SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO HÍBRIDO DE SÍLICA MESOPOROSA E GEL POLIMÉRICO [SBA-15/P(N-iPAAm)] PARA UTILIZAÇÃO EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTOS

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1 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO HÍBRIDO DE SÍLICA MESOPOROSA E GEL POLIMÉRICO [SBA-15/P(N-iPAAm)] PARA UTILIZAÇÃO EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTOS Andreza de Sousa 1,2, Edésia M. B. de Sousa 1, Ricardo G. de Sousa 2 * 1 Serviço de Nanotecnologia- Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear CDTN/CNEN. Belo Horizonte - Minas Gerais - Brazil; 2* Departamento de Engenharia Química da UFMG, Rua Espírito Santo, 35 6º Andar, Centro, Belo Horizonte, MG, CEP: sousarg@ufmg.br Materiais mesoporosos, tais como a sílica SBA-15, podem ser aplicados em sistemas de liberação de drogas devido à presença de grandes poros, estrutura bem definida e elevada área superficial. O comportamento de fases que os géis termossensíveis baseados no poli(n-isopropilacrilamida) apresentam os tornam interessantes para serem utilizados em sistemas de liberação de drogas. Neste trabalho, o híbrido SBA-15/poli(N-isopropilacrilamida) foi sintetizado, caracterizado e avaliado como dispositivo de liberação de atenolol. A síntese do híbrido foi realizada por meio de uma mistura física da sílica com os reagentes necessários à polimerização do gel, com a finalidade de formar o gel nos poros da sílica. A caracterização do SBA-15, do P(N-iPAAm) e do híbrido foi feita por FTIR, TG, Adsorção de Nitrogênio, MEV e MET. Evidências de formação do gel na estrutura da sílica foram observadas com as técnicas de FTIR e TG. Os testes in vitro de incorporação e liberação do atenolol mostraram que o híbrido apresenta grande potencial para ser usado como dispositivo de liberação controlada de drogas. Palavras-chave: Sílica Mesoporosa SBA-15; Gel Polimérico P(N-iPAAm); Híbrido, Caracterização Estrutural, DDS. Synthesis and Characterization of Mesoporous Silica/Polymeric Gel [SBA-15/P(N-iPAAm)] Hybrid for Drug Delivery Systems. Mesoporous materials like SBA-15 can be used for applications in drug delivery system due to presence of larger pores, well-defined structure and high surface area. The encapsulation of temperature-responsive hydrogels into this mesoporous material has presented excellent results regarding drug release control. The ability for volume transitions makes the poly(n-isopropylacrylamide)-based hydrogels very interesting for applications in drug delivery systems. In this work, we study the synthesis of thermo-responsive porous hybrid based on mesoporous silica SBA-15 with poly(nisopropylacrylamide) [SBA-15/P(N-iPAAm)] to evaluate their application as drug delivery system. Monomer adsorption followed by in situ polymerization initiated by a radical was the adopted procedure to incorporate the hydrogel into the pore channels of SBA-15. The SBA-15, P(N-iPAAm) and hybrid were characterized by FTIR, nitrogen adsorption, thermogravimetry, SEM and TEM. An in vitro test of atenolol loading and release illustrated the system had a potential use for thermo-responsive controlled release, since the drug release changed as a function of the temperature variation. Keywords: Mesoporous Silica SBA-15; P(N-iPAAm) Hydrogel; Hybrids; Structural Characterization; DDS. Introdução Trabalhos recentes têm apresentado estudos fundamentais e propostas de desenvolvimento de materiais formados por sílica mesoporosa-polímero (denominados híbridos orgânicoinorgânicos). A sílica mesoporosa com estrutura hexagonal, SBA-15, apresenta elevada área superficial (800m 2.g -1 ) e tamanho de poros usualmente em torno de 10nm, sendo assim, um material apropriado para bioaplicações. Géis poliméricos termossensíveis também são exemplos muito estudados para esse fim. Moller e colaboradores [1] investigaram a polimerização do metilmetacrilato nas cavidades internas e nos canais dos materiais micro e mesoporosos. Ford e colaboradores [2] descreveram a síntese de híbridos orgânico-inorgânicos formados por [sílica/poli(2-naftol)].

