Informe Técnico. Doença Diarréica por Rotavírus: Vigilância Epidemiológica e Prevenção pela Vacina Oral de Rotavírus Humano - VORH

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1 MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE DEPARTAMENTO DE VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA Esplanada dos Ministérios, Edifício Sede, 1º andar, Sala 155 CEP: Brasília-DF Tel.: (0xx) Informe Técnico Doença Diarréica por Rotavírus: Vigilância Epidemiológica e Prevenção pela Vacina Oral de Rotavírus Humano - VORH Brasília, julho de 2008 Documento elaborado pela COVEH/CGDT e CGPNI do DEVEP/SVS/MS.

2 2 Vacina Oral de Rotavírus Humano Vivo Atenuado (VORH) 1. Introdução 1.1. Antecedentes Rotavírus é a principal causa de doença e morte por diarréia em crianças menores de cinco anos e está associado a uma estatística de 25 milhões de visitas clínicas, 2 milhões de hospitalizações e mais de 600 mil mortes no mundo todo, entre crianças nessa idade. O desenvolvimento de uma vacina segura e efetiva contra rotavírus foi uma grande prioridade, especialmente, em países em desenvolvimento onde é mais elevada a carga da doença diarréica. Na América Latina o rotavírus é responsável pelos casos de diarréias de 13 a 71% dispensando cuidados e assistência médica. Essa vacina foi introduzida no Brasil em função da magnitude e vulnerabilidade das doenças diarréicas em crianças menores de cinco anos. Os primeiros estudos com a vacina de rotavírus no Brasil foram desenvolvidos no início da década de Entre 1990 e 1993 foi possível avaliarem a inocuidade, a imunogenicidade e a eficácia de três doses de uma vacina tetravalente (origem símio-humana (RRV-TV) produzida na Pensilvânia, Estados Unidos da América/EUA). Essa vacina, em uma forma menos concentrada do vírus (preconizado 4x10 4 UFP), foi aplicada em 540 crianças que receberam vacina ou placebo e foram seguidas durante dois anos. Os resultados demonstraram proteção contra diarréia de qualquer intensidade, uma eficácia global de 35% com aplicação de duas doses. Após uma outra análise com aplicação de três doses, o índice de proteção aumentou para 75%, em formas mais graves de gastrenterites por rotavírus. Essa vacina, no final de agosto de 1998, foi licenciada nos Estados Unidos da América (EUA), sendo a primeira vacina produzida contra os rotavírus (RotaShield - Wyeth-Lederle Vaccines and Pediatrics). Após seu uso em mais de um milhão de doses aplicadas foi identificado pelos técnicos do Centers for Disease Control and Prevention (CDC-P) um aumento de casos de intussuscepção nos 14 dias após principalmente da primeira dose com esta vacina. Em decorrência destes eventos adversos foi retirada de circulação pelo laboratório produtor para evitar maior repercussão.

3 3 No início de 2000, a Organização Mundial da Saúde/OMS, em um evento denominado, Future Direction for Rotavírus Vaccine Research in Developing Countries, destacou como recomendações os seguintes pontos: 1) rápido desenvolvimento de novas candidatadas a vacina contra rotavírus, cabendo avaliar-se compulsoriamente, nos futuros testes de campo, o potencial de risco representado pela intussuscepção; 2) condição simultânea destes novos estudos nos países desenvolvidos e naqueles em desenvolvimentos e naqueles em desenvolvimento; 3) uso de protocolo básico visando ao dimensionamento da morbidade e da mortalidade advindas da doença causada pelos rotavírus nas regiões menos desenvolvidas do planeta. Produzia-se uma nova vacina, RIX 4414, que envolvia rotavírus atenuado de origem humana, sorotipo G1. Os estudos de fases 2 e 3, com participação de um grande número de crianças nos testes, tiveram inicio em 2001 na América Latina. Os primeiros países envolvidos foram México, Venezuela e Brasil. A vacina em uso no território nacional é produzida pela GlaxoSmithKline (GSK), Rotarix, com uma única cepa de rotavírus humano e tem capacidade de fornecer proteção contra várias outras cepas. A vacina é composta por variantes comuns das proteínas VP7 e VP4, respectivamente G1 e P[8]. Foi produzida pelo vírus humano que potencialmente causa a doença e ao ser enfraquecido por meio de um método convencional de cultura celular fica capaz de impedir que este vírus cause sintomas, permitindo que ele se replique o suficiente para provocar uma resposta imunológica. A VORH foi introduzida segundo os critérios que o Programa Nacional de Imunizações/PNI preconiza - epidemiológicos, imunológicos, tecnológicos e socioeconômicos. Durante a implantação foram revistos estes critérios e acrescentado um outro critério, o logístico, em função da necessidade de adequação da rede de frio para atender o acondicionamento das embalagens com esta vacina. Na estratégia de implantação da vacina foi realizado treinamento com os técnicos dos Estados e elaborado um Informe Técnico Doenças Diarréicas por Rotavírus: Vigilância Epidemiológica e Prevenção pela Vacina Oral de

