente de outras vacinas cuja prevenção é mais difícil e o tratamento também como o tétano, a tuberculose, a paralisia infantil e o sarampo compensando a vacinação em massa.(28)(29) (30) (31) (32) Nos Estados Unidos um grupo criou um site de vigilância e de alerta contra os efeitos colaterais da inofensiva vacina. Nós levamos a cabo uma revisão sistemática da vacina HPV por trialspré e pós licença afim ter acesso às evidências de sua efetividade e segurança. Nós encontramos que os desenhos dos trials clínicos, tanto a interpretação dos dados e tanto a eficácia como a segurança, foram largamente inadequados. Somado a isso, nó notamos evidencia de viés de seleção nos resultados desses ensaios (isto é, exclusão da eficácia da vacina que aparece relacionada a estudos de subgrupos nos quais a eficácia parece ser baixa ou até negativa à partir de publicações de revisão). Dado isto, este vasto otimismo acerca das vacinas do HPV em termos de benefício a longo prazo parece repousar em um número de conclusões não provadas. Por exemplo, o clamor de que a vacinação anti HPV resultará em aproximadamente 70% de redução de câncer cervical é feita a despeito do fato de que os ensaios não demostraram até agora nenhum resultado atual de um simples caso de câncer de colo uterino (seguido de uma morte por câncer cervical), todo esse otimismo vem por simples extrapolação de dados. Ainda assim, a noção de que a vacina HPV é segura é somente suportada por estudos com desenhos controlados e é contrária a evidência acumulada por vigilância de dados de segurança vacinal que relacionam a vacina a severos efeitos como morte e incapacidade permanente. Nós concluímos que para diminuição da incidência do câncer cervical é fundamental otimizar o screening com o papanicolaou (que não carrega nenhum risco) e agir sobre fatores de risco ao invés de apoiar em vacinas de questionáveis eficácias e perfis de segurança. (33) Ainda um pouco mais: Diane Harper (a Masters Degree in Public Health, Harper is a Professor andvice- ChairofResearchattheUniversityof Missouri-Kansas City Schoolof Medicine, specializing in Communityand Family Medicine, ObstetricsandGynecology, BioinformaticsandPersonalized Medicine). uma das pesquisadoras incluídas nos estudos dessa referência, expert em HPV e impulsionadora das pesquisas que produziram os dados para a vacina, em entrevista para o site da vítimas da vacina relatou o seguinte: Dano causado pela vacinação anti HPV: 7

8 . Duração da eficácia é a chave para a questão. Se a duração é de cerca de 15 anos, então a vacinação a partir de 11 anos vai proteger a menina até 26 anos e prevenir algumas lesões pre cancerosas mas vai adiar a maioria dos cânceres. Se a duração da eficácia é menor que 15 anos, então nenhum câncer será prevenido apenas adiado.. Segurança. Há algum caso verificado de doença auto-imune do neurônio motor declarada pela Gardasil (apresentada pelos neurologistas no encontro da Associação Americana de Neurologia em Baltimore, Maryland em 2009). Há sérios efeitos adversos, incluindo morte, associada ao uso do Gardasil. (lembremos do Vioxx Nota das autoras). Nenhuma população foi beneficiada com a redução do câncer cervical nos Estados Unidos com a vacinação pelo HPV enquanto o screening continua.. A taxa de incidência de câncer cervical nos Estados Unidos baseado no screenning é de 7/ mulheres por ano. A taxa de incidência de câncer cervical se a mulher somente for vacinada por Gardasil é de 14/ por ano (duas vezes a taxa de câncer cervical se mulheres jovens vacinadas não fizer o screening aos 21 anos e ao resto de sua vida). A taxa de incidência do câncer cervical com Cervarix é de 9/ por ano, melhor do que a Gardasil, mas ainda sim mais alta do que somente o screening.. A incidência do cancer cervical sem screening e sem vacinação é cerca de 90/ por ano. A combinação do HPV e screening nos Estados Unidos não diminui a incidência do câncer cervical para qualquer grau na população. Aquelas mulheres que não participam do screening, e aquelas que são vacinadas, terão somente benefício pessoal por 5 anos do Gardasil e 7.4 anos do Cervarix, mas não afetará a taxa da população..as avaliações para o Gardasil para os anticorpos aumentam muito o custo da vacinação, e causa mudanças na implementação ao encontrar aquelas mulheres que precisarão ser revacinadas. (34) Sendo o que nós precisávamos escrever para o momento à respeito de nosso pensamento dissidente em relação ao Ministério da Saúde. Despedimo-nos ensejando votos da maior estima e consideração Monica Correia Lima médica da ESF FALCÃO PEREGRINO Eliana Aparecida Santos Silva enfermeira da ESF FALCÃO PEREGRINO Talita Penharvel enfermeira da ESF Águia 8

