ERROS INATOS DO METABOLISMO

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1 Disciplina: Fundamentos de Genética e Biologia Molecular Turma: Fisioterapia (1 o Ano) [email protected] Blog: ERROS INATOS DO METABOLISMO Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

2 Dogma Central da Biologia Molecular

3 INTRODUÇÃO Gregor Johann Mendel ( ) 1866: Experimentos em Hibridização de Plantas (Psim sativum) 1900 Hugo de Vries (Holanda) Carl Correns (Alemanha) Eric von Tschermak- Seysenegg (Áustria) Aula 03

4 HERANÇA É DETERMINADA POR APENAS UM PAR DE FATORES GENÉTICOS (ALELOS - FATORES MENDELIANOS), QUE SÃO SEPARADOS NA FORMAÇÃO DOS GAMETAS E, DESTA FORMA, PAI E MÃE TRANSMITEM APENAS UM PAR PARA SEU DESCENDENTE. APRESENTANDO GENÓTIPOS E FENÓTIPOS DISTRIBUÍDOS CONFORME PADRÕES CARACTERÍSTICOS. Aula 03 1a. Lei de Mendel Herança Monogênica Segregação independente nos gametas

5 Gene Genética Mendeliana Porção do cromossomo que determina um único caráter (fenótipo). Molecular Beadle e Tatum, 1940 Segmento de material genético que determina ou codifica uma enzima. 1 gene uma enzima (proteína) Um gene codifica pelo menos uma cadeia polipeptídica, um trna, ou um rrna, como produto final em Eucariotos. Aula 06

6 Gene mutante Bloqueio Metabólico 1902: Sir Archibald E. Garrod Reações metabólicas são controladas por genes

7 Alcaptonúria Doença Autossômica Recessiva; Mutações (missense, splicesite, frameshift, nonsense e no-stop) em 3q (3q21 q23); Deficiência completa da enzima ácido homogentísico oxidase (HGO), Acúmulo do ácido em diversos órgãos e tecidos e aumento de excreção urinária. Vilboux et al. Hum Mutat December ; 30(12): doi: /humu

8 Alcaptonúria Escurecimento da urina quando exposta ao ar; Problemas nas articulações; Pigmentação ocular e cutânea; Acometimento cardiovascular;

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10 ACÚMULO

11 Alcaptonúria

12 Beadle & Ephrussi, 1935 Biossíntese do Pigmento Marrom dos olhos de Drosophila Triptofano Formilquinurerina Hidroxquinurerina Xantomatina Vermillion Cinnabar Marrom

13 As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou defeitos no transporte de proteínas. Erros Inatos do Metabolismo

14 enzima NORMAL substrato produto DEFEITO ENZIMÁTICO enzima produto substrato produto alternativo rota alternativa

15 Sequência Hipotética de Reações Bioquímicas CONSEQUÊNCIAS: Ausência do produto final Albinismo Acúmulo de substrato Galactosemia Excesso de metabólitos Fenilcetonúria

16 CLASSIFICAÇÃO DOS EIM CATEGORIA 1 CATEGORIA 2 Alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão. Ex: sistema imunológico e os fatores de coagulação; túbulos renais; eritrócitos. Grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos. Ex: doenças lisossomais. Pode estar restrito a um orgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas. Ex: defeitos no ciclo da uréia. Saudubray e Charpentier (1995)

17 CLASSIFICAÇÃO DOS EIM Saudubray e Charpentier (1995)

18 EIM CATEGORIA 2 GRUPO 1 Saudubray e Charpentier (1995)

19 Adrenoleucodistrofia Ligada ao Cromossomo X (Ald-x) Peroxissomos Degradação de H 2 O 2 ; Metabolismo de lipídeos; Degradação de ácido úrico; Degradação de glicose; EIM Categoria 2 Grupo 1

20 Adrenoleucodistrofia Ligada ao Cromossomo X (Ald-x) Acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa Substância branca do sistema nervoso, no córtex adrenal e nas células de Leydig do testículo; óleo de Lorenzo; o glicerol trioleato, lovastatin e 4-fenilbutirato tratamento paliativo retarda a evolução da doença. Gene ABCD1 Proteína ALD-X Membrana dos peroxissomos Importação de ácidos graxos de cadeia longa EIM Categoria 2 Grupo 1

21 EIM CATEGORIA 2 GRUPO 2

22 Fenilcetonúria (PKU) Incidência: 1:2.900 neonatos Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes Excesso de metabólitos Hiperfenilalaninemia Fenilcetonúria (PKU) Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase Fenilalanina Tirosina metabólitos tóxicos (excretados na urina)

