EFEITOS DA TAFLUPROSTA E DA BRINZOLAMIDA SOBRE A PRESSÃO INTRAOCULAR E O DIÂMETRO PUPILAR DE CÃES SAUDÁVEIS.

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1 EFEITOS DA TAFLUPROSTA E DA BRINZOLAMIDA SOBRE A PRESSÃO INTRAOCULAR E O DIÂMETRO PUPILAR DE CÃES SAUDÁVEIS. Nathalie Moro Bassil DOWER 1 ; Fábio Dumit PIZZINATTO 2 ; Camila Espírito Santo MACIEL 2 ; Kelly Cristiane Ito YAMAUCHI 3 ; Alexandre Pinto RIBEIRO 4 1 Mestranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias; Faculdade de Agronomia, Medicina Veterinária e Zootecnia; Universidade Federal de Mato Grosso. nathaliedower@gmail.com 2 Discente do Curso Medicina Veterinária; Faculdade de Agronomia, Medicina Veterinária e Zootecnia; Universidade Federal de Mato Grosso 3 Docente do Departamento de Clínica Veterinária; Faculdade de Medicina Veterinária; Universidade de Cuiabá 4 Docente do Departamento de Clínica Veterinária; Faculdade de Agronomia, Medicina Veterinária e Zootecnia; Universidade Federal de Mato Grosso Resumo Objetivou-se estudar os efeitos da tafluprosta e da brinzolamida sobre a pressão intraocular (PIO) e o diâmetro pupilar (DP) em 11 cães saudáveis. Foram instilados uma gota de tafluprosta % duas vezes ao dia ou uma gota de brinzolamida 1% três vezes ao dia em um dos olhos. O DP e a PIO foram aferidos durante 2 dias (basal), 4 dias de tratamento e 1 dia de pós-tratamento. Ao final dos 4 dias de tratamento, comparações entre o período basal, demonstraram que a PIO e o DP olhos que receberam tafluprosta ou brinzolamida reduziram significativamente seus valores (P<0,05). Nas condições deste estudo, a utilização da tafluprosta % e brinzolamida 1% em cães saudáveis foram capazes de reduzir a PIO de forma significativa e podem ser utilizadas para o tratamento do glaucoma e da hipertensão intraocular. Quando a redução do DP observada após o uso da brinzolamida 1%, pode não apresentar relevância clínica, não se recomendando que o fármaco seja prescrito para indução de miose. A similitude ao que fora constatado em estudos com outros APGs, a tafluprosta induz a forte formação de miose que tende retornar aos valores basais, decorridos 18 horas da última instilação. Palavras-Chave: análogos das prostaglandinas, inibidores da anidrase carbônica, hipertensão ocular, miose. Key-words: prostaglandina analogues, carbonic anhydrase inhibitors, ocular hypertension, miosis. ANAIS 37ºANCLIVEPA p.0052

