Efeito do Cloridrato de Dorzolamida a 2% Na Pressão Intra-Ocular de Cães Sem Raça Definida

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1 Trabalho de Pesquisa Efeito do Cloridrato de Dorzolamida a 2% Na Pressão Intra-Ocular de Cães Sem Raça Definida The Effect Of 2% Dorzolamide On Intraocular Pressure Of Mongrel Dogs Ricardo Nery Gallo 1 José Joaquim Titton Ranzani 2 Gallo RN, Ranzani JJT. Efeito do cloridrato de dorzolamida a 2% na pressão intra-ocular de cães sem raça definida. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Estim (9): Foram utilizados quarenta cães sem raça definida, separados em grupos controle e tratado. No olho esquerdo dos animais do grupo controle fora instilado uma gota de solução fisiológica 0,9%, enquanto que no grupo tratado fora instilado o colírio de cloridrato de dorzolamida a 2%. As aferições da Pressão Intra-Ocular (PIO) foram realizadas em ambos os olhos de cada animal, uma hora antes do início da experimentação e nos momentos 1, 2, 4, 6 e 8 horas, após instilação dos colírios. A análise dos resultados demonstrou que a PIO, em ambos os olhos, nos diferentes momentos de avaliação, não diferiu significativamente (P>0,05) para o grupo controle, enquanto que para o grupo tratado, observou-se uma redução da PIO em função do tempo, sendo que às oito horas constatou-se o retorno ao valor inicial, apenas no olho contralateral. Houve redução da PIO de 33,1% no olho esquerdo e 20,4% no olho direito dos machos e 24,8% no olho esquerdo e 13,2% no olho direito das fêmeas, atingindo uma redução máxima, em torno de 4 horas após instilação. Nos momentos de 1 e 2 horas após o tratamento, essa queda foi significativamente maior nos machos, enquanto que, no olho contralateral esse efeito ocorreu somente às 2 horas. A dorzolamida a 2% tem ação efetiva na redução da PIO de cães sem raça definida. PALAVRAS-CHAVE: Cão; Pressão intra-ocular; Glaucoma; Hipertensão ocular; Dorzolamida. 1 Mestre pelo Departamento de Cirurgia, FMVZ-UNESP/Botucatu/SP. Coordenador do curso de Medicina Veterinária da Faculdade Comunitária de Campinas (FACIII) Anhanguera Educacional S/A. Rua Com. Abílio Soares 300, Jd. América Cep: Sorocaba, SP; ricardo.gallo@unianhanguera.edu.br 2 Docente do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária, FMVZ-UNESP Botucatu - SP (orientador) Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia UNESP Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária. Rua Rubião Júnior s/no - CEP Botucatu, SP; quim@fmvz.unesp.br

2 INTRODUÇÃO A pressão intra-ocular (PIO) é determinada pelo equilíbrio entre a taxa de produção do humor aquoso e sua drenagem (Gelatt, 1991; Slatter, 1992, Gelatt, 1998, Msd Brasil, 2001). Gwin (1980); Slatter (1992) e Kural et al. (1995a) consideram que, para cães, a PIO normal varia de 15 a 30mmHg, enquanto Wilkie, Latimer (1991) e Wilkie (1998), atribuem a essa pressão valores entre 15 a 25mmHg. Dentre as doenças oculares diagnosticadas nos cães, o glaucoma ganha destaque como afecção de difícil conduta terapêutica, sendo uma das enfermidades oculares de maior risco da perda da visão em animais adultos (Gelatt, 1991; Kural et al., 1995a). Gelatt (1991) e Kural et al. (1995a), afirmam que um entre 200 cães apresentam glaucoma. O glaucoma pode ser definido como um aumento da PIO além do compatível com a manutenção da fisiologia e da função ocular normal (Brightman, 1980; Gwin, 1980; Wilkie, 1998). Gelatt (1991) e Slatter (1992) preferem se referir ao glaucoma como uma síndrome multifatorial com aumento da PIO. O tratamento clínico