METABOLISMO DE LIPÍDEOS

Transcrição

1 METABOLISMO DE LIPÍDEOS 1. Β-oxidação de ácidos graxos - Síntese de acetil-coa - ciclo de Krebs - Cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa 2. Síntese de corpos cetônicos 3. Síntese de colesterol 4. Síntese de triglicerídeos Profa. Dra. Celene Fernandes Bernardes Referências: Princípios de bioquímica Lehninger Bioquímica Campbell Bioquímica Ilustrada - champe

2 Após uma refeição rica em calorias, GLICOSE, ÁCIDOS GRAXOS e AMINOÁCIDOS entram no fígado. A liberação de insulina em resposta a alta concentração de glicose no sangue, estimula a captação de glicose pelos tecidos. Parte da glicose é exportada para o cérebro para suprir a sua necessidade energética, e também para os músculos e tecido adiposo. No fígado, o excesso de glicose é oxidado a acetil-coa, que, posteriormente pode, via ciclo de Krebs e cadeia transportadora de elétrons, gerar ATP, como pode ser utilizado na síntese de glicogênio e ser armazenado no fígado e músculos. Outra parte da glicose pode ser convertida em ácido graxo para síntese de triglicerídeo (TAG) que são exportados para tecido adiposo e músculos. Excesso de aminoácidos pode ser convertido para piruvato e acetil-coa, que também são utilizados na síntese de lipídeos. Ácidos graxos da dieta podem ser transferidos diretamente, via sistema linfático, do intestino para músculos e tecido adiposo.

3 Estado de jejum após algumas horas sem ingestão de alimentos, a principal função do fígado é fornecer glicose para o cérebro. Glicogênio hepático é degradado e a glicose-1-fosfato produzida é convertida a glicose-6-fosfato e, posteriormente, em glicose livre, que é liberada no sangue. Aminoácidos resultantes da degradação de proteínas e glicerol proveniente de triglicerídeos do tecido adiposo, são usados para síntese de glicose (gliconeogênese). O fígado utiliza ácido graxo como principal fonte de energia e o excesso de acetil-coa é convertido em corpos cetônicos e exportados para outros tecidos, aonde serão convertidos em energia. O cérebro é especialmente dependente de corpos cetônicos quando ocorre baixo suprimento de glicose.

4 GLUCAGON Referência Bioquímica - Champe- Bioquímica - Lehninger

5

6 METABOLISMO ENERGÉTICO DE LIPÍDEOS 1. Lipólise dos triglicerídeos de reserva ou dos obtidos através da dieta 2. Oxidação de ácidos graxos na matriz mitocondrial Referência Metabolismo Marek Dominiczak

7 Entrada de ácidos graxos na matriz mitocôndrial - Ácidos graxos originados da dieta (digestão de triglicerídeos) ou de estoques intracelulares (lipólise hormônio dependente) Referência Bioquímica Lehninger Bioquímica - Marks-

8 Entrada de ácidos graxos na mitocôndria através do transporte acil carnitina/carnitina No citosol, os ácidos graxos são ativados (R-CO-SCoA) e reagem com a carnitina, formando ácido graxocarnitina (R-CO-carnitina), num processo catalisado pela enzima carnitina acil-transferase I (na figura anterior está exemplificada para o ácido graxo palmítico = CPT-1). Nesta forma, os ácidos graxos entram no espaço intermembranas e são transportados para a matriz através da membrana mitocondrial interna, num processo de difusão facilitada. Na matriz, o grupo acil do ácido graxo é transferido para a coenzima A, liberando a carnitina que retorna para o espaço intermembranas. Este processo é catalisado pela enzima carnitina acil-transferase II. A enzima carnitil-acil transferase I é inibida por alta concentração de malonil- CoA (precursor da síntese de ácidos graxos), por alta concentração de acetil-coa no citosol e alta concentração de ATP, sinalizando que os ácidos graxos não precisam entrar na mitocôndria para serem oxidados e gerarem ATP. Esta enzima é que regula a beta-oxidação de ácidos graxos.

9 Oxidação de ácidos graxos: β-oxidação, ciclo de Krebs, cadeia mitocondrial de transporte de elétrons e síntese de ATP. Estágio 1 - A cadeia hidrocarbonada de ácidos graxos é oxidada de dois em dois carbonos, à partir da extremidade acetil, liberando acetil-coa. Este processo é denominado de β-oxidação de ácidos graxos. Estágio 2 Os grupos acetil são oxidados a CO 2 através das reações do ciclo de Krebs. Estágio 3 elétrons derivados de reações de oxidação nos estágios 1 e 2 são transportados para o O 2 via cadeia transportadora de elétrons mitocondrial, liberando energia para síntese de ATP através do processo da fosforilação oxidativa. Referência Bioquímica - Lehninger