4 4 Rotavírus Humano VORH. Foi também publicada a Portaria nº /2006, incluída a VORH no calendário básico de vacinação da criança. Estudos de custo efetividade com a vacina de rotavírus foram realizados em países desenvolvidos, onde a doença diarréia é menos grave e mostrou o benefício em termos de custo de hospitalizações e mortes. Antes da introdução da vacina oral rotavírus humano no calendário da criança do Programa Nacional de Imunizações/PNI foi realizado estudo de custo-efetividade que demonstrou ser esta vacina custo-efetivo, na perspectiva da sociedade e do sistema de saúde. O impacto sócio-econômico positivo poderá ser observado mais nitidamente ao longo de uns cinco anos, tempo de uma coorte, quando se espera obter uma importante redução das internações por diarréias agudas e da mortalidade infantil por diarréia devido ao rotavírus, principalmente na prevenção de casos e óbitos por diarréia em menores de cinco anos. Deverá também repercutir em menos dias perdidos de trabalho dos pais das crianças, além da diminuição de gastos do sistema de saúde com consultas ambulatoriais e internações hospitalares. De acordo com a política de transferência de tecnologia, dentro de alguns anos, o Brasil estará produzindo uma vacina para rotavírus, resultado do estabelecimento de uma parceria com o laboratório GSK e Instituto Bio- Manguinhos/Fiocruz. Existe também a perspectiva de uma outra vacina contra rotavírus, com uma terceira variante de vacina que vem sendo elaborada pelo Instituto Butantan, em São Paulo, com sorotipos virais de maior freqüência (G1, G2, G3, G4 e G9), no país. Os estudos clínicos em crianças já foram iniciados em julho de As perspectivas futuras apontam para uma vacina contra rotavírus para aplicação em uso parenteral, produzidas por meio de proteínas recombinantes, peptídeos sintéticos, entre outras estratégias para nova geração de imunizantes Avaliação da resposta vacinal da VORH A avaliação da resposta vacinal da VORH foi feita por meio de ensaios clínicos realizados em diversos centros clínicos na Europa, América do Norte, Améric a Latina, Ásia e África. Um número de participantes já foi

5 5 recrutado, envolvendo 20 países num total de 15 estudos (fases I, II e III). O Brasil participou de alguns destes estudos. No Brasil, o estudo foi realizado em Belém/Pará, no Instituto Evandro Chagas. O estudo de fase 2 foi seguido até 2003 e tinha como objetivos mostrar que era uma vacina eficaz, que protegia e induzia a produção de anticorpos. Nessa fase 2 participaram crianças. Seria necessário também caracterizar a dose da vacina e estudar as reações adversas. Foram obtidos resultados altamente satisfatórios. Na fase 3 o objetivo era demonstrar a segurança da vacina. Participaram 11 países da América Latina e mais a Finlândia, em um total de mais de 63 mil crianças. No Brasil participaram crianças. Esse estudo demonstrou ser uma vacina segura, ou seja, não associada aos eventos adversos graves. A eficácia da vacina foi de 88 % (95 % CI 44-99%) para ffu (unidade formadora de colônias) contra as formas graves de gastrenterite causada pelo tipo G1 e 77 % (95 % CI 18-96%) para o tipo G9. Esses estudos contribuíram para a tomada de decisão pela demonstração de que duas doses da vacina seriam altamente efetivas na prevenção das gastrenterites severas. A resposta dos vacinados ou a pega da vacina foi avaliada, observando-se a eliminação de vírus vacinal nas fezes após a vacinação e ou pela dosagem de anticorpos da classe IgA contra o rotavírus. O leite materno apresentam maior proteção contra infecção por rotavírus, associado a anticorpos IgA anti-rotavírus Eficácia A eficácia foi avaliada comparando-se a ocorrência de casos de gastrenterite por rotavírus no grupo vacinado e não vacinado no período de estudo, desde a administração da primeira dose até períodos variados de tempo. A avaliação até um ano após a vacinação mostrou-se de boa eficácia e estudos para avaliação da eficácia até dois anos estão sendo concluídos. A eficácia foi avaliada em três estudos, um na Finlândia (n=270), outro no México, Venezuela e Brasil (n=570 para dose CCID 50 ) e um terceiro que envolveu dez países da América Latina e a Finlândia. Considerando duas doses da vacina, sua eficácia para episódios de gastrenterite grave causada por rotavírus variou entre 68,5% (IC 95%: 32,2 -

6 6 83,9) e 90,0% (IC 95%: 10,8-99,8). Para gastrenterite de qualquer gravidade, a eficácia variou entre 55,7% (IC 95%: 25,3-74,5) e 73,0% (IC 95%: 27,1 90,9). Para hospitalizações devido à doença causada por rotavírus, a eficácia protetora variou entre 65,4% (IC 95%: 1,8 90,2) e 93,0% (IC 95%: 53,7 99,8). A eficácia na redução de hospitalizações de uma forma geral foi de 42%. Os dados da América Latina (Brasil, México e Venezuela) com uma dose 10 5,5 CCID 50, ffu mostraram uma eficácia protetora contra gastrenterite em geral por rotavírus, gastrenterite grave por rotavírus e hospitalizações devido à gastrenterite por rotavírus de 62,9%, 78,3% e 86,0%, respectivamente. Já a partir da primeira dose, a vacina mostrou eficácia na prevenção de doença por rotavírus, mas são necessárias as duas doses para consolidação desta eficácia. Para gastrenterite grave por rotavírus, a eficácia foi de 73% (IC 95%: 25,3-90,9) e para gastrenterite em geral foi de 63,5% (IC 95%: 29,5-81,0). A vacina é especialmente eficaz na prevenção de doença por rotavírus da cepa G1, mas os estudos mostraram que houve proteção cruzada para gastrenterite e gastrenterite grave causada por outras cepas não-g1 (G2, G3, G4 e G9). Essa eficácia variou entre 65% e 100%. Eficácia da vacina demonstrada em estudos populacionais Proteção para genótipos predominantes Evento Eficácia (*) (%) Gastrenterite grave 68,5 a 90,0 Hospitalização por gastrenterite 65,4 a 93,0 Gastrenterite sorotipo específica - G1 P(8) 92,0 Gastrenterite sorotipo específica - G2 P(4) 67,0 *Resultados divulgados em monografia (GSK), por ocasião do licenciamento da vacina no Brasil, em julho de *CCID Dose infectante em cultura de célula

