FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA: ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO FARMACOLÓGICO E PERSPECTIVAS FUTURAS. Bruna Mendes da Silva

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA: ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO FARMACOLÓGICO E PERSPECTIVAS FUTURAS Bruna Mendes da Silva Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador(a): Prof.(a). Dr(a) Silvya Stuchi Maria-Engler São Paulo 2018

2 SUMÁRIO Pág. Lista de Abreviaturas... 2 RESUMO INTRODUÇÃO Fibrose pulmonar idiopática Epidemiologia e fatores de risco O impacto da FPI Fisiopatologia Diagnóstico OBJETIVOS MATERIAIS E MÉTODOS Estratégias de pesquisa Critérios de inclusão Critérios de exclusão RESULTADOS Perspectiva histórica dos tratamentos da FPI Terapia padrão Corticosteroides Corticosteroides e azatioprina Corticosteroides e ciclofosfamida Terapia tripla Outras estratégias de tratamento estudadas Estratégias de tratamento não farmacológicas Tratamentos específicos: Drogas modificadoras do curso da doença Pirfenidona Nintedanibe Pirfenidona vs. Nintedanibe: custo-efetividade DISCUSSÃO CONCLUSÃO... 20

3 1 7. BIBLIOGRAFIA ANEXOS... 25

4 2 LISTA DE ABREVIATURAS 6MWT ALAT ATS CD CO CO 2 CV CVF DATASUS ERS EUA FPI JRS NAC O 2 PINE PIU RCEI TCAR 6-Minute Walk Test Asociación Latinoamericana De Tórax American Thoracic Society Capacidade De Difusão Pulmonar Do Monóxido De Carbono Dióxido De Carbono Capacidade Vital Capacidade Vital Forçada Departamento De Informática Do Sistema Único De Saúde The European Respiratory Society Estados Unidos Da América Fibrose Pulmonar Idiopática Japan Radiological Society N-Acetilcisteína Oxigênio Pneumonia Intersticial Não Específica Pneumonia Intersticial Usual Razão De Custo-Efetividade Incremental Tomografia Computadorizada De Alta Resolução

5 3 RESUMO SILVA, B.M. Fibrose pulmonar idiopática: Estratégias de tratamento e perspectivas futuras no. f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia- Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: Fibrose pulmonar idiopática; tratamento farmacológico; tratamento. INTRODUÇÃO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença crônica, progressiva e fibrosante, de causa desconhecida, que afeta a troca gasosa nos alvéolos pulmonares e os movimentos respiratórios por causar o espessamento e a perda de elasticidade das paredes dos alvéolos. A FPI afeta principalmente indivíduos na faixa de idade de 40 a 70 anos, além de ser mais incidente em homens. Essa doença tem um curso bastante variável inter e intraindivíduos e apresenta uma sobrevida mediana de 2 a 5 anos desde o diagnóstico, menor que em muitos tipos de câncer. Os sintomas da doença são bastante debilitantes, afetando diretamente a autonomia do indiavíduo e podendo causar depressão em uma parcela significativa de pacientes. Além do desafio de encontrar uma terapia eficaz, há a preocupação com o impacto econômico que a doença traz consigo. OBJETIVO: O presente trabalho tem como objetivo realizar análise da evolução das estratégias de tratamento para a Fibrose Pulmonar Idiopática ao longo dos anos, com destaque para o os lançamentos recentes de terapias específicas para a doença, buscando encontrar a estratégia de tratamento estudada até o momento que mais se traduz em eficácia e benefícios. MATERIAIS E MÉTODOS: Dados obtidos através de bases científicas foram analisados e para esses, os termos que se relacionam no projeto foram empregados na busca, considerando os critérios de inclusão e exclusão descritos nesse projeto. RESULTADOS: Por muito tempo entendeu-se que essa doença possuía fortes bases no binômio inflamação e fibrose, guiando a escolha dos tratamentos para os corticosteroides, imunomoduladores, entre outros, embora não existissem evidências claras de um tratamento efetivo para esse tipo de pneumonia intersticial. Nos últimos anos duas novas drogas foram aprovadas especificamente para o tratamento da FPI, nintedanibe e pirfenidona. Ambas as drogas apresentaram resultados muito satisfatórios, mas a diferença nos desenhos de seus estudos gera dificuldades em compará-las. CONCLUSÃO: Apesar do grande avanço na busca de melhor estratégia terapêutica para o tratamento da FPI, ainda há a necessidade de um biomarcador de resultado que guie os desenhos dos próximos estudos clínicos com o objetivo de se apresentar um resultado consistente. Enquanto não há um consenso da melhor droga para o tratamento da doença, o tratamento individualizado é a melhor opção.