2 Introdução O glaucoma primário ocorre em razão de anormalidades genéticas nos ligamentos pectíneos e nas trabéculas do ângulo iridocorneal, produzindo a drenagem inadequada do humor aquoso. Cirurgias intraoculares, doenças sistêmicas, imunomediadas e neoplásicas promovem à quebra da barreira hematoaquosa e elevam o quantitativo de proteínas e células no humor aquoso, que podem entupir essa via de drenagem, aumentado consequentemente a PIO (PLUMMER et al., 2013). Nessas condições, o controle farmacológico da PIO torna-se indispensável e geralmente é atingido com fármacos que atuam diretamente reduzindo a síntese de humor aquoso, ou por fármacos que aumentam sua drenagem não convencional (WILLIS, 2004; PLUMMER et al., 2013). A tafluprosta é um análago de prostaglandina (APG) que apresenta propriedades farmacológicas similares a latanoprosta e a travaprosta, mas que não contém preservativos em sua fórmula (SWYMER e NEVILLE et al., 2012). APGs atuam como agonistas em receptores específicos para prostaglandina F. Após instilados, remodelam a matriz extracelular do músculo ciliar da íris, aumentando, dessa forma, a drenagem do humor aquoso pela rota uveoescleral, sendo portanto, capaz de reduzir a PIO (SAGARA et al., 1999; THIEME et al., 2001). Dorzolamida e brinzolamida são inibidores da anidrase carbônica (IACs), cuja a enzima anidrase carbonica está associada a produção de aquoso, e a sua inibição reduz a produção deste humor (MARTINS et al., 2009). Considerando que em cães, a tafluprosta apresenta efeitos hipotensores similares aos da latanoprosta (TAKIYAMA et al., 2009), com a chance de produzir menos danos corneais (FOGAGNOLO et al., 2015), aliado ao fato da brinzolamida também promover efeitos hipotensores similares aos da dorzolamida, com a vantagem de apresentar ph mais neutro (WILLIS, 2004) e de possuir maior potencial inibitório sobre a anidrase carbônica II (PINARD et al., 2013), o presente estudo objetivou avaliar e comparar a eficácia da tafluprosta a 0,0015% e da brinzolamida a 1%, em reduzir a PIO e o diâmetro pupilar, em cães saudáveis. Materiais e Métodos Os 11 animais selecionados, entre eles Shih Tzu (n=2), Poodle (n=3) e York Shire (n=6), faixa etária de 1 a 5 anos e pesando entre 1,8 kg e 6,3 kg (média de 3,18kg), foram alojados em uma sala e mantidos com luminosidade de 500 lux, com ANAIS 37ºANCLIVEPA p.0053

3 ciclo de 12 horas claro e 12 horas escuro, umidade relativa de 56,8% e temperatura de 20ºC (Medidor Multifunção ITMP-600, INSTRUTEMP, Instrutemp Instrum Medição Ltda, Alemanha). O exame oftálmico para a seleção dos animais baseou-se na inspeção dos anexos oftálmicos, córnea, câmara anterior, íris e partes visíveis da lente por um biomicroscópio em lâmpada de fenda (SL-15, Kowa Optimed Inc., Califórnia, Estados Unidos). Foram alimentados com ração seca balanceada para espécie, sempre oferecida às 8h00 e as 20h00 e mantidos com água potável à vontade. Dois experimentos foram realizados separadamente, com intervalo de 10 dias para eliminação dos fármacos. Em cada experimento, a pressão intraocular (PIO) e o diâmetro pupilar (DP) foram aferidos por sete dias consecutivos às 8h00, 11h00, 14h00, 17h00 e 20h00 para que os cães se adaptassem aos procedimentos e aos examinadores. Decorridos 7 dias, os parâmetros foram avaliados nos dois dias consecutivos, nos mesmos horários descritos previamente, para estabelecimento de valores basais de PIO e DP. No dia seguinte, um olho de cada cão foi escolhido de forma aleatória e tratado por quatro dias consecutivos com uma gota de brinzolamida 1% (AZOPT; Alcon, São Paulo, Brasil), às 8h30m, 14h30 e 20h30 ou de tafluprosta % (SAFLUTAN; MSD, Campinas, Brasil), às 8h30m e 20h30. Os olhos contralaterais receberam uma gota de solução salina estéril e foram utilizados como controle. Durante os 4 dias de tratamento, todos os parâmetros foram avaliados às cegas, nos mesmos horários pré-estabelecidos e continuaram sendo aferidos nos mesmos horários, até o dia seguinte do término dos tratamentos. No segundo experimento, os mesmos protocolos foram adotados, alternando-se apenas o fármaco utilizado no olho tratado. Resultados e Discussão Ao final de quatro dias de tratamento, a tafluprosta e a brinzolamida foram capazes de reduzir de forma significativa a PIO em 2 e 1,42 mmhg respectivamente, comparativamente ao período basal. Comparações entre os fármacos demostrou que, ao final dos quatro dias de tratamento, a tafluprosta apresentou redução de 0.62 mmhg em relação à brinzolamida (P > 0,05). Ao final do período, o valor médio da PIO dos olhos tratados com brinzolamida reduziu apenas 0.90 mmhg, em ANAIS 37ºANCLIVEPA p.0054

