Fenótipo é qualquer característica mensurável. Genótipos Mendelianos são sempre discretos, mas fenótipos podem ser discretos ou contínuos.

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1 Fenótipo é qualquer característica mensurável. Genótipos Mendelianos são sempre discretos, mas fenótipos podem ser discretos ou contínuos. Ambiente Genótipo Caixa Preta Fenótipo Complexidade A grande maioria de fenótipos não tem categorias discretas e não tem um gene que seja necessário e suficiente para explicar sua variação Fenótipos em geral não são passados de uma geração para a outra. Gametas são! Os gametas são o mecanismo de transferência de informação genética. Estes gametas sempre ocorrem em algum contexto ambiental para produzir os fenótipos. Doenças Genéticas em humanos: Categoria Incidência (% de nasc.vivos) A grande maioria de fenótipos não tem categorias discretas e não tem um gene que seja necessário e suficiente para explicar sua variação Mendeliana Simples 1.25% Cromossômica 1.65% Herdada irregularmente ( penetrância, G x E, oncogenes) 9.00% Caracteres Poligênicos com h 2 > % TOTAL: 77.31% Isto explica a recepção negativa do Mendelismo quando foi publicado, e quando foi redescoberto em

2 Mendelismo após 1908 Hardy e Weinberg ajudaram a estabelecer que várias características eram Mendelianas Mesmo assim, a maioria dos caracteres quantitativos não pode ser vista em um enfoque Mendeliano simples A maioria dos caracteres era quantitativa Portanto, muitos acreditavam que um mecanismo alternativo e mais importante de hereditariedade existia, além do Mendelismo. Por quê? O Mendelismo NÃO foi capaz de explicar os padrões de herança para a grande maioria da variação fenotípica Lei da regressão para a mediocridade Francis Galton "A implicação da teoria de seleção natural, de que selecionando-se os indivíduos mais extremos da população a próxima geração mover-se-á na direção selecionada, é agora reconhecida como errada Thomas Morgan Ronald A. Fisher Em 1913 convenceu- se do Mendelismo Em 1916 submeteu um manuscrito que explicava a herança de caracteres quantitativos através de fatores Mendelianos - rejeitado em várias revistas Fisher pessoalmente pagou para que ele saisse na Royal Society of Edinburgh in 1918 O artigo de Fisher, em 1916: The Correlation Between Relatives On The Supposition of Mendelian Inheritance Quando publicado, encerrou toda oposição séria ao Mendelismo, e estabeleceu a base genética para a seleção natural. Forneceu os fundamentos para cruzamentos animais e vegetais modernos e para a epidemiologia Apresentou novas técnicas estatísticas, tais como a ANOVA - Análise de Variância, que definiram a base da estatística moderna e seriam rapidamente usadas em todos ramos da ciência empírica. 2

3 Duas formas não mutuamente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes Variação ambiental O mesmo genótipo pode responder diferentemente a alterações no ambiente. indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar variação no fenótipo em função de influências ambientais. A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é chamada de norma de reação daquele fenótipo Mutações em Drosophila melanogaster conferem diferentes tamanhos aos olhos destas moscas. No entanto, este tamanho também varia em função da temperatura a que as moscas estão expostas. Normas de Reação Normas de Reação Neste experimento (Clausen et al. 1958), 7 plantas do gênero Achillea foram cortadas e plantadas em três seções separadas: Uma seção de cada planta foi plantada ao nível do mar, A segunda seção foi plantada em altitude média (1400 m), e a última parte foi crescida em alta altitude (3000 m). As 3 plantas em cada coluna tem genótipos idênticos. Cada planta (#4...#16) tem um genótipo único. Normas de Reação O que este experimento nos diz sobre o genótipo? Este gráfico, baseado nos dados anteriores, indicam como os 3 clones de cada indivíduo respondem às diferentes altitudes a que foram expostas. Cada linha é a norma de reação daquele genótipo em função do ambiente em que este clone está crescendo. Podemos então concluir deste experimento: Claramente, o fenótipo de cada clone depende do ambiente onde cresce. Além disso, é impossível se concluir claramente sobre o efeito da altitude no crescimento, uma vez que algumas das plantas cresceram melhor com a altitude, enquanto outras cresceram melhor próximas ao nível do mar Um único genótipo pode produzir vários fenótipos diferentes, dependendo do ambiente. Um único fenótipo pode ser produzido por vários genótipos diferentes, dependendo do ambiente. 3

