Artigo Original. Fábio Luiz de Menezes Montenegro 2. Gustavo Fernandes Ferreira 3. Delmar Muniz Lourenço Jr. 3. Regina Matsunaga Martin 1

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1 Artigo Original Decréscimo transitório da função renal no pós-operatório imediato de paratireoidectomia: uma observação clínica indicativa da ação hemodinâmica renal do hormônio da paratireóide? Transitory decrease of renal function after parathyroidectomy: a clinical observation indicating the renal hemodynamic effect of parathyroid hormone? 1 Fábio Luiz de Menezes Montenegro 2 Gustavo Fernandes Ferreira Delmar Muniz Lourenço Jr. Regina Matsunaga Martin 1 Sérgio Samir Arap Pedro Henrique Correa 4 Anói Castro Cordeiro 5 Luiz Estevan Ianhez RESUMO ABSTRACT Introdução: a hipocalcemia recebe grande atenção após paratireoidectomia no tratamento do hiperparatireoidismo (HPT). Há evidência de decréscimo da função renal após paratireoidectomia em transplantados renais. Essa alteração é pouco estudada após o tratamento do HPT primário. Objetivo: avaliar a variação da creatinina no pós-operatório de diferentes modalidades de operações em Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Casuística e Método: estudo retrospectivo de 1997 a 2007 da variação da creatinina após operações em doentes com HPT primário, HPT após transplante renal bem sucedido, ressecção de tumores de cabeça e pescoço em transplantados renais, tireoidectomia e ressecção de neoplasias em cabeça e pescoço. Analisaram-se a creatinina pré-operatória e as medidas pós-operatórias próximas. Calculou-se a diferença percentual do valor pós-operatório em relação ao pré, pela diferença pós e pré, dividida pelo valor préoperatório. Resultados: Houve elevação da creatinina pósoperatória superior a 10% em 77 de 105 casos de HPT primário, em 2 de 8 doentes transplantados renais após paratireoidectomia, em um de sete transplantados renais operados por outros tumores, em 11 de 22 indivíduos submetidos à tireoidectomia total e em três casos de 18 portadores de câncer de mucosa ou pele de cabeça e pescoço. As médias de variação percentual foram de +0,8%, +9,5%, -2,7%, +18,7% e -6,4%, respectivamente, nos grupos citados. Não houve diferença significativa entre os transplantados renais com HPT, os tireoidectomizados e portadores de HPT primário. Houve diferença significativa entre os transplantados renais entre si (p<0,05, Kruskal-Wallis) e entre os portadores de HPT primário e os tratados por câncer de cabeça e pescoço (p<0,001, Kruskal-Wallis). Quando os tireoidectomizados foram estratificados de acordo com a ocorrência de hipocalcemia pósoperatória (possível hipoparatireoidismo), houve diferença significativa, com média de elevação da creatinina média 28,5% nos hipocalcêmicos e de 1,2% nos não hipocalcêmicos (p=0,02, Teste t não pareado). Conclusão: Em operações com redução aguda do nível de paratormônio há elevação do nível de creatinina também de modo agudo. Essa observação é compatível com estudos em animais que mostraram diminuição da função renal após paratireoidectomia em ratos. Descritores: Paratireoidectomia; hiperparatireoidismo; creatinina; tireoidectomia; insuficiência renal aguda; hormônio paratireóideo. Introduction: hypocalcemia is the major concern after parathyroid operations. Notwithstanding, there are some reports of decreased renal function after parathyroidectomy after renal transplantation. Little attention was given to creatinine levels after primary hyperparathyroidism operation. Objective: to evaluate the creatinine levels after the surgical treatment of different head and neck patients groups. Patients and methods: retrospective analysis of creatinine levels of patients operated on from 1997 to 2007 for primary hyperparathyroidism, hyperparathyroidism after successful renal transplantation, head and neck neoplasms in both renal transplant and non transplant patients and thyroid disorders. Creatinine values before and close after surgical treatment were evaluated. Percent creatinine variation was calculated by subtracting preoperative from postoperative value and dividing this result by the preoperative level. Results: More than 10% creatinine elevation occurred in 77 of 105 patients with primary hyperparathyroidism, in 2 of 8 cases of parathyroidectomy after renal transplantation, in 1 of 7 renal transplant patients with other head and tumors, in 11 of 22 individuals after thyroidectomy and in of 18 submitted to major head and neck surgery for cancer. Mean percent variations of creatinine were +0.8%, +9.5%, -2.7%, +18.7% e - 6.4%, respectively for those groups. No significant differences were observed between hyperparathyroidism transplant renal cases, thyroid