6 4 1. INTRODUÇÃO 1.1 Fibrose pulmonar idiopática A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é definida como uma forma crônica, progressiva e fibrosante de pneumonia intersticial de causa desconhecida. É limitada aos pulmões e associada a um padrão histopatológico e/ou radiológico específico de pneumonia intersticial usual (RAGHU et al, 2011). A rede de alvéolos, onde ocorre a troca gasosa, e estruturas de apoio no pulmão formam o interstício; as doenças que afetam essa região são conhecidas como doenças intersticiais pulmonares, sendo a FPI uma das aproximadamente 200 doenças conhecidas (CUSHLEY et al., 1999). Em indivíduos saudáveis, as paredes alveolares são finas para facilitar a difusão de O2 e CO2, e elásticas para que o movimento de expansão e contração do pulmão possa ocorrer a cada respiração. Na FPI, devido ao processo fibrosante, as paredes alveolares tornam-se espessas e repletas de cicatrizes, fazendo com que, progressivamente, os alvéolos percam sua elasticidade, se alarguem, tenham a troca gasosa impedida e resulte em uma dilatação dos bronquíolos (WARNOCK E MCCOWIN, 1999). 1.2 Epidemiologia e fatores de risco Apesar de ser uma questão muito importante, os dados a respeito da incidência e prevalência dessa doença são muito escassos. Uma das principais causas dessa questão estar em aberto é o fato de que a definição atual da doença só começou a ser empregada a partir do ano 2000, quando ouve a publicação de um consenso internacional (MARTINEZ et al., 2015). Uma revisão sistemática recente envolvendo 42 estudos sobre incidência e mortalidade da FPI sugere que, em uma estimativa conservadora, a incidência da doença seja em torno de 3-9 casos por habitantes para a América do Norte e Europa (HUTCHINSON et al., 2015). Outro estudo brasileiro utilizando dados do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), apesar de não levar em consideração os dados do serviço privado e da precariedade do fluxo de

7 5 diagnóstico, estimou que no ano de 2010 a incidência de FPI registrada foi de 4,48 casos por habitantes (RUFINO, 2013) Pacientes com FPI costumam ter uma faixa de idade entre 40 e 70 anos, com mais de dois terços acima de 60 anos no diagnóstico, além de ser mais comum em homens do que em mulheres (ATS/ERS, 2000). Alguns fatores de risco potenciais para o desenvolvimento da FPI foram identificados e, dentre eles, estão: exposições ambientais e ocupacionais, como exposição a pós de metal e madeira, agricultura, criação de aves, cabeleireiro, corte/polimento de pedras, entre outros; tabagismo; comorbidades, em especial a doença do refluxo gastroesofágico, por uma possível micro lesão de repetição; alguns tipos de infecções virais, embora os achados não sejam conclusivos e fatores genéticos (LEY e COLLARD, 2013). 1.3 O impacto da FPI Histologicamente, o prognóstico da fibrose pulmonar idiopática é pior quando comparado com outros tipos de pneumonias intersticiais (BJORAKER, 1998) e a mediana de sobrevida em 5 anos e pior que em muitos tipos de câncer (Figura 1). Há várias histórias naturais possíveis para a doença com alta variabilidade inter e intraindividuais nas taxas de progressão da doença (MARTINEZ, 2005). Alguns estudos recentes sugerem que a FPI segue um curso um tanto imprevisível no qual períodos de relativa estabilidade são interrompidos por episódios de progressão acelerada, o que pode resultar em falência respiratória e morte (MARTINEZ et al., 2015). A sobrevida mediana desde o momento do diagnóstico é entre 2 e 5 anos (COLLARD et al., 2003; FLAHERTY et al., 2003; LATSI et al., 2003).

8 6 FPI Figura 1 - Taxa de sobrevida em 5 anos (%) de diversos tipos de câncer e Fonte: AMERICAN CANCER SOCIETY. Cancer Facts & Figures, Os sintomas de FPI começam de maneira gradual, de forma que muitos indivíduos deixam de procurar cuidados médicos por 6 meses ou mais após o início dos sintomas. Os principais sintomas são dispneia em esforço e tosse não produtiva, sendo a dispneia o sintoma mais proeminente e incapacitante (ATS/ERS, 2000). Falta de ar, tosse e fadiga também são sintomas de apresentação comum. A independência é perdida gradualmente conforme há deterioração do estado de saúde e incapacidade crescente de realizar tarefas diárias, principalmente após a necessidade de suplementação de oxigênio (SCHOENHEIT, 2011). Todo esse impacto influencia diretamente o estado emocional, com aproximadamente 25% dos pacientes apresentando depressão clinicamente significativa (SWIGRIS, 2005). A doença também desperta preocupações econômicas. Uma análise retrospectiva de um banco de dados de saúde dos EUA mostrou que a utilização de recursos de cuidados de saúde como admissões e/ou estadias hospitalares, visitas ambulatoriais e pronto-socorro, por pessoa-ano no grupo de paciente com FPI foi duas vezes maior que nos grupos controle. A taxa de morte durante o internamento foi três vezes maior que a dos controles. Quando pensamos na