4 comparação aos olhos controle (P < 0,05 ao terceiro e quarto dia). Relativamente à tafluprosta, a redução foi de 3,06 mmhg (P < 0,001). Comparativamente ao período basal, observou-se redução de 0,34 mm no DP nos olhos tratados com brinzolamida e de 2,55 mm com tafluprosta. Todavia, ao final do período de tratamento, o valor médio do DP dos olhos tratados com brinzolamida reduziu apenas 0,18 mm, frente aos 3,25 mm após instilações de tafluprosta, em comparação aos olhos controle. Comparações entre os fármacos, demonstraram que o tratamento com tafluprosta ensejou redução de 2,23 mm comparativamente ao DP dos olhos tratados com brinzolamida (P < 0,001). Conclusão Três instilações diárias de brinzolamida 1% e duas instilações diárias de tafluprosta % em cães saudáveis foram capazes de reduzir a PIO forma significativa e podem ser utilizadas para o tratamento do glaucoma e da hipertensão intraocular. Apesar dos valores de PIO mais baixos observados nos olhos tratados com tafluprosta, tal redução não foi significativa, relativamente aos olhos tratados com brinzolamida. A similitude ao que fora constatado em estudos com outros APGs, a tafluprosta induz a forte formação de miose que tende retonar aos valores basais, decorridos 18 horas da últimaa instilação. Quando a redução do DP observada após o suo da brinzolamida 1%, pode não apresentar relevância clínica, não se recomendando que o fármaco seja prescrito para indução de miose. Referências FOGAGNOLO, P.; DIPINTO, A.; VANZULLI, E.; MAGGIOLO, E.; DE CILLA S, AUTELITANO, A.; ROSSETTI, L. A 1-year randomized study of the clinical and confocal effects of tafluprost and latanoprost in newly diagnosed glaucoma patients. Advances in Therapy. v. 32, n. 4, p , MARTINS, B.C.; RIBEIRO, A.P.; LAUS, J.L.; ORTIZ, J.P.D. Glaucoma. In: LAUS, J.L. Oftalmologia clínica e cirúrgica em cães e em gatos. 1. ed. São Paulo: Rocca, cap. 7, p PINARD, M.A.; BOONE, C.D.; RIFE, B.D.; SUPURANS, C.T.; MACKENNA, R. Structural study of interaction between brinzolamide and dorzolamide inhibition of human carbonic anhydrases. Bioorganic & Medicinal Chemistry. v. 21, n. 22, p. ANAIS 37ºANCLIVEPA p.0055

5 , PLUMMER, C.E.; REGNIER, A.; GELATT, K.N. The Canine Glaucomas. In: GELATT, K.N; GILGER, B.C.; KERN, T.J. Veterinary ophthalmology. 5.ed. Iowa: John Wiley & Sons, cap. 19, p SAGARA, T.; GATON, D.D.; LINDSEY, J.D.; GABELT, B.T.; KAUFMAN, P.L.; WEINREB, R.N. Topical prostaglandin F2α treatment reduces collagen types I,II,II and IV in the monkey uveoscleral outflow pathway. Archives of Ophthalmology. v. 117, n. 6, p , SWYMER, C.; NEVILLE, M.W. Tafluprost: the first preservative-free prostaglandin to treat open-angle glaucoma and ocular hypertension. The Annals of Pharmacotherapy. v. 46, n. 11, p , TAKIYAMA, N. SAKAI, M. KOIE, H. Effects of tafluprost % compared with latanoprost 0.005% on the IOP and pupil size of normotensive dogs. 40th Annual Meeting of the American College of Veterinary Ophthalmologists, Chicago, IL, USA, November 4-7. Veterinary Ophthalmology. v. 12, n. 96, p , THIEME, H.; STUMPFF, F.; OTTLECZ, A.; PERCICOT, C.L.; LAMBROU, G.N.; WIEDERHOLT, M. Mechanisms of action of unoprostone on trabecular meshwork contractility. Investigative Ophthalmology and Visual Science. v. 42, n. 13, p , WILLIS, A.M. Ocular hypotensive drugs. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice. v. 34, n. 3, p , ANAIS 37ºANCLIVEPA p.0056