patients and primary hyperparathyroidism individuals. Significant difference occurred between transplant patients with and without hyperparathyroidism (p<0.05, Kruskal-Wallis), and among those with primary hyperparathyroidism and head and neck neoplasms (p<0.001, Kruskal-Wallis). When thyroidectomy patients were stratified according to the postoperative hypocalcemia and presumed hypoparathyroidism, a significant difference was observed. Mean creatinine increase was of 28.5% for those with hypocalcemia and only 1.2% on the other group (p=0.02, non paired t test). Conclusion: Acute elevation of creatinine was observed in operations with acute reduction of parathyroid hormone. This clinical observation is in accordance with previous animals studies showing renal function reduction after parathyroidectomy. Key words: parathyroidectomy; hyperparathyroidism; creatinine; thyroidectomy; renal insufficiency, acute; parathyroid hormone. 1) Médico Assistente-Doutor da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP. 2) Médico pós-graduando da Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP. ) Médico Assistente-Doutor da Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP. 4) Professor Associado da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP. 5) Professor Livre-Docente, Chefe Clínico da Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP. Instituição: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP. Correspondência: Rua Apeninos, 1118 apto 62 Paraíso São Paulo SP CEP Recebido em: 20/08/2007; aceito para publicação em: 25/09/2007; publicado on line em: 10/11/ Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 6, nº 4, p , outubro / novembro / dezembro 2007

2 INTRODUÇÃO O hiperparatireoidismo (HPT) é uma doença comum, mas ainda não bem compreendida. Embora uma grande parte dos casos apresente quadros clínicos bem definidos, outros pacientes têm quadros atípicos. O tratamento cirúrgico do HPT é de grande importância, quer seja o HPT primário, secundário ou terciário. O pós-operatório desses pacientes também é variável e não totalmente previsível. No período imediato após a paratireoidectomia, dedica-se muita atenção à variação da calcemia, considerado o risco de hipocalcemia severa. Essa hipocalcemia pode ocorrer pelo hipoparatireoidismo pós-operatório. Outra causa é a recuperação do tecido ósseo, que retira grandes quantidades de cálcio da circulação, para promover a remineralização das áreas ósseas espoliadas. Mesmo autores experientes não fazem menção à alteração da função renal durante esse período. Referem que muitos pacientes recebem alta hospitalar no dia 1 seguinte à operação ou até no mesmo dia do procedimento. Há alguns anos, o Dr. Luiz Estevan Ianhez, nefrologista da Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), comentava a elevação da creatinina de alguns de seus doentes transplantados renais após a paratireoidectomia. Em uma de suas publicações, nos casos analisados por aquele autor, no pré-operatório, a creatinina variou entre 0,9 e 1,7mg/dL (média de 1,15mg/dL), enquanto, no pós-operatório, 2 observou variação entre 1,0 e,1mg/dl (média de 1,27mg/dL). Além dessa observação clínica, a perda de diurese residual em doentes dialíticos submetidos a paratireoidectomia era também discutida. A Dra. Maria Odete Ribeiro Leite, endocrinologista do HCFMUSP, observava com freqüência que, após paratireoidectomia, alguns portadores de HPT primário apresentavam edema generalizado leve, que se resolvia em alguns dias. (comunicação pessoal). Embora pouco comum, houve a observação da piora aguda da função renal em alguns pacientes submetidos à paratireoidectomia por HPT primário. Nesses casos, atribuiu-se a variação às possíveis variações pressóricas do ato anestésico, mas não de forma conclusiva, pois a revisão da ficha anestésica não mostrava hipotensão durante o procedimento. Recentemente, no acompanhamento dos transplantados renais, após paratireoidectomia, Schwacz et al. mostraram 4 redução pós-operatória da função renal. A elevação da creatinina após paratireoidectomia em transplantados renais já 5,6 havia sido mencionada por outros autores. Em pacientes com HPT primário, a redução da função renal foi uma observação 7 colateral em um estudo há mais de 20 anos. Em outro estudo, observaram-se elevação não significativa da creatinina, elevação significativa da uréia, redução significativa da depuração de creatinina de 24 horas em portadores de HPT primário submetidos a paratireoidectomia, porém, sem 51 redução da filtração glomerular medida pela depuração de Cr- 8 EDTA. Essas observações levaram os presentes autores a questionarem a incidência de variações da função renal em transplantados