9 7 prevalência de 89k pacientes com FPI nos EUA, os custos agregados incrementais devido a FPI foram estimados em mais de $1 bilhão de dólares por ano (COLLARD, 2012) 1.4 Fisiopatologia Estudos iniciais realizados em 1976 mostravam um número elevado de células inflamatórias no líquido de lavado broncoalveolar de pacientes com FPI (CRYSTAL et al., 1976). Esse achado deu origem ao conhecido modelo binomial inflamação e fibrose: uma lesão ou dano dá origem a uma inflamação que desencadeia um processo de reparo pulmonar resultando em fibrose (MARTINEZ et al., 2015). A hipótese atual para a patogênese da FPI não requer um foco inflamatório inicial. De acordo com ela, a raiz da doença seria uma lesão nas células epiteliais que responde através de uma sequência de eventos altamente regulados e sobrepostos para reparação do tecido e manutenção da integridade da barreira. Quando essas respostas normais se tornam desreguladas ou incompletas, o tecido funcional é substituído por um tecido cicatricial fibroso (SELMAN, 2001). Além disso, a doença se tornaria extensa pois essas lesões se repetem em diferentes regiões do pulmão, cada uma em um estágio de desenvolvimento distinto, o que explicaria a heterogeneidade temporal da resposta histopatológica característico desse tipo de pneumonia intersticial (DU BOIS, 2010) 1.5 Diagnóstico Há várias histórias naturais possíveis para pacientes com FPI e pouco se pode prever um timeline até a progressão ou morte. Os pacientes geralmente são diagnosticados atrasados, com cerca de 2,2 anos de diferença entre o início de sintomas como dispneia e a avaliação inicial em um centro de tratamento(lamas et al, 2011). Para um diagnóstico preciso e definitivo da FPI, é necessário a formação de uma equipe multidisciplinar envolvendo pneumologistas, radiologistas,

10 8 patologistas, entre outros. Esse diagnóstico é basicamente de exclusão: exclusão de uma causa conhecida de fibrose pulmonar (doença idiopática), detecção da presença de um padrão histológico de pneumonia intersticial usual (PIU) na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) e exclusão de outras condições clínicas que também estejam associadas a esse padrão (BADDINI- MARTINEZ et al., 2015). Na incerteza de um padrão PIU bem estabelecido, pode-se confirmar através da biópsia de pulmão, embora sua livre realização não seja recomendada devido a maiores complicações após o procedimento (MELTZER E NOBLE, 2008). Outros testes de função pulmonar que meçam tanto o volume de fluxo de ar quanto o volume do pulmão, podem auxiliar no diagnóstico da FPI através da mensuração do prejuízo funcional devido a FPI tratar-se de uma doença pulmonar restritiva. A capacidade vital forçada (CVF), diferença de volume entre a inspiração máxima e a expiração máxima quando expelido com o máximo de velocidade e esforço, é um bom teste indicativo de uma possível limitação de expansão do pulmão. O teste de capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono (CDCO) tem como finalidade determinar o grau de eficiência com que o oxigénio é transferido dos alvéolos para o sangue. O teste de caminhada em 6 minutos (6MWT) é um teste simples, bem tolerado e de fácil administração da capacidade de exercício funcional em que o paciente caminha o mais longe possível em uma superfície plana por 6 minutos (ATS/ERS, 2002) 2. OBJETIVO(S) Avaliar a mudança do foco das estratégias de tratamento adotadas para a Fibrose Pulmonar Idiopática ao longo dos anos paralelamente ao esforço de se entender a fisiopatologia e história natural da doença. Apontar as perspectivas futuras em relação ao desenvolvimento de novas drogas específicas para esses pacientes e seu potencial em modificar o curso da doença, ao mesmo tempo que se analisa os desafios da pesquisa clínica em definir quais os desfechos mais apropriados para um tratamento de sucesso.