2 Recentemente, CHUN e TIAN [3] desenvolveram um híbrido formado pelo gel termossensível poli(n-isopropilacrilamida)-p(n-ipaam) em sílica mesoporosa Santa Bárbara Amorfous (SBA-15), indicando que a polimerização do monômero N-isopropilacrilamida pode ter ocorrido dentro dos canais do SBA-15. Apesar da potencialidade de aplicações devido ao seu comportamento termossensível, interessante para aplicação como dispositivos para liberação controlada de drogas, pouco se tem estudado sobre esse sistema poli(n-isopropilacrilamida) em sílica mesoporosa SBA- 15. Portanto, a elucidação do comportamento de fases frente a estímulos externos desse sistema, bem como sua caracterização térmica e estrutural é de grande importância devido à possibilidade de aplicação desse sistema nas áreas biotecnológica e médica. Neste trabalho o material híbrido [SBA-15/P(N-iPAAm)] foi obtido por meio da formação do gel termossensível poli(n-isopropilacrilamida) no substrato de sílica mesoporosa SBA-15. A escolha deste sistema visa reunir as características texturais, de estabilidade e resistência do SBA- 15 [4] com a habilidade do gel termossensível P(N-iPAAm) em expandir e contrair em resposta a estímulos externos de temperatura [5]. Dessa forma, espera-se que a combinação do SBA-15 com o gel termossensível possa trazer uma grande contribuição nos estudos de liberação controlada de drogas, uma vez que a liberação de agentes ativos poderia ser governada por mecanismos de difusão através dos poros da sílica, sendo favorecida pelo comportamento de fases que o gel P(N-iPAAm) apresenta. Experimental O monômero N-isopropilacrilamida (97% ALDRICH) foi purificado segundo a técnica de dissolução e recristalização utilizando-se uma combinação dos solventes hexano e tolueno [6]. Tetraetilortosilicato (TEOS, Aldrich), Pluronic P123 (ALDRICH- Mn 5800), N,N - metilenobisacrilamida (ALDRICH padrão eletroforese), Persulfato de Amônio - PA (Synth P.A. ACS) e Metabissulfito de Sódio - MS (Synth P.A. ACS), foram usados sem purificações adicionais. Síntese do SBA-15 SBA-15 foi preparado de acordo com a metodologia proposta por Zhao [7], usando o surfactante poli[(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol)] (P123 (ALDRICH g.mol- 1 )] como agente direcionador de estrutura. Em um recipiente cilíndrico de Teflon iniciou-se a preparação do SBA-15 com 4,0g de P123 em uma mistura de 138mL de água destilada e em meio ácido (HCl 2mol.L -1 ). A mistura foi mantida sob agitação à temperatura constante de 40 C até a completa dissolução. A esta solução foi adicionado 8,8mL de tetraetilortossilicato (TEOS, Sigma-Adrich) sob agitação. Logo após a adição do TEOS, o recipiente de teflon foi fechado e mantido a 40ºC por 24 horas. A mistura final foi aquecida por mais 24 horas em uma estufa (FANEM, modelo A-HI) a 100ºC. Após o envelhecimento, a mistura

3 foi filtrada e o material obtido na forma de um pó fino e branco foi secado a 60ºC. A remoção do surfactante foi feita por calcinação, em um forno tubular horizontal Lindberg STF PC-1 no qual a amostra obtida foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio (99,99% Air Liquid) a uma taxa de 5ºC.min -1 até 550ºC. Nesta temperatura o material foi mantido sob fluxo de nitrogênio durante as 2 primeiras horas do ensaio e em seguida sob atmosfera de ar. Síntese do Gel P(N-iPAAm) A síntese do gel poli(n-isopropilacrilamida) seguiu o procedimento realizado por Sousa e colaboradores [8]. O gel sintetizado foi o P(N-iPAAm) 5x1 [9]. De acordo com essa nomenclatura, a massa dos monômeros totais é 5% do volume de água e a massa de agente reticulante é 1% da massa de monômeros totais. A massa dos iniciadores utilizada foi de 0,5% da massa dos monômeros totais. O monômero