renais submetidos à paratireoidectomia por HPT persistente. Essa variação ocorreria em transplantados renais submetidos a outras operações na região da cabeça e do pescoço? Caso estivesse relacionada somente aos submetidos à paratireoidectomia, haveria alguma relação com o HPT? Se há relação com o HPT, essa alteração da função renal também deveria ser observada em pacientes com HPT primário? O objetivo deste trabalho é avaliar a possível alteração da função renal após paratireoidectomia. Em análise retrospectiva, pretende-se responder qual é a incidência de alteração da função renal entre diversos grupos, assim relacionados: doentes operados por HPT primário, por HPT persistente após transplante renal, por afecções da cabeça e do pescoço não relacionadas ao HPT em transplantados renais ou não transplantados (câncer de boca, laringe, faringe, tireóide, glândulas salivares ou bócio). CASUÍSTICA E MÉTODO Foi realizada análise retrospectiva de pacientes portadores de HPT primário de diversas etiologias e de HPT após transplante renal bem sucedido (HPT terciário), tratados por paratireoidectomia, no HCFMUSP, desde 1997 até abril de Os pacientes foram operados pelo Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Em relação ao grupo de HPT terciário, constitui-se um grupo controle de pacientes transplantados renais sem HPT, submetidos a tratamento cirúrgico de tumores na especialidade de Cabeça e Pescoço, sob anestesia geral. Em relação ao HPT primário foram pesquisados os dados disponíveis de pacientes submetidos a tratamento de bócio, câncer da tireóide ou outras neoplasias malignas da região da cabeça e do pescoço, selecionados de forma aleatória. Os dados disponíveis da dosagem creatinina pré-operatória e das dosagens pós-operatórias foram coletados do registro em prontuário, das anotações cirúrgicas do primeiro autor, do sistema informatizado da Divisão de Laboratório Central do Hospital das Clínicas e da Unidade de Transplante Renal do HCFMUSP. Foi analisada a medida da creatinina pré-operatória mais recente disponível, em relação à maior medida observada no pós-operatório. Essa variação foi calculada pela subtração do valor no pós-operatório pelo valor pré-operatório. Essa diferença foi dividida pelo valor pré-operatório. O resultado indica de modo indireto a variação da função renal. Um resultado negativo indica decréscimo da creatinina e possível aumento da função renal. Ao contrário, um resultado positivo denota aumento pós-operatório da creatinina e conseqüente piora da função renal. Após a paratireoidectomia, a alteração da função renal foi valorizada se a taxa de variação fosse superior a 10%. Essa delimitação buscou evitar a valorização de alterações compatíveis com limitações de mensuração, considerado o coeficiente de variação da cretinina sérica de estudos prévios em torno de 9 4%. Em caso de decréscimo da função renal, ele foi estratificado para verificar a magnitude dessa variação. Considerou-se que houve alteração significativa da função renal se ocorreu elevação da creatinina sérica maior que 0% em relação à estimativa pré-operatória. Quando o decréscimo foi superior a 5% do valor de base, mas inferior a 0%, denominou-se 6 alteração menor da função renal. Houve dois métodos empregados na mensuração da creatinina. Nos períodos mais antigos, utilizou-se o método colorimétrico automatizado no soro (valor de referência de 0,6 a 1,4mg/dL). Posteriormente, o método empregado no Laboratório Central do HCFMUSP foi o cinético automatizado (referência de 0,4 a 0,9mg/dL para mulheres e de 0,7 a 1,2 para homens). Entretanto, para cada doente empregou-se sempre o mesmo método. Análise Estatística A análise estatística envolveu o cálculo das medidas descritivas de média, mediana, desvio-padrão e erro padrão da amostra, consideradas as variáveis numéricas discretas ou contínuas. Para a inferência estatística, realizou-se o Teste de Normalidade para as diferentes distribuições, adotando-se testes paramétricos e não-paramétricos conforme esse resultado. Utilizou-se o teste do qui-quadrado para identificar a diferença entre os grupos na contagem através da medida dicotômica de variação até 10% e superior a 10%. Na comparação dos valores individuais de variação percentual calculados para cada indivíduo dos grupos, utilizou-se o Teste 197