do glaucoma canino recebe grande destaque, pois os procedimentos cirúrgicos têm somente 30 a 50% de sucesso na redução da PIO, portanto, o tratamento médico único ou em associação a outros fármacos ou cirurgias, pode manter a PIO dentre os limites normais e prolongar a visão o maior tempo possível (Gelatt, 1991). As deficiências nas terapias medicamentosas disponíveis no mercado ao tratamento do glaucoma, em termos de eficácia e tolerabilidade, estimularam novas pesquisas que apontam os Inibidores da Anidrase Carbônica (I.A.Cs) tópicos como a promessa imediata no controle do glaucoma á longo prazo (Msd Brasil, 2001). O presente estudo visa avaliar, experimentalmente, o efeito do cloridrato de dorzolamida a 2% tópico, na pressão intra-ocular de cães sem raça definida, durante o período de oito horas, visando sua utilização no tratamento do glaucoma, além de verificar as possíveis alterações da PIO da sua administração no olho contralateral. REVISÃO DA LITERATURA A utilização dos I.A.Cs sistêmicos no tratamento do glaucoma tiveram início na década de 50, com a introdução da acetazolamida, um fármaco do grupo das sulfonamidas (Everitt, Avon, 1990; King et al., 1991; Pfeiffer, 1997; Desantis, 2000). Esse grupo de agentes reduz a PIO pela supressão da produção de humor aquoso sem alterar o fluxo (Becker, 1955; Gwin, 1980), por meio da inibição da anidrase carbônica (A.C.) (Msd Brasil, 2001). A A.C. é uma enzima presente em várias partes do corpo; ela catalisa a reação reversível que envolve a hidratação do dióxido de carbono e a desidratação do ácido carbônico (Maren et al., 1990; Donohue, Wilesky, 1996; Msd Brasil, 2001). Até o momento já foram identificadas oito anidrases carbônicas em mamíferos, sendo a anidrase carbônica II (A.CII.) a enzima predominante no corpo ciliar e a de escolha pela maioria dos fármacos I.A.Cs, devido ao fato de serem de fundamental importância no controle da produção do humor aquoso e manutenção da PIO (Donohue, Wilesky, 1996). Os I.A.Cs administrados em humanos por via oral podem suprimir a produção de humor aquoso em cerca de 40 a 60%, reduzindo eficazmente a PIO (Msd Brasil, 2001). Gelatt (1991) chegou a mesma conclusão, na utilização desses fármacos em cães. Já Kural et al. (1995b) afirmaram em seu trabalho que o efeito máximo dos I.A.Cs sistêmicos ocorre entre quatro e oito horas após sua utilização, observando uma redução da PIO de 20 a 30%, em cães. Essa capacidade redutora da PIO sugere sua importância, quando administrados por via oral no tratamento do glaucoma crônico, quando a terapia tópica padrão não consegue controlar a PIO e no glaucoma agudo, quando é necessária intervenção imediata (Brightman, 1980; Everitt, Avon, 1990; Vaughan, Riordan-Eva, 1992). Por causa dos vários efeitos sistêmicos adversos associados ao uso de I.A.Cs, administrados via oral como o complexo sintomático de mal-estar (fadiga, perda de peso/anorexia, depressão e diminuição da libido), distúrbios gastrintestinais (Kass, 1989; Everitt, Avon, 1990; Strahlman et al., 1995) e, em casos mais graves, acidose, insuficiência respiratória, anemia aplástica e agranulocitose (Block, Rostand, 1978; Werblin et al., 1979; Glabb et al., 1983; Cawrse et al., 2001) e em cães freqüentemente vômitos, diarréia (Gelatt, 1991; Cawrse et al., 2001), letargia e aumento da freqüência respiratória (Cawrse et al., 2001). As pesquisas voltaram-se para os I.A.Cs tópicos,. dentre eles, o MK-927, o MK-407 e o MK-507 (cloridrato de dorzolamida).sendo este último, o mais potente I.A.C. investigado (Lippa et al., 