7 7 Quanto à eficácia da vacina em crianças desnutridas os resultados de alguns estudos mostraram equivalência entre crianças hígidas, porém estudos adicionais se desenvolvem na África para crianças com desnutrição graves Imunogenicidade Os estudos de imunogenicidade envolveram participantes em 9 estudos (América, Ásia, África). As taxas de soro conversão após a 2 a dose da VORH variaram entre 72,2% e 95,7%. A excreção viral após a primeira dose variou entre 37,5% e 60%. As taxas de soro conversão (60,6% a 65,3%) e de excreção viral (62,6% a 69,1%) nos estudos da América Latina foram mais baixas que aquelas observadas na Finlândia ou Cingapura. Este fato não se refletiu na eficácia da vacina. Em resumo, a VORH em duas doses foi eficaz em prevenir a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade em países desenvolvidos e em desenvolvimento, tanto para prevenção de gastrenterites provocadas por rotavírus da cepa G1 quanto por outros sorotipos (G2, G3, G4 e G9). Embora a amamentação possa interferir na imunogenicidade de doses isoladas da vacina, não se documentou diminuição da resposta imune e da eficácia global após a administração das doses habituais. Em um estudo finlandês, quando se avaliou a duração da imunidade induzida pela vacina, esta se deu por período de pelo menos 2 anos consecutivos Dados de internação geral e óbitos por doença diarréica A introdução da Vacina Oral Rotavírus Humano - VORH, no calendário de vacinação da criança a partir de março de 2006, foi inegavelmente uma demonstração de esforço do País em proteger antecipadamente as crianças de 6 a 24 meses das complicações decorrentes da infecção pelo rotavírus. É nesta faixa etária que se observa a maior carga da doença. O Brasil deu um passo no avanço das ações de saúde pública para a população de todo o País com a introdução da Vacina Oral de Rotavírus Humano - VORH no Calendário Básico de Imunização dirigida à população de

8 8 menores de seis meses de idade (1 mês e 15 dias a 5 meses e 15 dias de vida). A tabela 1 apresenta os dados de internação por doença diarréica aguda no período de 2000 a Um total de internações em menores de 1 ano, representa 54% do total de internações em geral nesta faixa etária. Tabela 1. Internação geral e por doença diarréica aguda em menores de 1 ano - Brasil * Ano Internação geral Internação de DDA % internação de DDA , , , , , , ,50 TOTAL ,00 Fonte: Sistema de Informações Hospitalares SIH/SUS Atualizada em 23/03/07 * Dados até dezembro, porém considerado parciais Observa-se no gráfico 1 uma tendência decrescente do numero e taxa de internações no período de 2000 a 2006, com discreto aumento em 2005, possivelmente pela concentração de surtos importantes de diarréias por rotavírus nesses anos.

9 9 Gráfico 1. Número e taxa* de internações** por doenças infecciosas (diarreias) em menores de um ano. Brasil, 2000 a 2006*** Número ,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Taxa Nº Internação T.Incidência/1000NV Fonte: Ministério da Saúde-Sistema de Informações Hospitalares do SUS - SIH/SUS Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para ano de 2005 e 2006 * Por crianças menores de 5 anos ** Procedimento de acordo com a portaria nº. 399/GM de 22/2/ 2006 do Pacto da Atenção Básica para os anos de 2005 e 2006 ***dados até dezembro, porém sujeitos alteração Atualizados em 23/03/2007. O gráfico 2 apresenta o percentual de internação de criança por doenças infecciosas intestinais (diarréia) em menores de um ano por região, mostrando uma maior proporção de internações para a região nordeste, acima de 40%. Gráfico 2. Percentual de internações de doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 1 ano por regiao, Brasil 2000 a 2006* Norte Nordeste Sudeste Sul C.-Oeste

10 10 A série de gráficos abaixo mostra o número de internações nos menores de cinco anos por região. Ao separar a faixa etária de menores de 1 ano e de 1 a 4 anos, observam-se padrões diferenciados das diarréias nestas faixas etárias, com aumento das internações na faixa etária de 1 a 4 anos em 2002 e 2005 na região norte; na região nordeste a curva é mais ou menos estável, especialmente, na faixa etária de 1 a 4 anos, enquanto nas demais faixas observam-se uma discreta tendência de declínio. Na região sudeste e centro oeste este aumento do número de internações é observado nos anos de 2001 e 2003 e na região sul é decrescente a partir de 2001, mantida estável nos anos de 2005 e Gráficos: Número de internações nos menores de cinco anos por região. Número de internação por doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 5 anos, região Norte a 2006* nº de internações/ <1 ano 1-4 anos < 5 anos Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS -SIH/SUS Por crianças menores de 5 anos ** Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para os anos de 2005 e 2000 ***dados até dezembro, porém sujeitos alteração Atualizados em 23/03/2007 Número de internação por doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 5 anos, região Nordeste a 2006* nº de internações/ <1 ano 1-4 anos < 5 anos Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS -SIH/SUS Por crianças menores de 5 anos ** Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para os anos de 2005 e 2000 ***dados até dezembro, porém sujeitos alteração Atualizados em 23/03/2007 Número de internação por doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 5 anos, região Sudeste a 2006* nº de internações/ <1 ano 1-4 anos < 5 anos Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS -SIH/SUS Por crianças menores de 5 anos ** Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para os anos de 2005 e 2000 ***dados até dezembro, porém sujeitos alteração Atualizados em 23/03/2007 Número de internação por doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 5 anos, região Sul a 2006* nº de internações/ <1 ano 1-4 anos < 5 anos Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS -SIH/SUS Por crianças menores de 5 anos ** Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para os anos de 2005 e 2000 ***dados até dezembro, porém sujeitos alteração Atualizados em 23/03/2007