N-isopropilacrilamida purificado foi dissolvido juntamente com o agente reticulante N, N -metilenobisacrilamida em água Milli-Q. Esta solução foi transferida para um tubo cilíndrico de vidro onde uma das extremidades se encontrava fechada por intermédio de uma rolha de polietileno. O tubo foi colocado em um banho ultratermostático dentro de uma câmara com atmosfera inerte de argônio, mantido à temperatura constante de 8±0,5ºC durante toda síntese. Antes e durante a adição dos iniciadores borbulhou-se argônio à mistura. Após a adição do par redox PA/MS, a outra extremidade do tubo foi tampada, permanecendo no banho até a formação do gel. O gel foi cortado em pequenos cubos e colocado em água, ficando na geladeira por 24 horas. O béquer com os cubos de gel foram colocados em um banho-maria a uma temperatura (40ºC) superior à temperatura de transição de fases (33ºC), para a contração dos mesmos. Em seguida, o gel foi retirado da água e lavado, sendo colocado novamente num béquer com água, dentro da geladeira, para expandir. Este procedimento foi repetido até que a água de lavagem se apresentasse transparente. Após a última contração, o gel foi secado em uma estufa (FANEM) a 60ºC/24 horas e em seguida, triturado. Síntese do Híbrido [SBA-15/P(N-iPAAm)] Uma massa de 0,5g do material mesoporoso puro e calcinado, 0,25g do monômero N- isopropilacrilamida purificado e 0,0025g do agente reticulante N,N -metileno-bisacrilamida foram homogeneizados em 30mL de água Milli-Q. Após homogeneização essa mistura foi transferida para um balão volumétrico acoplado a um evaporador rotativo. O balão volumétrico permaneceu em contato com um banho ultratermostático à 8ºC durante toda síntese. A seguir, adicionou-se o par de iniciadores (0,00125g de PA e 0,00125g de MS) e essa mistura permaneceu assim por aproximadamente 96 horas. De maneira semelhante à síntese do P(N-iPPAm), no decorrer da adição do par de iniciadores borbulhou-se argônio na mistura. Após esse período de 96 horas, o pó fino e branco obtido foi filtrado à vácuo, lavado com água Milli-Q e secado a 100ºC por 24 horas. O compósito obtido foi denominado [SBA-15/P(N-iPAAm)].

4 Caracterização dos Componentes Puros e do Híbrido Os parâmetros texturais das amostras porosas foram avaliados por meio da técnica de adsorção de nitrogênio (Quantachrome NOVA 2200). A área superficial específica foi calculada pelo tradicional método de Brunauer, Emmet e Teller (BET). O volume de poros foi estimado pela quantidade adsorvida a uma pressão relativa de aproximadamente 0,99. A distribuição de tamanho de mesoporos foi calculada a partir dos dados de dessorção das isotermas utilizando o método de Barrett-Joyner-Halenda (BJH). Medidas de microscopia eletrônica de varredura foram obtidas em um equipamento JEOL JSM, modelo 840A operando com o feixe de elétrons sob tensão de aceleração de 15KV e corrente de 6x10-11 A, e foram utilizadas para caracterizar a morfologia dos componentes puros. Imagens de microscopia eletrônica de transmissão foram obtidas em um microscópio eletrônico de transmissão Zeiss CEM-902 (operando a 80kV), para caracterizar o arranjo de poros do SBA-15 e do [SBA-15/P(N-iPAAm)]. A estabilidade térmica, temperatura de degradação e quantidade do gel na rede de sílica foi investigadas por termogravimetria (TGA 50WS, da Shimadzu), utilizando uma razão de aquecimento de 20ºC.min -1, de 25 a 700ºC, sob atmosfera de N 2 com fluxo de 20mL.min -1 e célula de platina aberta. A espectroscopia na região do infravermelho foi útil na caracterização qualitativa dos grupos funcionais dos componentes puros e do híbrido. Os espectros de FTIR abrangendo a região de cm -1 foram obtidos em um espectrofotômetro FTIR ABB BOMEN modelo MB102. Realização de testes