3 de Kruskal-Wallis. Para a comparação de cada um desses grupos em pares, empregou-se o Teste de Comparação Múltipla de Dunn. Empregou-se o Teste de Mann-Whitney para comparação entre duas distribuições, quando pelo uma delas não se apresentava normal. Quando ambas passavam o teste de normalidade, utilizou-se o Teste t não pareado. O nível descritivo calculado (p) foi considerado significativo quando o seu resultado foi inferior a 5%. Tabela 2 Estimativa da Função Renal Pós-operatória nos diferentes grupos. RESULTADOS No período estabelecido de aproximadamente dez anos, contabilizaram-se 168 casos de HPT primário tratados na Instituição. A técnica cirúrgica empregada foi constante no período, com exploração bilateral das paratireóides. Desses casos, havia dados disponíveis adequados para a presente análise da creatinina em 105, que constituíram o grupo com HPT primário. Em relação aos transplantados renais, foi possível a coleta de dados de 8 pacientes operados por HPT, desenvolvido ou persistente após o transplante renal bem sucedido e em sete transplantados renais submetidos a tratamento de neoplasias na região da cabeça e do pescoço sob anestesia geral. Foram obtidos dados satisfatórios de 25 pacientes submetidos à tireoidectomia. Desses, apenas três foram submetidos a lobectomias. Um paciente tireoidectomizado no passado foi submetido a esvaziamento do compartimento central. Os demais foram submetidos à tireoidectomia total ou totalização de tireoidectomia. Em sete desses casos, houve associação com esvaziamento do compartimento central do pescoço. A tabela 1 mostra a contagem de casos com elevação da creatinina acima de 10% ou não, de acordo com grupo avaliado. Tabela Valores da variação da creatinina nos diferentes grupos. Tabela 1 Contagem de elevação da creatinina acima de 10%. Através do teste do qui-quadrado, obteve-se p<0,001 na comparação entre os diversos grupos da Tabela 1. Na verdade, houve predomínio de redução da creatinina nos doentes tratados por carcinoma espinocelular e nos transplantados renais não submetidos à paratireoidectomia. A tabela 2 mostra os detalhes dos diferentes resultados observados nos grupos de acordo com a alteração da função renal estimada de acordo com o percentual de elevação da creatinina. Nela não estão expostas as lobectomias em cujo dois casos foi observada redução da creatinina e em um, elevação de 8,4%. A tabela indica os dados da estatística descritiva referentes aos percentuais de variação da creatinina dos pacientes, calculados a partir de suas medidas. A comparação dos múltiplos grupos mostrou haver diferença significativa entre eles quanto à elevação da creatinina (p<0,0001, Teste de Kruskal-Wallis). A comparação entre os grupos aos pares, através do teste de Comparações Múltiplas de Dunn, mostrou haver diferença significativa entre o grupo de transplantados renais com HPT em relação ao grupo de transplantados operados por outro motivo (p<0,05) (Gráfico 1), entre os transplantados com HPT e os operados por outras neoplasias malignas de cabeça e pescoço (p<0,001) e os portadores de HPT primário e este último grupo (p <0,001). Gráfico 1 Distribuição da variação da creatinina em transplantados renais (Tx) submetidos à paratireoidectomia (PTX) ou não. O Gráfico 2 mostra não haver diferença significativa na distribuição da variação da creatinina entre indivíduos com HPT primário e após transplante renal, quando submetidos a paratireoidectomia. 198

4 operatória, agregaram-se os indivíduos submetidos à lobectomia apenas e não apresentaram hipocalcemia. Quando os tireoidectomizados foram estratificados de acordo com a ocorrência de hipocalcemia pós-operatória, houve diferença significativa, com média de elevação da creatinina 28,5% (EPM 9%) nos hipocalcêmicos e de 1,2% (EPM 5%) nos não hipocalcêmicos. Nessa comparação houve significativa diferença entre os grupos (p=0,02, Teste t não pareado), conforme evidenciado no gráfico 5. Gráfico 2 Variação da creatinina no pós-operatório de indivíduos com HPT. A diferença entre as distribuições do grupo operado por HPT primário e aqueles operados por neoplasias outras da cabeça e do pescoço, excetuadas às da glândula tireóide são mostradas no gráfico. Gráfico 4 Comparação do pós-operatório em tireoidectomias e paratireoidectomias. Gráfico Distribuição da alteração da creatinina após tratamento cirúrgico. Gráfico 5 Comparação após tireoidectomia com presumida redução de PTH. Essas observações motivaram duas outras comparações. A primeira entre indivíduos submetidos a paratireoidectomia por HPT primário e aqueles submetidos a tireoidectomia total com ou sem esvaziamento, mas que apresentaram hipocalcemia ou redução demonstrada do PTH no pós-operatório. Não houve diferença entre esses grupos (p=0,97, Teste de MannWhitney), conforme mostra o gráfico 4. Para responder à questão se haveria diferença entre os indivíduos tireoidectomizados com ou sem hipocalcemia pós- A melhora clínica é geralmente rápida, na maioria dos doentes. O gráfico 6 mostra o pós-operatório de uma doente tireoidectomizada em que houve duas coletas de PTH no pós-operatório, com os respectivos níveis de creatinina. Observa-se que não há nítida relação da calcemia com a variação da creatinina. 199