11 11 Número de internação por doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 5 anos, região Centro Oeste a 2006* nº de internações/ <1 ano 1-4 anos < 5 anos Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS -SIH/SUS Por crianças menores de 5 anos ** Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para os anos de 2005 e 2000 ***dados até dezembro, porém sujeitos alteração Atualizados em 23/03/2007 O gráfico 3 mostra a proporção de internação por doenças infecciosas (diarréia) nos menores de um ano e na faixa etária de 1 a 4 anos, no período de 2000 a A proporção de internações nos menores de 1 ano apresenta discreta diminuição ao longo do período enquanto que se eleva discretamente na faixa etária de 1 a 4 anos. Gráfico 3. Proporção de internação por doenças infecciosas intestinais* (diarréia) em menores de 1 ano e de 1 a 4 anos, Brasil a 2006* % de internações <1 ano 1-4 anos Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS -SIH/SUS Em 2003 existem 19 internações em menores de 1 ano, 34 de 1 a 4 anos, portanto 53 internações de menores de 5 anos com internações de local ignorado Em 2005 existe 2 internação de local ignorado Em 2006 existem 1 internações de local ignorado dados até dezembro, porém sujeitos alteração. Atualizados em 23/03/2007

12 12 No que se refere ao cálculo da incidência de internações por doenças infecciosas (diarréias agudas) mensal, para o numerador foi realizada a somatória da distribuição e a média por mês dessas internações no período estudado e para o denominador a população na metade do período, Destaca-se o mês de agosto como de maior incidência de internação e uma queda abrupta até novembro, gráfico 4. A média total no período foi de 264,83 internações por doenças diarréicas agudas. Gráfico 4. Incidência de internações por doenças infecciosas (diarréicas agudas), por mês no período 2000 a Brasil 350,00 300,00 250,00 300,36 295,82 282,57 273,86 326,16 274,04 252,92 200,00 233,45 231,82 225,27 223,33 222,81 150,00 100,00 50,00 0,00 Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez Fonte Sistema de informações Hospitalares - SIH/SUS Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para ano de 2005 e 2006 * dados até dezembro, porém sujeitos alteração. Em relação aos custos de internação por doenças diarréicas agudas, o custo médio anual no período estudado é de R$ ,00 (vinte e cinco milhões e sessenta e set mil e trezentos e vinte reais). O gráfico 5 e a tabela 2 ressaltam o maior custo de internações em 2005 (R$ ,00). O custo unitário da vacina é de R$ 17,50 e foram adquiridos entre 2005/2006 pelo governo federal, 8,6 milhões de doses da VORH e o gasto foi de R$ ,00 (cento e cinqüenta e um milhões e setecentos e vinte e cinco mil reais). De todos os imunobilógicos adquiridos pelo Programa, o custo desta vacina representou um aumento de 20% do orçamento do Programa.

13 13 Gráfico 5. Custo de internação por doenças infecciosas (diarréia)*, em menores de 1 ano, Brasil 2000 a Custo internação Fonte Sistema de informações Hospitalares - SIH/SUS Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica para ano de 2005 e 2006 * dados até dezembro, porém sujeitos alteração. Tabela 2. Número de internação, valor da internação e custo médio da internação, em doenças infecciosas (diarréia aguda) *, em menores de 1 ano, 2000 a 2006**, Brasil Ano N internação Custo Custo médio internação internação , , , , , , ,99 Fonte: Ministério da Saúde/Secretaria de Vigilância em Saúde/Sistema de Informações Hospitalares do SUS - SIH/SUS. * Procedimento de acordo com a portaria da Atenção Básica **dados até dezembro, porém sujeitos alteração

14 14 O custo médio de cada internação variou de R$ 201,53 (2002) à R$ 291,93 (2005), enquanto que o esquema de duas doses com a VORH custa R$ 35, 00 (trinta e cinco reais), o equivalente a oito vezes menos o custo individual de internação. 2. Apresentação A Vacina Oral de Rotavírus Humano (VORH), foi licenciada no mercado internacional com o nome comercial de Rotarix. É uma vacina elaborada com vírus isolados de humanos e atenuados para manter a capacidade imunogênica, porém não patogênica. A vacina é monovalente, ou seja, a cepa utilizada possui apenas um sorotipo em sua composição que é o G1[P8] da cepa RIX4414. A nova forma farmacêutica da VORH é líquida Composição Em termos de componentes da vacina, a formulação líquida apenas difere da liofilizada na composição dos excipientes. Contudo, o ingrediente ativo é idêntico. A mesma cepa viral clonada (RIX4414), controlada de acordo com os testes e especificações aprovados para o licenciamento da vacina. A concentração de vírus administrada é a mesma da formulação liofilizada da vacina (não menos do que CCID 50 ). Composição da VORH Formulação líquida Especificações Formulação líquida Componentes Ativo RIX 4414 > ou = CCID 50 Estabilizador Sacarose 1073 mg Antiácido Adipato 132,4 mg dissódico Diluente DMEM 2,26 mg Diluente Água para Dose adequada injeção

15 Função dos novos componentes: Sacarose: estabiliza o vírus e melhora o sabor da vacina. Adipato dissódico (antiácido): serve como tampão no estômago, uma vez que a infecciosidade do rotavírus é estável dentro da faixa de ph 4 a 9. Previne a inativação do HRV durante a passagem através do estômago Forma líquida A formulação líquida é apresentada em seringas de vidro monodose previamente preenchidas em embalagens de 1 ou 10 doses. Embalagem com uma dose: Embalagem de papelão contendo uma seringa previamente preenchida: 42 x 24 x 133 mm. Caixa para envio (300 doses por caixa de envio): 342 x 251 x 431 mm.

16 16 Embalagem com 10 doses: Caixa de papelão (contendo 2 blisters de 5 seringas previamente preenchidas): 130 x 41 x 160 mm. Caixa para envio (300 doses por caixa de envio): 342 x 251 x 431 mm. Caixa com 10 doses OBSERVAÇÃO: na formulação líquida o número do lote da seringa será o mesmo da embalagem de papelão. 3. Idade da aplicação, esquema e registro das doses Administrar a vacina aos 2 meses (1ª dose) e 4 meses (2ª dose) de vida, atendendo ao intervalo preconizado entre a 1ª e 2ª dose de oito semanas e o intervalo mínimo admissível é de 4 semanas entre as doses Administração da 1ª dose: A primeira dose deve ser administrada aos 2 ou 3 meses de idade. É possível administrar a 1 a dose a partir de 1 mês e 15 dias de vida, ou seja, duas semanas antes de completar dois meses. O registro permanece em dois meses.