de incorporação do fármaco atenolol. Os materiais sintetizados (SBA-15 e [SBA-15/P(N-iPAAm)]) na forma de pó foram comprimidos em uma prensa hidráulica (200MPa) e as pastilhas obtidas foram presas em um fio de platina e submersas em recipientes de polietileno, contendo 30,0mL de uma solução de atenolol, de concentração 1000µg.ml -1, de forma possibilitar a incorporação do fármaco. Realização de testes de liberação do fármaco atenolol. O estudo da liberação da droga foi realizado in vitro. Após o período de incorporação, as pastilhas foram secas à temperatura ambiente e os dispositivos de liberação obtidos foram imersos em frascos esterilizados de polietileno contendo 30,0mL de um fluido corpóreo simulado (SBF). O perfil da liberação foi obtido medindo-se a concentração da droga na solução acima, utilizando-se um espectrofotômetro na região de UV-Vis. Foram realizados testes em diferentes temperaturas: 10, 25 e 40ºC para avaliar a influência da temperatura na cinética de liberação. A absorbância a 274nm foi medida em intervalos de tempo de aproximadamente 10 minutos em um sistema de fluxo contínuo. Resultados e Discussão As isotermas de adsorção de nitrogênio estão apresentadas na Figura 1(a). Claramente, os dois materiais exibem isotermas do tipo IV com histereses do tipo H1, conforme classificação da

5 Volume adsorvido STP (cm 3.g -1 ) IUPAC [10] que são típicas de materiais mesoporosos. Essas isotermas com histereses do tipo H1 são relacionadas a materiais com poros de seção transversal constante (cilíndrico ou hexagonal, por exemplo). Mesmo após a formação do gel polimérico na estrutura de poros do SBA-15 verifica-se que o perfil das isotermas não foi alterado, mostrando em ambos os casos, uma forma bem definida da etapa de preenchimento de poros, nos ramos de adsorção e dessorção. Ainda é possível observar que o fenômeno de histerese não é afetado indicando que a presença do polímero não provoca um aumento na dispersão do tamanho de poros [11]. Embora existam diversos métodos para se avaliar a distribuição de tamanho de poros, nesse trabalho optou-se pela utilização do método BJH que apresenta uma boa aproximação para a real distribuição de poros. Os gráficos de distribuição de tamanho de poros obtidos pelo método BJH são apresentados na Figura 1(b) e os diâmetros de poros estimados se encontram na Tabela 1. Tanto o compósito quanto a sílica pura possuem uma distribuição de tamanho de poros estreita, centrada em um valor de diâmetro de poros, característico dos materiais mesoporosos. A Tabela 1 apresenta os resultados obtidos das medidas de adsorção de N 2, que mostram as diferenças nos valores da área superficial específica (S BET ), volume de poros (V p ), diâmetro de poros (D p ) e constante C BET para as amostras investigadas. Uma sensível diferença nos valores de área superficial específica (358m 2.g -1 ) foi observada entre as amostras SBA-15 e [SBA-15/P(NiPAAm)], o que pode ser indício da presença do polímero nos poros da estrutura da sílica. Com relação ao volume de nitrogênio adsorvido, verificou-se que a formação do gel polimérico sobre o suporte mesoporoso proporcionou uma diminuição do volume de poros e no diâmetro de poros. Essas diminuições de V p e D p corroboram para a hipótese do gel ter sido sintetizado nos poros da sílica. Além disso, é possível observar uma significativa diminuição no valor da constante C BET com a introdução do gel nos poros da sílica indicando alterações na interação adsorvente-adsorbato SBA-15 [SBA-15/P(N-iPAAm)] dv(r) cm) SBA-15 [SBA-15/P(N-iPAAm] Pressão relativa (P/P 0 ) Raio (Å)) (a) (b) Figura 1 - (a) Isotermas de adsorção de nitrogênio e (b) Distribuição de tamanho de poros das amostras SBA-15 e [SBA-15/P(N-iPAAm)].