1992; Wilkerson et al., 1993; Kitazawa et al., 1994; MK-507 Clinical Study Group, 1995; Heijl et al., 1997). Segundo Cawrse et al., 2001, o MK-927, usado como único agente terapêutico, promoveu uma redução de 23% em cães normotensos. O cloridrato de dorzolamida a 2% é considerado, até o momento, o mais potente dos I.A.Cs em seres humanos (Lass et al., 1998; Msd Brasil, 2001); além de ser um potente inibidor da A.CII.e A.CIV. in vitro (Wilkerson et al., 1993; Harris et al, 2000) tem demonstrado grande tolerabilidade tópica (Lippa et al., 1992). MATERIAL E MÉTODOS Foram utilizados 40 cães (Canis familiaris, LIN- NAEUS, 1758), sem raça definida, clinicamente sadios 26

3 e sem alterações oculares, com idade de 5-10 anos. Os animais foram separados aleatoriamente nos grupos controle (10 machos e 10 fêmeas) e tratado (10 machos e 10 fêmeas). No olho esquerdo dos animais do grupo controle, foi instilado uma gota de solução fisiológica 0,9%, enquanto que, no grupo tratado fora instilado o colírio de cloridrato de dorzolamida a 2%. As aferições da Pressão Intra-Ocular (PIO) foram realizadas em ambos os olhos de cada animal, uma hora antes do início da experimentação e nos momentos 1, 2, 4, 6 e 8 horas após instilação. Foram realizadas três medidas consecutivas da PIO, após instilação prévia do colírio de cloridrato de proximetacaína 0,5%, em ambos os olhos, utilizando o tonômetro de aplanação calibrado diariamente (Gelatt, 1991; Mentor, 1999) e executada sempre pelo mesmo indivíduo. Foi considerada a média aritmética dos três resultados, com desvio padrão de 5%, objetivando diminuir a probabilidade de erro. O estudo foi conduzido sob as mesmas condições de luminosidade ( Lux ) e temperatura entre 22-28ºC. Antes de cada aferição os animais foram mantidos dentro da sala, para a adaptação das condições do ambiente, durante 10 minutos. Os animais foram mantidos em jaulas, com água e ração a vontade, sendo devolvidos logo em seguida ao Biotério Central. O estudo foi aprovado pela Câmara de Ética da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia - UNESP - Botucatu. Para cada grupo considerado (controle ou tratado) foi realizada a análise de medidas repetidas (MORRISON, 1990), visando verificar se, em média, a PIO sofria alterações ao longo dos momentos de avaliação, verificando, ainda, se havia diferença significativa, entre os olhos direito e esquerdo ( olho teste ) e entre cada sexo. RESULTADOS A análise dos resultados, apresentados na tabela 1, demonstrou que a PIO no grupo controle, que recebeu a instilação de solução fisiológica 0,9%, nos olhos esquerdo para cada sexo, nos diferentes momentos de avaliação não diferiu significativamente (P > 0,05). Na análise da PIO nos diferentes momentos de avaliação para o grupo tratado com colírio de cloridrato de dorzolamida a 2%, observou-se uma redução significativa da PIO em função do tempo (Tabela 2). Estes resultados demonstraram que, às oito horas, a PIO retornou ao valor inicial, apenas no olho contralateral, ou seja, sem instilação do colírio. TABELA 1: Médias da PIO do grupo controle segundo sexo, olho e momentos de avaliação. Grupo ANTES 1h 2h 4h 6h 8h MD 11,1 ± 2,3A* 10,6 ± 2,5 A 10,3 ± 2,5A 10,4 ± 2,7A 10,8 ± 2,8A 11,1 ± 2,4A ME 12,1 ± 2,5A 12, 1 ± 2,5A 11,4 ± 3,1A 11,1 ± 2,0A 11,4 ± 3,2A 11,2 ± 3,8A FD 13,6 ± 2,2A 14,1 ± 1,6A 13,8 ± 2,2A 14,1 ± 2,7A 14,3 ± 2,7A 13,6 ± 2,0A FE 14,0 ± 1,8A 13,9 ± 1,8A 14,1 ± 2,2A 14,0 ± 2,8A 14,5 ± 3,1A 14,2 ± 2,3A * Par a cada grupo, médias de momentos (de 1h a 8h) comparadas com o momento antes, seguidas de