17 17 Também é possível administrar a 1ª dose até 7 dias (uma semana) após os três meses de idade, ou seja, até três meses e 7 dias de idade. O registro permanece em três meses Administração da 2ª dose: A segunda dose deve ser administrada aos 4 ou 5 meses de idade. O intervalo preconizado entre as 1ª e 2ª doses é de 8 semanas e o intervalo mínimo admissível é de 4 semanas entre as doses. É possível administrar a 2 a dose a partir de 3 meses e 7 dias de vida, ou seja, três semanas antes de completar quatro meses. O registro permanece em quatro meses. A idade máxima para administração da 2 a dose é cinco meses e meio (período correspondente a 24 semanas), não devendo ser administrada além desta idade. RESUMO DO ESQUEMA Dose 1ª dose 2ª dose Preconizado 2 meses 4 meses Limites Mínimo e máximo Dose 1ª dose 2ª dose Semanas Meses 1M ½ 3M e 7 dias 3M e 7 dias 5M ½ Importante: Toda dose administrada será considerada dose válida para a criança; Nenhuma dose que seja administrada fora dos prazos recomendados deve ser repetida; Se a 1ª dose for administrada antes de 1 mês e 15 dias de vida (fora da faixa etária recomendada), mesmo assim, deverá ser agendada a 2ª dose obedecendo à faixa etária correta; A 2ª dose somente poderá ser administrada na criança que tenha o comprovante da 1ª dose (caderneta de vacinação; cartão sombra,

18 18 caderneta espelho, livros de registro de sala de vacina, etc.). Não havendo comprovação, NÃO VACINAR Registro das doses administradas As doses administradas dentro da faixa etária preconizada serão registradas nos boletins diário e mensal do API de acordo com tabela abaixo e, consolidados no sistema informatizado. Doses Idade da Aplicação Registro API 1 mês e ½ a 2 meses e 29 dias 2 meses 1ª 3 meses a 3 meses e 7 dias 3 meses 2ª 3 meses e 7 dias a 4 meses e 29 dias 4 meses 5 meses a 5 meses e ½ 5 meses Dose 2 meses 3 meses 4 meses 5 meses Total < 1 ano 1ª dose Primeira dose Primeira dose 2ª dose Segunda dose Segunda dose 3.4. Indicador de cobertura vacinal A meta de cobertura vacinal para a vacina oral de rotavírus humano ficou estabelecida em 90%.Tem sido observada uma proporção de 2ª dose menor em relação à 1ª dose.

19 Vacinação fora da faixa etária preconizada A vacina não deve, de forma alguma, ser oferecida fora dos prazos preconizados. O início do esquema após seis meses de idade (sete meses completos) não é recomendado, em virtude da maior incidência de febre após a primeira dose nas crianças maiores. Se houver intervalo superior a dois meses entre as doses, não é necessário reiniciar o esquema de vacinação. Crianças que forem vacinadas fora da faixa etária preconizada serão consideradas CRIANÇAS VACINADAS INADVERTIDAMENTE e deverão ser acompanhadas por um período de 30 dias, em quatro visitas semanais. No caso da administração inadvertida em faixas etárias não preconizadas (menor que 1 mês e meio e maior que 3 meses e 7 dias de idade para a 1ª dose e, menor que 3 meses e 7 dias de idade ou maior que 5 meses e 15 dias de idade para a segunda dose e nas situações em que a 2ª dose tenha sido aplicada com intervalo inferior a 4 semanas), proceder da seguinte forma: OBSERVAÇÃO: NÃO REGISTRAR NOS BOLETINS DIÁRIO OU MENSAL DO SI - API; REGISTRAR na ficha específica de acompanhamento de crianças vacinadas inadvertidamente, para possibilitar o conhecimento das doses administradas, dados pessoais e os registros de acompanhamento; REGISTRAR na caderneta de vacinação da criança; REGISTRAR nos instrumentos de controle de sala de vacina (cartão sombra ou caderneta espelho, livro preto, e outros); 3.6. Consolidação das fichas de acompanhamento de vacinação inadvertida

20 20 As fichas deverão ser encaminhadas à Coordenação de Imunizações do município após o término do prazo de acompanhamento de 30 dias (4 visitas) das crianças inadvertidamente vacinadas; A consolidação poderá ser realizada pelo município, pela regional de saúde ou pelo próprio Estado, dependendo das condições operacionalmente possíveis. Esta consolidação será encaminhada ao Setor de Informação da Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações CGPNI, por meio de instrumento a ser disponibilizado pela CGPNI até final de março, para constituir um banco de informação no nível nacional para avaliação; A partir da disponibilidade do instrumento de consolidação, as informações deverão ser encaminhadas mensalmente. 4. Indicação A vacinação contra rotavírus tem como objetivos: proteger contra a diarréia grave e moderada, prevenindo a desidratação, e, por conseguinte a hospitalização e óbitos, em especial, nas crianças menores de um ano de idade que representam o grupo populacional mais acometido por diarréia, em decorrência da infecção por rotavírus. A vacina, independentemente da formulação, liofilizada ou líquida, é indicada para crianças menores de 1 ano de idade (na faixa etária de 6 a 24 semanas de vida) na prevenção de doença diarréica por rotavírus, tanto do sorotipo G1 quanto pelos outros sorotipos (G2, G3, G4 e G9) como mostrou os estudos clínicos pré-licenciamento. 5. Via de administração A VORH forma líquida deve ser administrada da seguinte forma: todo o conteúdo da vacina (1,5 ml) POR VIA ORAL dentro da cavidade oral no canto da boca. Cada dose contém rotavírus humano vivo atenuado, cepa RIX4414, no mínimo 10 6,0 CCID 50. A criança deve estar sentada em uma posição reclinada. No caso da criança regurgitar após a administração de uma das doses da vacina, não se recomenda, ao contrário do que ocorre com a vacina oral contra a poliomielite, a administração de dose adicional