11 9 3. MATERIAIS E MÉTODOS Foi realizada uma revisão bibliográfica utilizando s bases científicas PubMed, ISI Web of Science, Portal Capes, Scielo, The European Respiratory Society (ERS), American Thoracic Society (ATS) e SciFinder, habilitadas pela rede Cisco VPN da Universidade de São Paulo ou de livre acesso quando disponíveis em texto completo aos usuários. Foram utilizados os termos (descritores, palavras-chave) fibrose pulmonar idiopática, doença intersticial pulmonar, estratégias terapêuticas, novos tratamentos, pirfenidona, nintedanibe, assim como seus equivalentes em inglês "idiopathic pulmonary fibrosis", "pulmonary interstitial disease", "therapeutic strategies", "new treatments", "pirfenidone" e nintedanib" Estratégias de pesquisa As referências encontradas passaram por uma triagem inicial por seus títulos e, em seguida, pelos seus resumos. As referências foram escolhidas preferencialmente por conter os descritores em seu título e/ou resumo. Após a leitura completa das referências selecionadas, muitas vezes foram consultas as referências bibliográficas oriundas de citação Critérios de inclusão Foram incluídas revisões bibliográficas (metanálises, revisões e revisões sistemáticas), diretrizes de tratamento e bulas Critérios de exclusão Foram excluídos quaisquer artigos que estavam fora dos critérios básicos de pesquisa e/ou inclusão, textos registrados em outras línguas à exceção do português, espanhol e inglês, referências em duplicata (tanto em periódico como em conteúdo e autor).

12 10 4. RESULTADOS 4.1 Perspectiva histórica dos tratamentos da FPI Inicialmente, as estratégias adotadas no tratamento da FPI eram direcionadas ao conhecido modelo binomial inflamação e fibrose (MARTINEZ et al., 2015). Consequentemente, acreditava-se que a intervenção terapêutica deveria ser direcionada para a interrupção da resposta inflamatória e imune em vez de interromper o processo fibrótico. Não obstante, essa conduta foi reafirmada na declaração do Consenso da Sociedade Torácica Americana (ATS) e da Sociedade Respirátória Européia (ERS) em 2000, que orientou a utilização da terapia padrão, ou terapia combinada (corticosteroides e azatioprina ou ciclofosfamida) para os pacientes elegíveis Terapia padrão Corticosteroides Os corticosteroides são comumente utilizados com o objetivo de reduzir a inflamação em diversas condições, desde tumores a doenças de pele. Terapias com corticosteroides foram consideradas terapias padrão para as fibroses pulmonares ao longo de décadas devido a crença de que uma alveolite inflamatória desencadeava o processo fibrótico (NOBLE E HOMER, 2005), porém se baseavam em estudos com poucos pacientes e sem uma definição do tipo de doença pulmonar estava sendo tratada (MARTINEZ et al., 2015). Uma vez que não foram publicados estudos que avaliem a eficácia do tratamento com corticosteroides em pacientes com FPI, atualmente não há evidências para apoiar a sua eficácia nesse tipo de patologia (RICHELDI et al., 2003) Corticosteroides e azatioprina Os imunomoduladores, como a azatioprina, também foram estratégias adotadas historicamente no tratamento da FPI, em associação aos corticosteroides. Essa substância é comumente usada em pacientes

13 11 transplantados ou com doenças autoimunes, com o objetivo de suprimir o sistema imunológico. A melhor evidência para o uso de azatioprina é um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego de 27 pacientes com FPI, o qual demonstrou que a adição de azatioprina à terapia com corticosteroide por um ano levou a uma melhora significativa de alguns desfechos importantes para a doença (RAGHU et al., 1991). Esse estudo foi conduzido antes de a pneumonia intersticial não específica (PINE) ser descrita, então a população do estudo provavelmente foi uma mistura de pacientes com PINE e FPI (MELTZER E NOBLE, 2008) Corticosteroides e ciclofosfamida O benefício da combinação com corticosteroides é corroborado por um único estudo randomizado controlado, que mostrou uma redução significativa no tempo para a morte ou falha de tratamento (JOHNSON et al., 1989). Entretanto, o estudo foi pequeno e incluiu sujeitos com qualquer pneumonia intersticial idiopática (não apenas FPI). Além disso, a análise de subgrupo sugeriu que não foi a ciclofosfamida, mas sim a capacidade pulmonar total basal que influenciou o desfecho. A terapia de combinação de corticosteroides e ciclofosfamida tem um perfil de risco/benefício desfavorável devido à escassez de evidências de eficácia e à toxicidade significativa (MELTZER E NOBLE, 2008) Terapia tripla Um estudo realizado em 1989 indicou que os níveis de glutationa, um antioxidante, eram menores no fluído de revestimento respiratório de pacientes com FPI (CANTIN et al., 1989) e alguns experimentos demonstraram um aumento nos níveis de glutationa no líquido do lavado bronqueoalveolar quando pacientes eram tratados com N-acetilcisteína (NAC), um precursor desse oxidante (MEYER et al., 1994). O estudo IFIGENIA (Grupo Internacional de Fibrose Pulmonar Idiopática Explorando a N-Acetilcisteína I Anual) - um estudo de duração de 12 meses, duplo-cego, randomizado, multinacional, com 182 pacientes com FPI