mesma letra, não diferem significativamente (p > 0,05) TABELA 2: Médias da PIO do grupo tratado segundo sexo, olho e momentos de avaliação. Grupo ANTES 1h 2h 4h 6h 8h MD 13,8 ± 3,3A* 11,8 ± 3,0B 10,3 ± 2,2B 10,7 ±± 2,2B 11,6 ± 2,7B 12,4 ± 2,7A ME 14,7 ± 3,6A 10,3 ± 3,1B 8,9 ± 2,2B 9,5 ± 2,3B 10,7 ± 2,4B 11,3 ± 2,8B FD 15,2 ± 2,5A 14,5 ± 2,8B 13,7± 2,5B 13,1 ± 2,4B 13,7± 2,6B 14,6 ± 2,5A FE 15,8 ± 2,7A 13,5 ± 2,8B 12,0 ± 2,7B 11,8 ± 2,4B 12,5 ± 2,6B 13,4 ± 2,4B * Para cada grupo, médias de momentos (de 1h a 8h) comparadas com o momento antes, seguidas de mesma letra, não diferem significativamente (p > 0,05) 27

4 A redução da PIO ao longo do tempo no grupo tratado, permitiu estimar a equação de regressão polinomial, que possibilita relacionar a PIO com o tempo após instilação, para cada sexo e olho observado no experimento, como observado na Tabela 3. A equação de regressão polinomial, nos possibilitou determinar uma variação de queda estimada da PIO de 33,1% no olho esquerdo e de 20,4% no olho direito dos machos; e de 24,8% no olho esquerdo e 13,2% no olho direito das fêmeas, atingindo uma redução máxima em torno de quatro horas após a instilação do cloridrato de dorzolamida a 2%. TABELA 3: Equações de regressão estimadas da PIO em função do tempo após instilação do cloridrato de dorzolamida a 2% no grupo tratado segundo sexo e olho. GRUPO EQUAÇÃO ESTIMADA R2* PIO MÍNIMA ESTIMADA (mm Hg) TEMPO (horas) MD PIO = 13,2 1,35t x + 0,16t2 0,77 10,5 4,2 ME PIO = 13,3 2,01t + 0,23t2 0,64 8,9 4,3 FD PIO = 15,2 0,93t + 0,11t2 0,98 13,2 4,3 FE PIO = 15,3 1,65t + 0,18t2 0,88 11,5 4,5 *R2- coeficiente do ajuste de regressão x t - tempo (h) A análise estatística propiciou determinar a variação média percentual da PIO em relação ao valor inicial. A comparação da PIO dos olhos direito e esquerdo, para machos e para fêmeas, foi determinada em função de cada momento e seus resultados estão representados na Tabela 4 e 5. Foi possível demonstrar, a partir disto, que em todos os momentos de análise, houve diferença significativa entre o olho direito e o esquerdo (olho teste), tanto para machos quanto para fêmeas. O olho esquerdo em todos os momentos de análise teve a maior redução da PIO, quando comparado ao olho direito. TABELA 4: Variação média percentual da PIO em relação ao valor antes da instilação, segundo momentos e olho no grupo tratado, nos machos. MD - 13,8 a* - 23,1 a - 20,6 a - 13,9 a - 8,3 a ME - 30,1 b - 38, 6 b - 33,9 b - 25,9 b - 22,4 b * Valores negativos indicam redução da PIO relativa. Para cada momento, médias de grupos seguidas de letras iguais não TABELA 5: Variação média percentual da PIO em relação ao valor antes da instilação, segundo momentos e olho no grupo tratado, nas fêmeas. FD - 4,6 a - 9,1 a - 13,7 a - 10,3 a - 4,1 a FE - 15,0 b - 24,8 b - 25,6 b - 21,5 b - 15,1 b * valores negativos indicam redução da PIO relativa. Para cada momento, médias de grupos seguidas de letras iguais não A avaliação comparativa entre sexos dos animais tratados com dorzolamida a 2%, apresentada nas Tabelas 6 e 7, demonstrou que houve diferença significativa na variação de pressão do olho esquerdo nos momentos de uma e duas horas após instilação, enquanto que, para o olho direito, foi demonstrada diferença entre sexos apenas no momento de duas horas. 28