21 21 compensatória. A criança deve continuar as doses restantes, de acordo com o esquema vacinal. NÃO INJETAR A vacina deve ser administrada exclusivamente por via oral 6. Associação com outras vacinas Os estudos realizados para licenciamento da vacina avaliaram a administração simultânea da VORH atenuado concomitante com as seguintes vacinas: vacina contra difteria, tétano e coqueluche de células inteiras (DTP celular), vacina contra difteria, tétano e coqueluche acelular (DTP acelular), vacina contra doença invasiva por Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacina contra hepatite B, vacina contra pneumococos, vacina inativada contra poliomielite (VIP) e vacina oral contra poliomielite (VOP) sem que haja interferência na imunogenicidade ou segurança de qualquer uma delas. Os estudos clínicos que avaliaram a administração da VORH e da VOP foram realizados com administração das vacinas com um intervalo de 2 (duas) semanas ou concomitante. Os resultados mostraram que não houve interferência na resposta vacinal tanto para VORH como para VOP

22 22 considerando as duas doses da VORH. A VOP quando não aplicada no mesmo dia da vacina contra Rotavírus, é a única vacina que deve se aguardar um intervalo de 15 dias. Nos estudos realizados com a aplicação simultânea da vacina contra VORH, observou-se uma discreta redução na resposta de anticorpos IgA para a primeira dose de VORH. Após a aplicação da segunda dose não houve prejuízo da imunogenicidade. Então, não fazendo a administração simultânea, deve-se respeitar o intervalo de 15 dias entre as doses. 7. Eventos adversos Em decorrência do episódio com a vacina rotavírus rhesus-humano tetravalente recombinante (RotaShield, Wyeth Laboratories) ocorrido em 1998 nos Estados Unidos e investigado pelos técnicos do Center For Diseases Control and Prevetion CDC - P (Atlanta/EUA) os eventos adversos foram estudados, visando esclarecer a associação com esta vacina. Tornaram-se essencial estes estudos após a retirada de circulação por ter sido associado com invaginação intestinal (intussuscepção). Após seu uso em mais de um milhão de doses aplicadas foi identificado pelos técnicos do Centers for Disease Control and Prevention (CDC-P) um aumento de casos de intussuscepção nos 14 dias após principalmente da primeira dose com esta vacina. Em decorrência destes eventos adversos foi retirada de circulação pelo laboratório produtor para evitar maior repercussão. Embora os testes iniciais incluíssem crianças, estudos de fase 3 considerado o maior do tipo controlado por placebo, duplo-cego, randomizado e multicêntrico foi realizado para avaliar o risco potencial de invaginação intestinal (intussuscepção) durante o período de 31 dias após a administração de cada uma das duas doses orais da vacina rotavírus humano, bem como quaisquer outros eventos adversos graves. Outros eventos foram também avaliados para confirmar dados anteriormente comunicados de que duas doses orais com esta vacina são eficazes contra gastrenterite por rotavírus grave, para definir o efeito da vacinação sobre a carga de diarréia grave por qualquer causa e para incluir observações sobre proteção contra quaisquer cepas circulantes em crianças até 1 ano de idade. Os estudos clínicos que avaliaram

23 23 a ocorrência de eventos adversos em associação à VORH atenuado foram realizados em mais de 60 mil crianças. A avaliação da ocorrência de eventos adversos foi realizada considerando a aplicação concomitante ou não de outras vacinas. Não houve diferença ao se comparar os eventos adversos relatados até 15 dias após a aplicação das vacinas de rotina mais a VORH ou placebo, ou seja, a freqüência de eventos adversos foi semelhante em quem recebeu e quem não recebeu a vacina oral de rotavírus humano. Além disso, todo evento clínico grave ocorrido durante o período foi investigado e nenhuma situação foi atribuída causalmente à vacina. Sintomas relatados durante 15 após a aplicação de cada dose da vacina ou placebo. Pd1=pós-dose 1 Pd2=pós-dose 2 Fonte: Salinas et al. The Pediatric Infectious Disease Journal Volume 24, Number 9, September 2005 Nos estudos realizados até o momento, ver isto nenhum evento clínico específico foi relacionado a esta vacina. Desta forma, qualquer evento clínico indesejável que ocorra após a administração desta vacina isoladamente, ou em concomitância com outra vacina, deverá ser investigado e notificado por meio do Sistema de Informação de Eventos Adversos Pós-Vacinação/ SI-EAPV.

24 24 A investigação deve seguir os mesmos princípios já adotados pela vigilância epidemiológica, objetivando esclarecer o diagnóstico e a sua etiologia. Um diagnóstico diferencial deve ser realizado de forma adequada para que situações não relacionadas à vacinação não sejam imputadas à mesma. O objetivo da investigação é promover o monitoramento da segurança desta vacina que pela primeira vez será usada em larga escala (vigilância póslicenciamento), assim, embora improvável, eventos não identificados nos estudos de pré-licenciamento podem ser observados. Os eventos adversos ocorrem geralmente no período de três a cinco dias após a administração da vacina e são mais freqüentes após a primeira dose. Os eventos mais comuns são: febre (quase sempre inferior a 39ºC), irritabilidade, indisposição e diminuição do apetite. Estudos mostraram que a freqüência de vômitos e diarréia foi semelhante entre crianças vacinadas e do grupo placebo. Mostrou exceção o estudo finlandês, no qual se verificou pequeno aumento na incidência de diarréia após a primeira dose da vacina, em comparação com os que receberam placebo (2,8% x 1,4%). 7.1 Invaginação intestinal (Intussuscepção) A invaginação intestinal ou intussuscepção é uma forma de obstrução intestinal, em que um segmento do intestino penetra em outro segmento (ver figura abaixo). Ocorre mais freqüentemente em crianças entre 4 e 9 meses de idade, sendo a causa mais comum de emergência abdominal na faixa etária em menores de 2 anos. Intestino grosso Intestino delgado Diagrama explicativo do quadro de invaginação. Apêndice Cecum Invaginação