14 12 demonstrou efeito benéfico de NAC quando adicionado a, até então terapia padrão, azatioprina e prednisona. O estudo demonstrou uma preservação da capacidade vital (CV) e da capacidade de difusão de monóxido de carbono (CDco) em pacientes com FPI quando comparado com a terapia padrão isolada (DEMEDTS et al., 2005) Esses dados positivos levaram ao início do estudo PANTHER, onde foi adicionado um braço de monoterapia com NAC (RAGHU et al., 2012). Uma análise parcial revelou um sinal de segurança para o braço de combinação, que apresentou maior mortalidade, hospitalizações frequentes, mais eventos adversos graves e uma tendência desfavorável nos testes de função pulmonar. Logo, a inclusão de pacientes foi interrompida nesse braço, mas continuou para NAC isolado e placebo (WELLS et al., 2012). Nessa continuação do estudo PANTHER não foi observada nenhuma diferença significativa na alteração de CVF, taxa de morte ou exacerbações agudas entre o grupo NAC e o grupo placebo (MARTINEZ et al., 2014) Outras estratégias de tratamento estudadas Como pode se observar na quadro 1, muitos estudos de alta qualidade foram conduzidos nas últimas décadas na busca de terapias efetivas no tratamento da fibrose pulmonar idiopática, mas a maioria mostrou resultados nada favoráveis. As razões para essas falhas são inúmeras, mas podemos citar a utilização de modelos animais que não refletiam fielmente o fenótipo de fibrose pulmonar progressiva como acontece na FPI; a falta de um conhecimento melhor embasado a respeito da fisiopatologia da doença, o que fazia com que alvos terapêuticos fossem erroneamente escolhidos; a complexidade de um desenho de estudo bem definido que contemplasse os requisitos necessários para julgar que um tratamento é eficaz na modificação do curso da doença, também nitidamente exemplificado pela variabilidade dos desfechos primários escolhidos para o desenhos de tais estudos (Quadro 1).

15 13 Quadro 1 Estudos clínicos de FPI com desfechos desfavoráveis Tratamento estudado Etanercept Everolimus Macitentan Interferon gama-1b Interferon gama-1b Sildenafil Varfarina Bosentan Bosentan Ambrisentan Imatinibe Mecanismo de ação Inibidor de TNF Inibidor de mtor (inibe o sinal de proliferação) Antangonista duplo do receptor de endotelina Anti-inflamatório, antifibrótico e pro- Th1 Anti-inflamatório, antifibrótico e pro- Th1 Inibidor da fosfodiesterase 5 Anticoagulante Antangonista duplo do receptor de endotelina Antangonista duplo do receptor de endotelina Antagonista do receptor de endotelina A Inibidor de PDGFRα e -β Desfecho primário N Resultado Mudanças na CVF% prevista, DL CO% prevista e P(A-a)O 2 no reporuso após 48 semanas Tempo para progressão da doença (tempo até o segundo episódio de 10% dedeclínio na CVF ou CPT, 15% de declínio na DL CO%, 4% de declínio na saturação de oxigênio) Mudança na CVF até o 12º mês Sobrevida livre de progressão Sobrevida global 826 Proporção de pacientes com um aumento 20% no teste de caminhada de 6 minutos Desfecho composto (tempo até a morte, hospitalização ou declínio na CVF 10%) Mudança até o 12º mês na capacidade de exercício através do teste de caminhada de 6 minutos Tempo até progressão da doença (declínio na CVF 10% e declínio na DL CO 15% ou exacerbação aguda) ou morte Tempo até progressão da doença (declínio na CVF 10% e declínio na DL CO 15% ou exacerbação aguda) Tempo até progressão da doença (10% de declínio na CVF) ou morte Nenhuma diferença nos desfechos predefinidos O tratamento com Everolimus foi associado com aumento da progressão da doença e maior frequência de eventos adversos Nenhuma diferença entre os tratamentos nos testes de função pulmonar, ou tempo para agravamento da doença ou morte. Nenhum efeito na sobrevida livre de progressão, função pulmonar ou qualidade de vida O estudo foi encerrado na segunda análise interina devido à falta de benefício em comparação com placebo O estudo envolveu pacientes com FPI avançada (DL CO <35% do valor previsto). Nenhum benefício para o sildenafil no desfecho primário O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento da mortalidade no braço da varfarina. Não há superioridade do bosentan em relação ao placebo no desfecho primário. Nenhuma diferença entre os grupos de tratamento na análise do desfecho primário. O estudo foi encerrado precocemente devido ao aumento do risco de progressão da doença e hospitalização. Nenhum efeito do imatinibe na sobrevida ou na função pulmonar. Co-trimoxazol Antibiótico Mudança na CVF após Apenas 89% dos pacientes tinham FPI