5 TABELA 6: Comparação entre sexos da variação média percentual da PIO em relação ao valor antes da instilação, segundo momentos no olho esquerdo. MOMENTOS (HORAS APÓS A INSTILAÇÃO) ME - 30,1 a - 38, 6 a - 33,9 a - 25,9 a - 22,4 a FE - 15,0 b - 24,8 b - 25,6 a - 21,5 a - 15,1 a ME - macho, olho esquerdo FE - fêmea, olho esquerdo * valores negativos indicam redução da PIO relativa. Para cada momento, médias de grupos seguidas de letras iguais não TABELA 7: Comparação entre sexos da variação média percentual da PIO em relação ao valor antes da instilação, segundo momentos no olho direito. MOMENTOS (HORAS APÓS A INSTILAÇÃO) MD - 13,8 a* - 23,1 a - 20,6 a - 13,9 a - 8,3 a FD - 4,6 a - 9,1 b - 13,7 a - 10,3 a - 4,1 a * valores negativos indicam redução da PIO relativa. Para cada momento, médias de grupos seguidas de letras iguais não DISCUSSÃO Como uma das principais afecções oculares determinantes de cegueira irreversível que, conforme Gelatt (1991) e Kural et al. (1995a), afeta um em cada 200 cães, o estudo do glaucoma reveste-se de singular importância, seja no seu diagnóstico precoce, seja nas condutas adotadas para seu tratamento. Nosso estudo revelou que o cloridrato de dorzolamida a 2% é uma substância de ação efetiva na regulação da PIO e, portanto, pode contribuir no controle dessa afecção. Nosso estudo objetivou avaliar o resultado do emprego do cloridrato de dorzolamida a 2%, como fármaco de uso tópico, em cães com PIO, dada a carência de informações literárias na área veterinária, uma vez que a literatura se utiliza de dados extrapolados de experimentos humanos e de dados existentes que dizem respeito ao uso de I.A.Cs, por via oral; sabe-se que o efeito desse grupo de fármacos, por via oral, é maior em indivíduos glaucomatosos do que naqueles com pressão normal (Becker, 1955; Gelatt, 1979). Diversamente da metodologia empregada por Cawrse et al., (2001), o uso anestésico de tópico em nosso estudo, também utilizado por Gelatt (1991), permitiu uma aferição da PIO sem intercorrências. Também não foram observados efeitos tópicos indesejáveis com o uso do cloridrato de dorzolamida a 2%, como, desconforto e vermelhidão, logo após a utilização, citados na literatura humana (Donohue, Wilesky, 1996; Cawrse et al., 2001), embora tenha demonstrado boa tolerabilidade tópica (Lippa et al., 1992). Nossa observação, quanto ao uso tópico do cloridrato de dorzolamida a 2%, em olhos de cães com PIO normal, denotou um efeito máximo do fármaco estimado em 33,1% para machos e 24,8% para fêmeas, em torno de quatro horas, diferindo daquela obtida em seres humanos a qual atingiu uma redução máxima por volta de duas horas, variando de 16,7 a 24,1% (MK-507 Clinical Study Group, 1995; Msd Brasil, 2001); Cawrse et al., (2001), em estudo similar em cães Beagle, observaram queda máxima de 22,5% após seis horas do tratamento. Nossos resultados apontam para uma redução estimada maior da PIO e com um tempo menor que o relatado. Quando comparamos os resultados ao efeito máximo dos I.A.Cs sistêmicos em cães, que promovem uma redução da PIO de 20 a 30% entre quatro e oito horas após sua utilização segundo Kural et al. (1995b), encontramos similaridade, o que sugerem pesquisas comparativas entre as vias de administração e a substituição dos I.A.Cs sistêmicos, como preconizado pela grande maioria dos autores no tratamento do glaucoma agudo (Brightman, 1980; Everitt, Avon, 1990; Vaughan, Riordan-Eva, 1992; Slatter, 1992; Kural et al., 1995a.), por I.A.Cs tópicos, como a dorzolamida a 2%. Ao se adotar cuidados com a luminosidade e temperatura, bem como com a adaptação dos ani- 29