25 25 O quadro clínico que geralmente tem caráter de emergência médica é caracterizado por dor abdominal intensa e intermitente, evoluindo para obstrução intestinal com náuseas, vômitos e distensão abdominal. Devido ao processo isquêmico no segmento do intestino invaginado, a presença de sangue nas fezes pode ocorrer e nos casos mais graves pode haver necrose com perfuração intestinal. No exame físico, pode-se apalpar uma tumoração tipo chouriço. O diagnóstico, além de clínico, conta com exames de imagem, podendo ser desde radiografias simples do abdome, radiografias contrastadas (clister opaco), bem como ecografia. O tratamento pode ser clínico ou cirúrgico dependendo da avaliação de cada caso. A preocupação referente à invaginação é proveniente da situação ocorrida anteriormente com outro tipo de vacina contra rotavírus, que foi retirada do mercado em função da suspeita de ser fator de risco para invaginação em crianças que a receberam. A vacina que foi retirada do mercado era produzida com vírus derivados de rotavírus de macacos e por isso capaz de desencadear uma resposta inflamatória mais intensa no organismo humano, o que poderia estar associada aos quadros de invaginação ocorridos. Esta foi uma hipótese levantada para tentar explicar a situação, embora esta não tenha sido totalmente esclarecida. A vacina atual é derivada de vírus humanos, o que representa importante diferença quanto à resposta imunológica e por isso não teria o mesmo perfil da vacina que foi suspensa. Além disso, a presente vacina foi extensamente testada antes de ser introduzida no mercado. Um total de crianças foi vacinado com a VORH ou placebo, constituindo em uma das maiores amostras em estudos clínicos de prélicenciamento para uma vacina. Esta amostra foi estimada objetivando demonstrar conclusivamente a segurança da vacina em termos da ocorrência de invaginação comprovada. Além disso, nesta amostra avaliou-se a ocorrência de qualquer evento adverso grave que pudesse ocorrer em associação com a vacina. Na população estudada, não foi observado aumento de risco para invaginação no grupo vacinado comparado ao grupo placebo.

26 26 Embora a amostra utilizada nos estudos clínicos tenha sido ampla, esta vacina ao ser introduzida em 2006 era um produto novo no mercado que seria utilizada em milhões de crianças. Por isso uma avaliação cuidadosa de qualquer situação clínica, temporalmente associada à vacina, incluindo o diagnóstico de invaginação foi realizada e acompanhada pela Coordenação Geral do programa Nacional de Imunizações/CGPNI. Como no Brasil não havia uma vigilância específica para identificação dos casos de invaginação intestinal, foi recomendado uma atenção maior ao número total de internação geral e por causas discriminando para o aparelho digestivo e por íleo paralítico e obstrução intestinal (K56) tendo algum parâmetro ( linha de base ) para o acompanhamento da situação, tendo em vista a introdução da vacina no calendário básico da criança em março de Conforme os dados do Sistema de Internação Hospitalar/Datasus/ Ministério da Saúde, no período de 2000 a 2006, ocorreram internações, tendo como causa íleo paralítico e obstrução intestinal em menores de um ano. As tabelas abaixo mostram os dados de internação geral, internação pelo aparelho digestivo, internação pelo íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia e ainda internação por intussuscepção (invaginação), estratificando as faixas etárias de 0 a 6 meses, 7 meses a 11 meses e os menores de 1 ano (0 a 11 meses) durante este período.

27 27 Internação geral e por causa de 0 a 6 meses - Brasil * Total de internação do Ano Total de internação Total de internação do aparelho digestivo íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia (K56) Total de internação por intussuscepção (k56.1) Fonte: Sistema de Informações Hospitalares SIH/SUS * Dados até dezembro, porém considerado parciais Atualizada em 23/03/07 Internação geral e por causa de 7 a 11 meses - Brasil * Ano Total de internação Total de internação do aparelho digestivo Total de internação do íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia Total de internação por intussuscepção Fonte: Sistema de Informações Hospitalares SIH/SUS * Dados até dezembro, porém considerado parciais Atualizada em 23/03/07

28 28 Internação geral e por causa em menores de 1 ano - Brasil * Ano Total de internação Total de internação do aparelho digestivo Total de internação do íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia Total de internação por intussuscepção Fonte: Sistema de Informações Hospitalares SIH/SUS Dados até dezembro, porém considerado parciais Atualizada em 23/03/07 A tabela abaixo mostra um total de 288 óbitos por íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia (K56) e 94 óbitos por invaginação intestinal (K56.1) em menores de um ano, no período de 2000 a 2003, o que poderá ser acompanhado por meio do Sistema de Informação de Mortalidade/SIM/SUS. Número de óbitos por íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia (K56) e por Invaginação intestinal (K56.1) ocorridos em menores de 1 ano de idade, Brasil Ano N de óbitos por íleo paralítico e obstrução intestinal sem hérnia (K56) < 1 ano N óbitos por invaginação intestinal (K 56.1) < 1 ano Total Fonte: Sistema de Informação de Mortalidade SIM/SUS