6 Tabela 1 Dados das medidas de adsorção de N 2 do SBA-15 e do híbrido [SBA-15/P(N-iPAAm)]. S BET (m 2.g -1 ) V p (cm 3.g -1 ) D p (BJH) (nm) SBA ,84 6, [SBA-15/P(N-iPAAm)] 287 0,45 3, Diferença 358 0,39 2, C As imagens de microscopia eletrônica de varredura revelam que a amostra mesoporosa e o híbrido possuem uma morfologia de partícula tipo vermicular e domínios em forma de cordas (rope-like), como é possível observar nas micrografias apresentadas na Figura 2. (a) (b) Figura 2 Micrografias do (a) SBA-15 e (b) [SBA-15/P(N-iPAAm)]. A microscopia eletrônica de transmissão foi utilizada com o objetivo de elucidar a estrutura de poros do [SBA-15/P(N-iPAAm)]. As imagens obtidas estão apresentadas na Figura 3. Pode-se observar que as imagens apresentam poros hexagonais, bem como linhas paralelas eqüidistantes. Isto ocorre porque o aspecto das micrografias depende da direção de incidência do feixe de elétrons em relação à orientação dos canais hexagonais. (a) (b) Figura 3 - Micrografias da amostra [SBA-15/P(N-iPAAm)] obtidas nas direções: (a) perpendicular ao eixo da estrutura mesoporosa e (b) paralela ao eixo dos poros da sílica. A estabilidade térmica, temperatura de degradação e quantidade do gel na rede de sílica foram investigadas por termogravimetria (TG). As curvas TG do SBA-15, do híbrido e do P(NiPAAm) estão apresentadas na Figura 4. Percebe-se, por meio dessas curvas, que o SBA-15

7 Perda de Massa (%) apresenta somente uma perda de massa em torno de 8,0%, no intervalo de temperatura compreendido entre a temperatura ambiente e 150ºC. Acima desta temperatura e até 700ºC, não se verifica nenhuma perda de massa significativa (em torno de 1,0%). Já tanto o P(N-iPAAm) quanto o híbrido apresentam duas perdas de massa no intervalo de temperatura investigado. A primeira ocorre até 150ºC, com uma perda de massa em torno de 12,0% para o P(N-iPAAm) e de 8,0% para o híbrido. A segunda perda de massa para o P(N-iPAAm) ocorre na faixa de temperatura entre 300 e 500ºC e corresponde a 81,5% da massa inicial. O híbrido inicia sua segunda perda de massa por volta de 230ºC, indo até a temperatura de 600ºC. Nesse intervalo de temperatura, o [SBA15/P(NiPAAm)] perde cerca de 25,0% de sua massa inicial, porém a maior perda (80%, aproximadamente) coincide com o intervalo de temperatura da segunda perda de massa do P(N-iPAAm). A comparação direta dos valores dessas perdas e a faixa de temperatua em que elas ocorrem são apresentadas na Tabela SBA-15 P(N-iPAAm) [SBA-15/P(N-iPAAm)] Figura 4 Curvas TG do SBA-15, P(N-iPAAm) e [SBA-15/P(N-iPAAm)]. Tabela 2 Porcentagem de perda de massa em função da temperatura para o SBA-15, o P(N-iPAAm) e o híbrido [SBA-15/P(N-iPAAm)]. Amostra Perda de Massa (% m/m) Resíduo (%m/m) Faixa de Temperatura (ºC) > 650 SBA-15 8,0 1,0 91,0 P(N-iPAAm) 12,0 81,5 6,5 [SBA-15/P(N-iPAAm)] 8,0 25,0 67,0 A primeira perda de massa dessas amostras pode ser devido à água fisicamente adsorvida, uma vez que todos eles têm afinidade pela água. A segunda perda de massa do hidrogel puro está relacionada com a completa degradação das cadeias poliméricas, enquanto que, para o híbrido, essa perda pode ser devida à degradação das cadeias poliméricas do hidrogel e a pequena perda de massa (por volta de 1,0%) do SBA-15 observada Temperatura (ºC) Comparando o evento de degradação térmica do hidrogel na rede de sílica com o mesmo evento no hidrogel puro, observa-se que esse ocorreu em um intervalo de temperatura maior, porém