5 Gráfico 6 Evolução da creatinina, da calcemia, com diferentes níveis de PTH. DISCUSSÃO Os resultados apresentados indicam haver uma rápida alteração da função renal após intervenções cirúrgicas que possam interferir com a função paratireóidea. A variação é expressiva em alguns pacientes, mas da mesma forma parece ser fugaz, melhorando poucos dias após a operação (dados completos não apresentados). Inicialmente percebida nos indivíduos hiperparatireóideos tratados, a observação levou à hipótese de que os possíveis receptores de PTH existentes nas células que regulam o fluxo glomerular estivessem menos expressos, frente ao elevado nível de PTH circulante. A redução drástica desse nível com a paratireoidectomia poderia levar às alterações descritas, até a nova expressão do receptor e conseqüente normalização. Entretanto, a observação do mesmo fenômeno em indivíduos sem HPT aparente prévio, com possível hipoparatireoidismo pós-cirúrgico, enfraquece a hipótese de receptores menos expressos no HPT. Outro questionamento possível seria a relação da creatinina apenas pela variação da calcemia. Entretanto, muitos doentes não apresentaram hipocalcemia após paratireoidectomia na amostragem simultânea para a creatinina (dados não apresentados), que torna menos plausível essa suposição. O presente estudo parece demonstrar através da observação clínica a compatibilidade com estudos experimentais em ratos, onde a queda da filtração glomerular foi observada após paratireoidectomia, decorrente de ação hemodinâmica do PTH 10,11 no rim. Esses animais não tinham PTH elevado no préoperatório, mas apresentaram aspectos semelhantes aos observados nesses pacientes. Atribuir a variação da creatinina às possíveis flutuações hemodinâmicas da anestesia parece inadequado, pois os doentes com carcinoma espinocelular têm operações mais longas e com maior perda volêmica. A maioria desses doentes apresentou melhora da creatinina, ao invés de piora. Avaliar a função renal pela medida da creatinina pode ser bastante questionável, mas ainda é utilizada na prática 12 clínica. As possíveis interferências, como o uso de antibióticos 1 cefalosporínicos ou elevação da bilirrubina parecem menos prováveis nesses casos. Há a observação de que a depuração de creatinina estaria superestimada em alguns doentes com 8 HPT, sugerindo que a elevação da creatinina não representasse real alteração na função renal. Entretanto, como justificar a elevação desta em tireoidectomizados com aparente hipoparatireoidismo, sem HPT prévio? A natureza retrospectiva dessa avaliação deixa muitas dúvidas e esses resultados devem ser vistos com cautela. Sem dúvida, essas questões poderiam ser melhor respondidas através de estudo prospectivo, com utilização de outros marcadores, como a cistatina C. Além disso, a própria mensuração da bilirrubina seria justificada, uma vez que há evidência 14 experimental de que o PTH interfira com o fluxo hepático. Ainda assim, há evidências de que a doença renal crônica seja um problema mundial de saúde pública e afete de 5% a 10% da população mundial, com perda progressiva da 15 função renal, doença cardiovascular e morte precoce. O reconhecimento de agentes farmacológicos nefrotóxicos como antiinflamatórios, certos antibióticos e contrates radiológicos permite seu uso seletivo e com medidas que diminuem o risco de complicações renais. Reconhecer que método terapêutico cirúrgico de ressecção das glândulas paratireóides pode determinar per se importante alteração na função renal é de suma importância clínica. Além de poder orientar seu paciente sobre os possíveis eventos pós-operatórios, as suposições levantadas fundamentam que o doente com HPT deve ter avaliação minuciosa de sua função renal no pré-operatório. Esse cuidado deve estender-se ao pós-operatório, uma vez que os presentes autores observaram alguns poucos pacientes com perda mantida ou progressiva da função renal após a paratireoidectomia. De fato, Edvall demonstrou haver 16 alterações renais induzidas pelo HPT. Algumas são funcionais revertem após remoção do tecido hiperativo. Entretanto, em alguns casos, o HPT parece determinar lesão orgânica tubular renal que é irreversível. Em casos avançados, a paratireoidectomia pode representar a perda do 16 mecanismo compensatório. Especial atenção é requerida pelos pacientes com rim único, por aqueles com prejuízo prévio da função renal ou que pertençam a grupos de risco, como hipertensos e diabéticos. REFERÊNCIAS 1. Wells Jr SA, Doherty GM. 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