9 Bibliografia 1. Ministério da Saúde. Nota técnica no 17/2011/CGPNI/DEVEP/SVS/MS. [Online] 2. GUIA PRÁTICO SOBRE O HPV PERGUNTAS E RESPOSTAS BRASÍLIA NOVEMBRO [Online] ntas_e_respostas.pdf. 3. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical câncer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update.. [Online] 4. Câncer de colo de útero: a vacina para prevenção do hpv e o desafio para a melhoria da qualidade do rastreamento no Brasil. [Online] S17.pdf?MOD=AJPERES. 5. Eficácia das vacinas comercialmente disponíveis contra a infecção do pailomavírus em mulheres: revisão sistemática e metanálise. [Online] 6. Vacina contra o Papilomavirus humano. O que é preciso saber? [Online] 7. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in. [Online] vxyza3oscfrcz6qu. 8. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. [Online] 9. Identification of vaccine human papillomavirus genotypes in squamous intraepithelial lesios. [Online] Vacina contra o HPV Prevenção contra câncer de colo do útero no SUS e inovação tecnológica para o Brasil. [Online] 11. Condiloma acuminado e gestação: transmissão vertical e tratamento. [Online] 9

10 12. Potencial impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical disease. [Online] Human Papillomavirus in Brazillian women with and without cervical lesions. [Online] Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged years. [Online] Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04- adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6 4 years. [Online] HPV immune response to infection and vaccination. [Online] Vacinas contra o HPV Reunião de conselnso Nacional Caiscai. [Online] conselnso+nacional+caiscais&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0cc8qfjaa&url=http%3a%2 F%2Fwww.spginecologia.pt%2Fuploads%2Fconsenso_final_rev31maio.doc&ei=BOMAU8ugN Ja2sATgoYGQCg&usg=A. 18. Answering human papillomavirus vaccine concerns; a matter of science and time. [Online] Safety, immunogeniciy, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16,18) recombinant vaccine in women aged anos: a randomised, double-blind trial. [Online] Sex, drugs, and politics: the HPV vaccine for cervical cancer. [Online] Classification of weakly carcinogenic human papillomavirus types: addressing the limits of epidemiology at the borderline. [Online] Human Papillomavirus Prevalence among Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia III and Invasive Cervical Cancer from Goiânia, Brasil. [Online] 23. Cost-effectiveness of HPV 16,18 vaccination in Brasil. [Online] &I. 24. HPV vaccines and cancer prevention, science versus activism. HPV vaccines and cancer prevention, science versus activism. [Online] 10

11 25. Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. [Online] Biology and natural history of human papillomavirus infection. [Online] Perceptions and Opinions Regarding Human papilloma virus vaccination among young women in Malaysia. [Online] Transtornos neurologicos desmielinizantes y vacunación del papilomavírus humanos. [Online] Cercada de dúvidas, começa em um mês a vacinação contra HPV. [Online] Japão suspende vacinação contra hpv. [Online] Japao retira apoio para vacinas HPV devido aos efeitos colateriais de infertilidade. [Online] Vacina contra HPV causa polêmica após mortes na Índia e EUA. [Online] Human Papillomavirus (HPV) Vaccines as an Option for Preventing Cervical Malignancies: (How) Effective and Safe?. [Online] Entrevista com Dr. Diane Harper. [Online] 11