8 o máximo dessa decomposição está dentro de uma mesma faixa: 300 a 500ºC. Essa variação possivelmente ocorreu em função da formação do gel polimérico no híbrido com reticulação diferente a do gel polimérico puro. Uma vez que a estrutura dos géis depende das propriedades químicas das substâncias básicas (monômero, solvente), da concentração dos reagentes, dos parâmetros de síntese, como ph e temperatura, e das condições de solubilidade durante a formação do gel [8], essa variação pode ter ocorrido em função de mudanças no meio reacional proporcionada pela presença da sílica. Além disso, o gel polimérico formado nos espaços confinados impostos pelo suporte mesoporoso provavelmente apresenta morfologia e estrutura diferentes daquelas do gel polimérico puro. A técnica de espectroscopia na região do infravermelho por transformada de Fourier foi empregada para caracterizar a estrutura química do N-iPAAm, do P(N-iPAAm), do [SBA-15/P(NiPAAm)] e do SBA-15. Os espectros obtidos estão apresentados na Figura 5(a). Com dados da literatura [13] pode-se fazer atribuição para a maior parte das bandas que aparecem nestes espectros. (a) (b) Figura 5 (a) Espectros de FTIR das amostras N-iPAAm, P(N-iPAAm), [SBA-15/P(N-iPAAm)] e SBA-15. (b) Espectros ampliados nas regiões de maior interesse. Com relação ao espectro do híbrido é possível observar a presença de bandas de absorção características de vibrações da rede de sílica, bem como bandas de absorção referentes às vibrações do material polimérico. A banda de absorção em torno de 1642cm 1 relaciona-se ao estiramento de grupos carbonila de amidas. A banda observada em torno de 1550cm 1 relaciona-se ao modo de estiramento simétrico de N-H de amidas. No intervalo de freqüências de cm -1 aparecem bandas que são características de deformação no plano de isopropilas. Estas bandas são melhores visualizadas na Figua 5(b). Além disso, bandas em torno de cm -1 são referentes aos

9 C( g.ml -1 ) ( g/ml) modos de vibração de estiramento CH 3 e CH 2 de hidrocarbonetos alifáticos [13]. Assim sendo, o aparecimento de bandas de absorção de grupos funcionais do P(N-iPAAm) no espectro FTIR do híbrido confirma a incorporação de P(N-iPAAm) na estrutura da sílica. É importante notar que grande parte dos modos vibracionais do P(N-iPAAm) presentes no híbrido não podem ser completamente indexados, uma vez que a rede de sílica apresenta bandas relativamente intensas e largas nos intervalos de freqüências onde existem vibrações relativas ao gel polimérico. De maneira semelhante, a presença de água no híbrido devido ao grande caráter hidrofílico do gel e à elevada área superficial da sílica dificultam essa indexação. As curvas de liberação do atenolol em função da temperatura, obtidas a partir dos testes in vitro do híbrido carregado com atenolol em água, são apresentadas na Figura [SBA-15/P(N-iPAAm)] 10ºC [SBA-15/P(N-iPAAm)] 25ºC [SBA-15/P(N-iPAAm)] 40ºC 10ºC 25ºC 40ºC B C D (a) (b) Tempo (min.) Tempo (min) 0 Temperatura (ºC) Figura 6 (a) Curvas acumulativas de liberação de atenolol em função da temperatura pelo híbrido [SBA-15/P(N-iPAAm)]. (b) Medidas em fluxo de liberação do atenolol a partir do híbrido em função da temperatura. A partir da Figura 6(a) pode-se observar que as curvas acumulativas de liberação de atenolol a partir do híbrido [SBA-15/P(N-iPAAm)] apresentam o mesmo perfil, porém com diferenças bem nítidas em função da temperatura de realização do ensaio. A semelhança das curvas está no fato de que, até as 3 primeiras horas de experimento, a liberação inicial ocorre com uma taxa de liberação mais pronunciada, seguida de uma taxa mais lenta, quase constante, para as horas subseqüentes. Essa liberação mais rápida no início pode ser atribuída à dissolução e liberação