23 Fenilcetonúria (PKU) Fenilalanina hidroxilase (PAH) Fenilalanina tirosina Tetraidrobiopterina EIM Categoria 2 Grupo 2

24 Fenilcetonúria (PKU) Incapacidade de metabolizar a fenilalanina líquidos corporais Prejuízo no desenvolvimento do cérebro Retardo mental Microcefalia Hipopigmentação da pele, cabelos e olhos Irritabilidade Epilepsia Déficit do crescimento somático pós-natal Distúrbios do comportamento Outras alterações neurológicas (tremores, hipertonia, hiperrefelixa tendinosa profunda EIM Categoria 2 Grupo 2

25 Fenilcetonúria (PKU) Obrigatório em todo o território nacional desde 13 de julho de 1990 (Lei Federal no Estatuto da Criança e do Adolescente) EIM Categoria 2 Grupo 2

26 Fenilcetonúria (PKU) Teste da fralda: adicionar na urina cloreto férrico verde escuro (ácico fenilpirúvico) Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina ( mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado. EIM Categoria 2 Grupo 2

27 Fenilcetonúria (PKU) CLASSIFICAÇÃO Valores normais: 2-4mg/dl Controle da dieta EIM Categoria 2 Grupo 2

28 EIM CATEGORIA 2 GRUPO 2

29 Galactosemia Clássica Incidência: 1: neonatos Ausência: galactose -1- fosfato uridiltransferase galactose glicose Deficiência da enzima ACÚMULO DE SUBSTRATO EIM Categoria 2 Grupo 2

30 Galactosemia Metabolização alternativa: galactitol GALACTOSE galactonato

31 Galactossemia Clássica Manifestação clínica:problemas gastrointestinais (ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia -cirrose hepática -catarata -lesões do SNC e RM Triagem neonatal: dosagem de GAL-1-P uridil transferase Tratamento: até os 3 anos -suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas) -evitar lactose durante toda a vida

32 EIM CATEGORIA 2 GRUPO 3

33 Doença de Leigh Herança Mitocondrial Materna EIM Categoria 2 Grupo 3

34 Doença de Leigh EIM Categoria 2 Grupo 3

35 Doença de Leigh Neuropatia Ataxia Retinite pigmentosa Retardo de desenvolvimento Retardo mental Acidemia lática EIM Categoria 2 Grupo 3

36 Incidência de EIM Incidência acumulativa 1: 5000 nascidos vivos Importância do diagnóstico precoce Quadros clínicos de difícil explicação pela fisiopatologia da doença - EIM

37 Estratégias de Tratamento Restrição alimentar Reposição Desvio

38 Estratégias de Tratamento Restrição Alimentar não ingerir o substrato alteração do estilo de vida custo financeiro elevado distúrbios emocionais altamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara

39 Estratégias de Tratamento Administrar a enzima ausente; Reposição É a forma que tem mais êxito no tratamento; Poucas doenças tratáveis.

40 Estratégias de Tratamento Desvio Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico

41 DIAGNÓSTICO O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito através de determinação da atividade enzimática ou identificação do defeito molecular, métodos estes pouco disponíveis, principalmente no nosso meio.

42 DIAGNÓSTICO Triagem urinária + Triagem sanguínea Histórico do paciente Quando o problema foi notado e como evoluiu Crises de descompensação metabólica Adaptação neonatal Consanguínidade Atividade fetal História familiar positiva Crescimento e desenvolvimento Padrões de herança

43 Diagnóstico Exames de Urina

44 Diagnóstico Exames Sanguíneos hemograma gasometria venosa determinação de sódio (Na), potássio (K), cloro (Cl) glicemia transaminases hepáticas colesterol total e frações, triglicérides ácido úrico, lactato, piruvato e amônia.

45 Resumindo: EIM Clássicos distúrbios genéticos Suspeita clínica e diagnóstico precoce ACONSELHAMENTO GENÉTICO

46 Referências Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Biologia Molecular da Célula. 4 ed, Porto Alegre: Artmed, Lourenço LB, Felisbino SL, Carvalho HF. Peroxissomos. In: A Célula, Ed. Carvalho HF, Recco-Pimentel S. 2 ed, Barueri: Manole, Mir L. Genômica. São Paulo: Atheneu, Mir L. Genômica. São Paulo: Atheneu, Nussbaum RL, Mcinnes RR, Willard, HF. Thompson & Thompson - Genética médica. 7 ed, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Passarge E. Color Atlas of Genetics. Thieme, El Husny AS, Fernandes-Caldato MC. Erros inatos do metabolismo: Revisão de Literatura. Revista Paraense de Medicina, 20(2), 2006.