10 β-oxidação de ácidos graxos - através da sequência de reações demonstradas ao lado, um resíduo acetil é removido do ácido graxo na forma de acetil-coa. A cadeia de ácido graxo fica com dois átomos de carbono a menos e pode reiniciar a sequência de reações, até que todo o ácido graxo tenha sido convertido em unidades de acetil-coa. Referência Bioquímica - Lehninger

11 Ácido graxo β-oxidação acetil-coa ciclo Krebs CO 2 + H 2 O + energia RENDIMENTO ENERGÉTICO oxidação de uma molécula do ácido graxo Palmítico (16 CARBONOS) a) Uma volta pelo ciclo da β oxidação Palmitotil-CoA + CoA + FAD + NAD + + H 2 O miristoil-coa + acetil-coa + FADH 2 + NADH + H + (16 carbonos) (14 carbonos) (2 carbonos) b) Oxidação total do ácido graxo = sete voltas pelo ciclo da β oxidação Palmitotil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ 7H 2 O 8acetil-CoA + 7FADH 2 + 7NADH + 7H + (16 carbonos) (2 carbonos) Considerando 3ATP para cada NADH e 2ATP para cada FADH2 8 acetil-coa (no ciclo de Krebs) = 8 x 12 ATP = 96 ATP 7 FADH 2 (na cadeia respiratória) = 7 x 2 ATP = 14 ATP 7 NADH (na cadeia respiratória) = 7 x 3 ATP = 21 ATP - total de 131 ATP Considerando informações mais recentes, aonde a oxidação de 1 FADH 2 resulta 1,5 ATP e um NADH, 2,5 ATP, o rendimento energético da oxidação completa do ácido palmítico resultaria em 108 ATP. Referência Bioquímica - Lehninger

12 Síntese de corpos cetônicos no fígado e utilização nos tecidos periféricos - Em situação de jejum ou baixa concentração de glicose plasmática ocorre a síntese de corpos cetônicos no fígado, a partir do catabolismo de ácidos graxos e aminoácidos. Os corpos cetônicos são oxidados pelos tecidos extra-hepáticos, resultando em energia através do ciclo de Krebs. Corpos cetônicos no plasma sanguíneo = cetose

13 Síntese de corpos cetônicos

14 HO pk 3,5 + H + HO pk 4,7 + H + Formação de corpos cetônicos à partir de acetil-coa - Normalmente, a síntese de corpos cetônicos é relativamente baixa. Quando acumula acetil-coa (por exemplo no diabetes hiperglicêmico ou em baixa concentração de glicose) a enzima tiolase catalisa a condensação de 2 moléculas de acetil-coa formando acetoacetil-coa, que, em seguida deriva os três compostos denominados de corpos cetônicos (acetoacetato, acetona e β-hidroxibutirato). As reações de síntese de corpos cetônicos ocorrem na matriz de mitocôndrias hepáticas. O HMG-CoA é também um intermediário na síntese de esterol. No ph do plasma sanguíneo, os corpos cetônicos dissociam, liberando H + e podendo acarretar acidose metabólica (cetoacidose)

15

16 Regulação coordenada da síntese e consumo de ácidos graxos Quando carboidratos são fornecidos pela dieta, a oxidação de ácidos graxos não é necessária. Duas enzimas regulam o processo: a acetil-coa carboxilase (ACC = primeira enzima da síntese de ácido graxo) é ativada, direcionando o processo para a síntese de ácido graxo e a enzima carnitina acil transferase I é inibida, limitando o transporte de ácido graxo para a matriz mitocondrial e, consequentemente, inibindo a oxidação dos mesmos. A ingestão de alta concentração de carboidrato e consequente aumento do nível de glicose no sangue desencadeia a síntese de insulina que ativa a ACC. A ACC ativa a formação de malonil-coa (primeiro intermediário da síntese de ácido graxo) e a malonil-coa inibe a carnitina acil-transferase I, prevenindo a entrada e oxidação de ácido graxo na matriz mitocondrial. Quando diminui o nível de glicose sanguínea, o glucagon ativa a proteína quinasedependente de AMPc (PKA), que inativa a ACC. A concentração de malonil-coa diminui e ácido graxo pode entrar na matriz mitocondrial, aonde será oxidado. Devido o glucagon estimular a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, ocorre aumento de ácido graxo no sangue facilitando a obtenção de energia devido à oxidação mitocondrial hepática destes compostos.

17 Regulação da síntese de triglicerídeos pela insulina A insulina estimula a conversão de carboidratos e aminoácidos da dieta para ácidos graxos. Em baixa concentração de insulina (por exemplo no diabetes) diminui a síntese de ácido graxo e o acetil-coa resultante do catabolismo de carboidratos e aminoácidos é convertido em corpos cetônicos.

18 Biossíntese de colesterol

19 Regulação do balanço da síntese e captação de colesterol da dieta - Glucagon promove a fosforilação e consequente inativação da HMG-CoA redutase (enzima da síntese de colesterol endógeno). Insulina promove a desfosforilação e ativação da mesma enzima.

20