imediata da porção do fármaco localizada na superfície das pastilhas. Analisando o início de liberação do fármaco atenolol (primeiras 3 horas) percebe-se claramente que, a partir das inclinações das curvas neste intervalo de tempo, que o híbrido libera mais rapidamente o atenolol à 10ºC, depois à 25ºC e, por fim, à 40ºC. Esse resultado pode também ser visualizado na Figura 6(b), a partir das intensidades dos picos de liberação do atenolol em função do tempo e da temperatura. A maior intensidade ocorre para a temperatura de 10ºC, enquanto que a menor é para a temperatura de 40ºC. Esse resultado pode estar relacionado com o comportamento de fases do gel P(N-iPAAm), qual seja, à 10 e 25ºC ele encontra-se expandido (sendo maior a expansão para temperaturas mais baixas) e à 40ºC

10 o gel está no estado contraído. Portanto, o estado e o tempo de relaxação das cadeias poliméricas influenciam diretamente na difusão do fármaco. Considerando o gel no estado expandido, uma vez alcançado o equilíbrio de expansão, a temperatura influenciará de forma significativa a cinética de liberação, ou seja, quanto mais alta a temperatura maior será a liberação (difusão) de atenolol. No estado contraído, à 40ºC, a estrutura mais fechada das cadeias poliméricas tendem a dificultar a liberação do fármaco, mesmo em uma temperatura mais alta comparada aos casos anteriores (10 e 25ºC). Conclusões A síntese e caracterização de um híbrido formado pela incorporação do gel poli(nisopropilacrilamida) nos poros do SBA-15 foram descritas. A proporção gel polimérico/sílica foi obtida em quantidades relativamente baixas e, ainda assim, evidências de formação do gel na estrutura de poros da sílica foram observadas com as técnicas de caracterização utilizadas. A presença do gel conduziu a alterações na estrutura da sílica mesoporosa SBA-15, com a diminuição da área superficial, do tamanho e do volume de poros, embora a distribuição de tamanho de poros tenha permanecido estreita e centrada em um valor de diâmetro de poros, característico dos materiais mesoporosos. Os testes de liberação do fármaco atenolol mostraram que o híbrido [SBA- 15/P(N-iPAAm)] apresenta um grande potencial para ser utilizado como dispositivos de liberação controlada de medicamentos. Agradecimentos Os autores agradecem o apoio financeiro ao projeto de pesquisa das agências de fomento à pesquisa FAPEMIG, CAPES e CNPq. Referências Bibliográficas 1. K. Moller; T. Bein; X. R. Fischer Chemistry of Materials 1999, 11, C. Ford, M. Singh, L. Lawson, J. He, V. John, Y. Lu, K. Papadopoulos, G. McPherson and A. Bose; Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2004, 39, Y. Chun; B. S. Tian Acta Chimica Sinica 2008, 66, A. Sousa; E.M.B. Sousa Journal of Non-Crystalline Solids 2006, 352, R. F. S. Freitas; E. L. Cusller Chemical Engineering Science 1987, 42, R. G. Sousa; A. P. Cabanillas; I. Q. Garrido; J. M. Barales-Rienda Journal of Controlled Release 2005, 102, D. Zhao; Q. Huo; J. Feng; B. F. Chmelka; G. D. Stucky; Journal of the American Chemical Society 1998, 120, R. G. Sousa, Tese de Doutorado, Universidade Federal de Minas Gerais, S. Hjerten Arch. Biochem. Biophys. Suppl. 1962, 1, K. S. W. Sing; D. H. Everett; R. A. W. Haul; L. Moscou; R. A. Pierotti; J. Rouquerol; T. Sieminiewska; Pure and Applied Chemistry 1985, 57, V. G. Teixeira; F. M. B. Coutinho; A. S. Gomes; Química Nova 2001, 24, M. Kruk; M. Jaroniec; R. Ryoo; S. H. Joo; Journal of Physical Chemistry B 2000, 104, R. M. Silverstein; F. X. Webster; D. J. Kiemle; J. David., Identificação espectrométrica de compostos orgânicos, LTC, Rio de Janeiro, 2006.