16 14 ano Fonte: Adaptado de Spagnolo et al. (2015) diagnosticada com precisão. O cotrimoxazol foi adicionado ao tratamento padrão. Nenhum efeito na função pulmonar. 4.2 Estratégias de tratamento não farmacológicas Com a progressão da doença e piora do quadro de dispneia, quase todos os pacientes precisam de suplementação de oxigênio para realizar as atividades diárias. A reabilitação pulmonar, técnica que combina exercícios físicos, educação e apoio psicossocial, são práticas recomendadas pelas diretrizes das sociedades Americana e Europeia (ATS/ERS, 2000). Manter em dia o calendário de vacinas para a gripe e pneumocócicas e de extrema importância visto que os pacientes com esse perfil de doença apresentam baixa tolerância a essas infecções (KING et al., 2009). A FPI é a segunda doença mais comum para qual o transplante de pulmão é realizado, além de ser a única terapia que melhora comprovadamente a sobrevida a longo prazo dos pacientes, com uma taxa de 40 a 50% de eficácia. Em caso de sucesso, os volumes pulmonares e a CDco aumentam, a hipertensão pulmonar e a disfunção ventricular direita são revertidas (ATS/ERS, 2000). Infelizmente o transplante de pulmão não está disponível para todos os pacientes. A elegibilidade depende da função pulmonar e muitos centros proíbem esse procedimento em pacientes acima dos 60 anos, faixa de idade que representa cerca de dois terços dos pacientes com FPI. Além disso, é importante ressaltar que a rejeição de órgão é comum e causa morbidade e mortalidade significativas (MELTZER E NOBLE, 2008). 4.3 Tratamentos específicos: Drogas modificadoras do curso da doença Apesar desse histórico de tentativas de se achar o melhor tratamento para esse tipo tão obscuro de pneumonia intersticial, apenas duas terapias demonstraram eficácia comprovada: nintedanibe e pirfenidona, ambas aprovadas pelo FDA em 2014 e, pela ANVISA, em outubro de 2015 e junho de 2016, respectivamente. Embora os estudos de nintedanibe e pirfenidona explorem

17 15 desfechos diferentes, ambos tratamentos obtiveram êxito em seus resultados ao modificar substancialmente o curso da doença. Porém, o que constitui o melhor objetivo primário em estudos clínicos para a fibrose pulmonar idiopática ainda não é um consenso (NATHAN E MEYER, 2014) Pirfenidona A pirfenidona foi o primeiro tratamento aprovado para tratar FPI na Europa e Japão e tem licença de uso na Europa, América do norte, Ásia e América Latina (KING et al., 2014). Embora seu mecanismo de ação não esteja totalmente elucidado, há evidências de que a droga possui ações antifibróticas, antiinflamatórias e antioxidantes integradas, cuja eficácia e segurança foi avaliada em três estudos multinacionais semelhantes de fase 3 em pacientes com FPI (KIM et al., 2015). A droga ainda conta com uma análise agrupada dos 3 estudos para se obter maior precisão nas estimativas da magnitude do efeito dessa terapia na população de pacientes incluídos no estudo (NOBLE et al, 2015). A análise dos estudos agrupados mostrou que o tratamento com pirfenidona durante um ano reduziu em 43,8% a proporção de pacientes com um declínio 10% em %CVF prevista ou morte e uma melhora de 38% na sobrevida livre de progressão quando comparado ao placebo. Além disso, 28,7% menos pacientes apresentaram diminuição 50m no teste de caminhada de 6 minutos ou morte (Tabela 1). Desde o seu lançamento, seu maior ponto de diferenciação frente a nintedanibe foi a redução de risco de 48% de mortalidade por todas as causas, característica de extrema relevância por se tratar de uma doença com um prognóstico ruim e com uma mediana de sobre de 2 a 5 anos desde o diagnóstico (NOBLE et al, 2015).