6 mais à sala, interferências externas foram evitadas, propiciando resultados mais fidedignos. A observação de queda da PIO no olho contralateral dos animais tratados, embora com menor efeito, demonstra a provável ação sistêmica da dorzolamida a 2%, que conforme Everitt, Avon (1990), ocorre, principalmente, por drenagem para ductos lacrimais, absorção pela mucosa nasal e drenagem direta para as veias do olho e da face. O efeito local e unilateral, maior no olho esquerdo, onde fora instilado o colírio de dorzolamida a 2%, indica provavelmente acúmulo do fármaco no corpo ciliar, conforme citado anteriormente por Kass (1989). A comparação entre os sexos na ação efetiva do fármaco em questão, demonstrou uma redução significativa da PIO mais acentuada nos momentos iniciais do tratamento em machos; no olho contralateral esse efeito também foi observado, porém, mais tardiamente. Esse evento, todavia, não foi encontrado na literatura até o presente, o que sugere a necessidade de novos estudos sobre a possível interferência do sexo no uso de fármacos que atuam na regulação da pressão intra-ocular. Nosso estudo, por meio de uma única aplicação da dorzolamida, limitou-se a uma observação de no máximo oito horas, quando ainda os valores de PIO não tinham retornado ao valor inicial; portanto, sugere-se um período de observação maior que, conforme Cawrse et al., 2001, obteve queda até às onze horas da aplicação; além disso, com o intuito de dirimir dúvidas quanto à ação do fármaco no olho contralateral é necessária à determinação da sua concentração sangüínea. CONCLUSÕES O colírio de cloridrato de dorzolamida a 2% mostrou ação efetiva na redução da PIO de cães sem raça definida; a avaliação da queda estimada da PIO foi significativamente maior no olho tratado, atingindo redução máxima em torno de quatro horas. O efeito do colírio de dorzolamida a 2% no olho contralateral, não tratado, indica ação sistêmica do fármaco e o sexo interfere na ação do fármaco. Gallo NR, Ranzani JJT. The effect of 2% dorzolamide on itraocular pressure of mongrel dogs. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Estim 2005; 3(9): Forty mongrel dogs were used separated into control and treated groups. Regarding the control group, a 0,9% saline solution was instilled in the left eyes, whereas in the treated group, a single drop of 2% dorzolamide was instilled. Intraocular pressure (IOP) measurements were performed in both eyes of each animal, one hour before the beginning of the experiment and in 1, 2, 4, 6 and 8 hours moment, after the single drop instillation. The results showed that IOP did not have significant differences (P > 0,05) in neither of the eyes during all the evaluation periods in the control group. In the treated group, a progressive reduction in IOP was observed and pressure returned to its inicial value after 8 hours of instilation, only in the counterlateral eye. There was a 33,1% IOP reduction in the left eye and 20,4% in the right eye in male dogs and 24,8% in the left and 13,2% in the right eye in female dogs, reaching a maximum reduction after 4 hours of instillation. After 1 and 2 hours of observation, such reduction was significantly greater in males, while this effect was observed only after 2 hours of instilation in the counterlateral eye. The 2% dorzolamide is effective in reducing IOP of mongrel dogs. KEYWORDS: Dog; Intraocular pressure; Glaucoma; Ocular hypertension; Dorzolamide. REFERÊNCIAS Becker B. Carbonic anhydrase and the formation of aqueous humor. Am. J. Ophthalmol. 1955; 47, p ,. Block ER, Rostand RA. Carbonic anhydrase inibition in glaucoma Hazard or benefit for the chronic lunger? Surv. Ophthalmolol. v. 23, p , Brightman AH. 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