4 Duas formas não mutualmente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes Número de Indivíduos aa Poligenes 1 Locus: Altura proporcional ao número de Alelos A Aa AA Altura em cm Poligenes 2 Loci: Altura proporcional ao número de Alelos A Poligenes Loci Múltiplos Número de Indivíduos aabb Aabb aabb Aabb AaBb AABb AaBB aabb AABB Altura em cm Poucos Loci Muitos Loci Ronald A. Fisher Fisher observou que quando vários loci estão determinando um fenótipo, várias classes diferentes podem ser produzidas pela conjunção de diferentes alelos neste loci distintos. Dessa forma, quanto mais loci estiverem controlando um caráter, maior a possibilidade de formação de fenótipos com valores distintos, o que nos aproxima de uma curva normal. Variação Ambiental: O locus autossômico Fosfatase Ácida tem 3 alelos comuns em humanos: A, B e C 4

5 Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requer o estudo em nível populacional Complexidade Fenótipos em geral não são passados de uma geração para a outra. Como vimos, os gametas são o mecanismo de transferência de informação genética. Estes gametas sempre ocorrem em algum contexto ambiental para produzir os fenótipos. Anemia falciforme é uma doença genética causada por um locus único, autossômico, recessivo O que é a Anemia Falciforme? Anemia falciforme é uma doença genética causada por um locus único, autossômico, recessivo Mas será que é? A mutação Anemia falciforme é um alelo simples, autossômico, codominante para a mobilidade eletroforética 5

6 O alelo S é um alelo simples, autossômico, dominante para a falciformização em baixas tensões de oxigênio Infecção de uma hemácia pelo parasita da malária Células falciformes são filtradas preferencialmente no baço células infectadas com malária são freqüentemente filtradas pois o processo de falciformização ocorre antes do parasita completar o ciclo de vida O alelo S é portanto, um alelo autossômico, dominante para resistência à malária. Perda de oxigênio nos capilares Capilares permitem a passagem de apenas 1 hemácia de cada vez falciformização é mais extrema em homozigotos SS Hemácias muito deformadas podem entupir os capilares, provocando deficiências locais na distribuição de sangue Hemácias muito deformadas freqüentemente se rompem O Alelo para a anemia falciforme é autossômico, recessivo para o fenótipo de anemia hemolítica A maioria de mortes devido a anemia falciforme e malária ocorrem antes da fase adulta. Lembrem-se que viabilidade é o fenótipo de viver até a fase adulta! Em um ambiente sem malária, o alelo S é um alelo recessivo para viabilidade uma vez que apenas os homozigotos desenvolvem a anemia falciforme. Em um ambiente com malária, o alelo S é um alelo sobredominante para viabilidade uma vez que apenas os heterozigotos são resistentes à malária e não desenvolvem anemia falciforme. Dependendo do fenótipo, e do ambiente, o alelo S pode ser: Um alelo recessivo Um alelo codominante Um alelo dominante Um alelo sobredominante Dominância, recessividade, etc. não são propriedades dos alelos, mas referem-se à relação entre o genótipo e o fenótipo em um contexto ambiental 6

7 Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representa uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requer o estudo em nível populacional Causação e Causas da Variação O que Fisher determinou foi que existem fatores genéticos e ambientais que estão explicando parte da variação encontrada na determinação de um fenótipo. Existe uma diferença importante entre relações de causa e efeito e explicar causas da variação. Fenilcetonúria Feto p/p desenvolve em ambiente uterino pobre em fenilalanina Mãe p + /p cria ambiente uterino pobre em fenilalanina Bebê p/p cresce com cérebro Normal Dieta Normal Dieta pobre em fenilalanina Deficiência mental Inteligência Normal Feto p + /p desenvolve em ambiente uterino rico em fenilalanina Mãe p/p em dieta normal cria ambiente intrauterino rico em fenilalanina Bebê p + /p cresce com cérebro anormal Dieta Normal Dieta pobre em fenilalanina Deficiência mental Deficiência mental Fenilcetonuria (PKU) Criança homozigota para deficiência a enzima, quando exposta a ambiente pobre em fenilalanina desenvolve normalmente Esta mesma criança se exposta a ambiente rico em fenilalanina apresenta deficiência mental NOTE: Deficiência mental não é herdável, e sim a resposta a dieta 7