18 16 Tabela 1 Análise agrupada pré-especificada dos estudos da pirfenidona Análise agrupada pré-especificada Desfechos % de pacientes que apresentaram declínio 10% na CVF % prev. ou óbito Declínio médio na CVF % prev. (ml) Tempo de sobrevida livre de progressão % de pacientes que apresentam um declínio 50 m no 6MWD ou óbito, n (%) Mortalidade por todas as causas, n (%) Mortalidade relacionada à FPI, n (%) Análise agrupada (52 semanas) Pirfenidona 2403 mg/dia (N=623) vs Placebo (N=624) Diferença relativa: 43,8% pirfenidona vs, placebo (95% CI: 29,3, 55,4; p<0,001) Diferença absoluta: 148; diferença relativa: 40,7% p<0,001 Redução do risco: 38%; RR: 0,62; 95% CI: 0,51, 0,75; p<0,001 Diferença relativa: 28,7% (95% CI: 15,1, 40,2; p<0,001) Redução do risco: 48%; RR: 0,52; 95% CI: 0,31, 0,87; p<0,01 Redução do risco: 68%; RR 0,32; 95% CI: 0,14, 0,76; p=0,006 Fonte: Noble, Além dos resultados de eficácia favoráveis, o tratamento com pirfenidona se mostrou bem tolerado após a conclusão do estudo RECAP, um estudo de extensão para avaliar a segurança à longo prazo do uso de pirfenidona nos pacientes que participaram dos 3 estudos clínicos (CAPACITY 004, CAPACITY 006 e ASCEND), suportando o uso clínico da droga (COSTABEL et al., 2017). Mais além, outra análise envolvendo um acompanhamento de 1299 pacientes por um período de até 9.9 anos demostrou resultados de segurança consistentes com os anteriores, apontando os eventos adversos gastrointestinais e relacionados à pele como os mais comuns, apesar da gravidade leve a moderada e rápida resposta à modificação de dose ou outras estratégicas adotadas para mitigar tais efeitos (LANCASTER et al., 2016).

19 Nintedanibe Nintedanibe é um potente inibidor da tirosina quinase que, inicialmente, foi desenvolvido para tratar diversos tipos de câncer. Seu mecanismo de ação envolve a inibição dos receptores 1-3 do fator de crescimento do endotélio vascular, receptores α e β do fator de crescimento derivado de plaqueta, e receptores 1-3 do fator de crescimento de fibroblastos, que estão envolvidos na patogênese na FPI (RICHELDI et al., 2011). Já foi possível observar uma significativa eficácia da droga em seu estudo de fase 2, TOMORROW, com uma redução de aproximadamente 68% na taxa anual de declínio em CVF e sinais de uma potencial redução da incidência de exacerbações agudas e melhora da qualidade de vida. Futuramente, seus dois estudos de fase III, INPULSIS-1 E INPULSIS-2, apresentariam dados consistentes com os iniciais (RICHELDI et al., 2011). Assim como a pirfenidona, os dois estudos de fase III de nintedanibe também foram agrupados para se obter maior precisão nas estimativas da magnitude do efeito dessa terapia na população de pacientes incluídos nos estudos. Tal análise se mostrou bastante satisfatória com uma diferença significante na alteração média absoluta na CVF quando comparado ao placebo, porém, não apresentou resultados significantes quanto a melhora na qualidade de vida e redução de mortalidade. A respeito da segurança, mais de 60% dos pacientes em estudo apresentaram diarreia leve a moderada. Uma grande proporção de pacientes também apresentou alteração nas enzimas hepáticas. Infrequente, mas não menos clinicamente importante, alguns casos de problemas cardíacos como infarto do miocárdio foram relatados em ambos os estudos, sendo alguns fatais, o que fez com que o produto fosse registrado com uma advertência de uso por populações propensas a problemas cardíacos. Embora seja alvo de algumas críticas, a análise sobre o tempo para a primeira exacerbação aguda adjudicada mostrou que nintedanibe apresenta um benefício significativo quando comparado ao placebo (RICHELDI et al., 2014).

20 Pirfenidona vs. Nintedanibe: custo-efetividade De acordo com a última atualização da diretriz das sociedades Americana (ATS), Europeia (ERS), Japonesa (JRS) e Latina-americana (ALAT), o uso de pirfenidona ou de nintedanibe foi recomendado como tratamento farmacológico para FPI (RAGHU et al, 2015). Não existem estudos que comprem as duas drogas, porém, em seus estudos individuais, ambas os tratamentos demonstraram eficácia semelhante em reduzir o declínio da função pulmonar desses pacientes. Um estudo bastante recente avaliou o custo-efetividade de pirfenidona em comparação ao nintedanibe na perspectiva do sistema suplementar de saúde brasileiro. Esse estudo sugeriu que a utilização da pirfenidona como escolha terapêutica para o tratamento de pacientes com FPI tem um potencial maior de promover economia de recursos e benefício clínico quando comparado ao nintedanibe devido a sua razão de custo-efetividade incremental (RCEI) ser dominante (HO et al, 2017) 5. DISCUSSÃO O cenário da Fibrose Pulmonar Idiopática foi revolucionado nas últimas décadas por avanços bastante significativos tanto na compreensão da fisiopatologia e diagnóstico, quanto na disponibilização de tratamentos que, em maior ou menor grau, modificaram o curso dessa doença tão debilitante. Esse cenário trouxe consigo diversos desafios, entre eles, a busca por um diagnóstico precoce confiável que possibilite uma estratificação mais precisa da doença, e uma abordagem terapêutica personalizada e abrangente o suficiente para cobrir a imprevisibilidade da história natural da doença (SGALLA et al., 2018). Uma vez que a cura para a FPI ainda não está disponível, o objetivo dos tratamentos estudados até o momento foi a estabilização da doença ou uma redução da sua taxa de progressão. Muitas moléculas já existentes foram testadas e combinadas entre si para se alcançar esse objetivo, como foi o caso da terapia padrão que combinava um corticosteroide, geralmente prednisona, e imunomoduladores. Ausência de benefícios significativos e eventos adversos por vezes alarmantes foram os resultados desses e de algumas dezenas de outros

21 19 estudos desenhados nas últimas décadas, com exceção para as duas últimas drogas, pirfenidona e nintedanibe, ambas aprovadas pelos órgãos reguladores e recomendadas pelas diretrizes de tratamento atuais. A falta de um biomarcador de resultado validado exige a necessidade de cada vez mais estudos que permitam que desfechos clinicamente significativos se evidenciem. É essa mesma incerteza que faz desse ponto o mais crítico no manejo clínico e tomada de decisão no tratamento individualizado (THOMEER et al, 2010). Nesse sentido, a CVF se estabeleceu como um desfecho clinicamente significativo. A diferença na alteração da CVF foi o desfecho primário nos programas de desenvolvimento dos fármacos nintedanibe e pirfenidona, que permitiram a aprovação destes dois agentes para tratamento específico da doença (NATHAN e MARTINEZ, 2017). O grande diferencial da pirfenidona, além do seu mencionado potencial em promover economia de recursos, foi a sua redução de risco de mortalidade na análise agrupada de seus estudos. A mortalidade é comumente considerada como o desfecho mais robusto para avaliar a eficácia em ensaios clínicos de FPI, mas é muito difícil de se mensurar. Esses estudos precisam ter uma duração maior e não pode haver uma randomização com troca de tratamento em caso de progressão de doença. A retenção de pacientes em estudo também torna-se difícil, principalmente a retenção de pacientes que progrediram (NATHAN e MEYER, 2014). Nintedanibe, por sua vez, sofre da mesma dificuldade em se mensurar um benefício clínico quando falamos da sua potencial redução de risco de exacerbações agudas. Devido à falta de uma definição universalmente aceita, a frequência real de exacerbações agudas na população FPI geral é difícil de estabelecer. De fato, nos estudos INPULSIS recentemente concluídos sobre o nintedanibe, apenas cerca de metade dos 69 eventos de exacerbação aguda relatados pelo investigador foram, em última análise, considerados como uma exacerbação aguda ou suspeita por um comitê de adjudicação independente (NATHAN e MEYER, 2014).

22 20 As indústrias farmacêuticas recomendam aos médicos evitar pirfenidona em pacientes com insuficiência renal grave, assim como recomendam evitar nintedanibe em pacientes com doença cardiovascular ativa, justificado pelo seu mecanismo de ação e efeito no fator de crescimento do endotélio vascular, embora nenhum dado de vida real tenha confirmado essa recomendação (HAYTON e CHAUDHURI, 2017). 6. CONCLUSÃO Através da análise aqui apresentada constata-se que, apesar dos grandes avanços e conquistas realizadas até o presente momento, ainda há muito o que se explorar a respeito da fisiopatologia da doença, identificação de alvos terapêuticos, desenvolvimento de novas drogas e definição dos melhores desfechos para o desenho de estudos clínicos que, de fato, reflitam uma estratégia eficaz para mudar o curso da doença. Enquanto não há um estudo head-to-head comparando pirfenidona e nintedanibe, e muitos menos alguma outra droga com eficácia superior, as decisões de prescrição devem ser alinhadas entre prescritor e paciente levando em consideração aspectos que não só o perfil de eventos adversos, dados de eficácia e tolerabilidade, como também as preferências pessoais do paciente e seu estilo de vida. O empoderamento do paciente a respeito do seu próprio tratamento reflete diretamente na adesão e no sucesso da estratégia terapêutica e deve ser uma prática cada vez mais adotada no cenário da saúde. 7. BIBLIOGRAFIA 1. AMERICAN THORACIC SOCIETY/EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY (ATS/ERS). Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment International Consensus Statement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 161, n.2, p , 2000.

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