8 Escorbuto Escorbuto e PKU Vitamina C é essencial para síntese de colágeno Maioria de mamíferos pode sintetizar Ac. ascórbico, mas primatas são homozigotos para um alelo não funcional Ind. em dieta deficiente em Vitamina C desenvolvem lesões de pele, vasos sangüíneos friáveis, perda de dentes e eventualmente morrem. Homozigosidade para um Alelo Não functional Deficiência Enzimática Dieta Fenótipo (doença ou não) PKU e Escorbuto são doenças genéticas? PKU é considerada uma doença genética Escorbuto não! Porquê? Existe uma confusão entre relações de causa e efeito e causas da variação! Em 1916, Fisher percebeu que: Poderia examinar as causas da Variação, mas não as relações de causa e efeito de fenótipos quantitativos. Portanto, o que importa a respeito de um fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto que ele desvia da média da população; Ou seja, o foco está na variação Herança quantitativa não pode ser estudada em indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma população. Maioria de caracteres é influenciada tanto por variação genética quanto ambiental: frequentemente isto resulta em uma distribuição normal. P.ex., Colesterol em Framingham, MA Freqüência Relativa na População A distribuição normal pode ser completamente descrita por apenas 2 números: A média (μ) e a Variância (σ 2 ) Colesterol Total no Soro em mg/dl 8

9 Façamos x o valor de uma característica A média(μ) é o valor médio, ou esperado de x. A média mede onde a distribuição está centrada Se você tem uma amostra de n observações, x 1, x 2,, x n, então μ pode ser estimado por: x = (x 1 + x x n )/n A variância (σ 2 ) é a média ou valor esperado do quadrado do desvio de x da média, ou seja (x μ) 2 A variância mede o quanto de dispersão existe na distribuição (quão larga, ou estreita ela é) Se temos uma amostra de n observações, x 1, x 2,, x n, então σ 2 dado μ pode ser estimada por: s 2 = [(x 1 - μ) 2 + (x 2 -μ) (x n - μ) 2 ]/n Se não sabemos μ, então σ 2 é estimada por: s 2 = [(x 1 -x) 2 + (x 2 -x) (x n -x) 2 ]/(n-1) Distribuições Normais com médias e variâncias diferentes P ij = μ + g i + e j Ele está simplesmente dizendo que parte do fenótipo é determinado por um componente genético (g i ) e parte por um componente ambiental (e j ). P ij = μ + g i + e j P ij = μ + g i + e j O fenótipo médio para a população: μ = Σ i Σ j P ij /n em que n é o número de indivíduos amostrados. O desvio genotípico para o genótipo i é o fenótipo médio do genótipo i menos o fenótipo médio da população total: g i = Σ j P ij /n i - μ em que n i é o número de indivíduos com o genótipo i. 9

10 P ij = μ + g i + e j P ij = μ + g i + e j O desvio ambiental é o desvio do fenótipo de um indivíduo em relação ao fenótipo médio de seu genótipo: e j =P ij - Σ j P ij /n i = P ij -(g i +μ)=p ij -μ-g i Embora chamado de desvio ambiental, e j realmente mede todos os aspectos do indivíduo que não são explicados pelo genótipo neste modelo aditivo simples. P ij = μ + g i + e j σ 2 p = Média(g i + e j ) 2 P ij - μ =g i + e j σ 2 p = Variância Fenotípica σ 2 p = Média (P ij - μ) 2 σ 2 p = Média (g i + e j ) 2 σ 2 p = Média(g i2 + 2g i e j + e j2 ) σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(2g i e j ) + Média(e j2 ) σ 2 p = Média(g i 2 ) + Média(2g i e j ) + Média(e j2 ) Uma vez que o desvio ambiental mede na verdade todos os aspectos do fenótipo do indivíduo que não são explicados pelo genótipo, esta interação por definição tem um valor de 0. σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e Variância Fenotípica 10

11 σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e σ 2 p = Média(g i2 ) + Média(e j2 ) σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e Variância Genética Variância ambiental (Na verdade, toda variância não explicada pelo modelo genético) σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e Variância fenotípica = Variância Genética + Variância não explicada Dessa forma, Fisher particionou as causas da variação fenotípica em uma porção explicada por fatores genéticos e uma porção não explicada Esta partição das causas da variação apenas podem ser feitas no nível da população. O fenótipo de um indivíduo é uma interação inseparável entre genótipo e ambiente. ApoE e colesterol em uma população canadense 3/3 μ= σ 2 p = Freqüência relativa 2/2 2/3 3/4 4/4 2/4 Colesterol total no soro (mg/dl) 11