29 29 Conforme literatura científica, a principal causa de obstrução intestinal neste grupo etário é a invaginação intestinal. Esses casos continuarão a ocorrer independentemente do uso ou não da vacina contra rotavírus. A vigilância epidemiológica ao receber a notificação de um caso suspeito deverá realizar uma investigação dos casos e levantar os dados suficientes para indicar se há ou não há um aumento real de casos de invaginação em associação com a vacina. O trabalho da vigilância epidemiológica deve ser feito em articulação com a equipe de imunização, assim como também com a equipe do laboratório de saúde pública Vigilância de eventos adversos pos vacinação Sistema de Vigilância de eventos adversos SI-EAPV Durante mais de um ano de implantação da VORH no Brasil, o sistema de informação de eventos adversos notificou e investigou de janeiro de 2006 a setembro de 2007, um total de 95 casos de eventos adversos após a aplicação com a vacina oral de rotavírus humano, para um total de doses aplicadas ( ª doses e ª doses). Dos 95 casos de eventos adversos associados à VORH, 60% (57) foram diagnosticados como intussuscepção e 40% (38) por outros eventos (diarréia, sangue nas fezes, dor abdominal e vômito). A invaginação intestinal (intussuscepção) é 1,5 a 4 vezes mais comum em homens do que em mulheres, a razão para este fato é desconhecida, conforme relatos da literatura. A maioria dos casos de intussuscepção ocorre no sexo masculino 57% (35 casos) e por outros eventos 26% (43 casos). O intervalo entre a aplicação da vacina e o início dos sintomas menor ou igual há 30 dias ocorreram em 30 casos de invaginação intestinal e 32 por outros eventos, um total de 62 eventos neste período. O intervalo máximo dos eventos notificados entre a 1ª e a 2ª dose é de 85 dias. Todos os casos de invaginação intestinal evoluíram para cura após hospitalização. Um total de 18 invaginações intestinal para doses (incidência de 0,004 para 1ª doses) e 15 invaginações intestinal para doses (incidência de 0,005 para 2ª doses). O quadros abaixo mostra os dados dos casos notificados.

30 30 Casos notificados de Eventos Adventos após a Vacina Oral de Rotavírus Humano, Brasil, 2007* Intussuscepção n (%) Outro (s) Evento(s)** n (%) Total n (%) No. (%) 57 (60) 38 (40) 95 (100) Masculino 35 (57) 26 (43) 61 (64) Tempo - Vacina/Sintomas (intervalo - dias ) (1-340) (0-159) < (48) 32 (52) 62 (65) > (80) 6 (20) 30 (32) Sem informação 3 (3) Doses administradas: No. (1ª dose) No. (2ª dose) Total Incidência por 1.000*** 1ª dose: 18 (0,004) 31 (0,007) 2ª dose: 15 (0,005) 6 (0,002) Total 70 (0,001) Nota: *O primeiro caso notificado data de janeiro de 2006 e o mais recente data de maio de ** Diarréia e ou sangue nas fezes e ou vômito e ou dor abdominal. *** Por doses administradas até agosto de 2007 (dados parciais). A incidência foi calculada com os casos notificados até 30 dias entre a aplicação da vacina e o inicio dos sintomas. Fonte: Ministério da Saúde do Brasil/Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações Acompanhamento dos casos de invaginação intestinal associados ou não a administração da vacina Para melhor conhecimento do perfil da invaginação intestinal, além das informações que se dispõe do Sistema de Informação de Hospitalização/SIH e Sistema de Informação de Mortalidade/SIM, propõem-se a realização de estudos retrospectivos a partir de consultas de registros médicos (prontuários) nos arquivos de hospitais de referência e, a partir de agora iniciar a vigilância epidemiológica para os casos de invaginação intestinal em crianças menores de 1 ano de idade independente da história vacinal. Os casos a serem levantados independem de ter recebido a vacina VORH. O anexo I, Ficha de Investigação de Invaginação Intestinal, elaborada por especialistas e membros das Sociedades Brasileiras de Cirurgiões

31 31 Pediatras, de Pediatria, Colégio Brasileiro de Radiologia, do Comitê Técnico Assessor de Imunizações do Ministério da Saúde e técnicos da Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações deve ser preenchida. Esclarecese que na ocorrência de um caso de invaginação intestinal em criança vacinada, além da ficha supracitada preenchida, deverá também, ser preenchida simultaneamente a ficha de evento adverso pós-vacinal do SI- EAPV, anexo II. 8. Contra indicação e precaução É preciso definir os termos contra-indicação e precaução. Então, entende-se por contra-indicação a condição de uma pessoa ao ser vacinada, aumentar o risco de ocorrer um evento adverso grave ou que faça com que o risco de complicações da vacina torne se maior do que o risco da pessoa adoecer contra aquela a vacina que se proponha a proteger e precaução a condição de uma pessoa que ao ser vacinado pode aumentar o risco de ocorrer um evento adverso grave ou que pode comprometer a capacidade da vacina de produzir imunidade Contra indicação A vacina não deve ser administrada a crianças que sabidamente tenham alguma forma de alergia grave (urticária disseminada, broncoespasmo, laringoespasmo e choque anafilático) a algum dos componentes da vacina (vide quadro - Composição da VORH Formulação líquida) ou as doses prévias desta vacina. As infecções respiratórias leves ou a presença de febre baixa não são contra-indicações ao uso da vacina. A vacina não está contraindicada para crianças desnutridas. Estudos na América Latina, de fase II entre crianças normal (74%, 52,2-86,2) e desnutrida (73%, 11,2-92,3) mostraram resultados que se equivalem de vacinados e placebo. A vacina não deve ser administrada a crianças com alguma forma de imunodeficiência, congênita ou adquirida, mas a presença de uma criança imunodeprimida na mesma residência, não é contra-indicação para a vacinação de um outro familiar. Não está contra-indicada a vacinação de crianças conviventes com portadores de imunodeficiência e as crianças filhas

32 32 de mãe soro positiva para HIV podem receber a vacina desde que não haja sinais clínicos ou laboratoriais de imunodepressão. A vacina não deve ser administrada a crianças com história de alguma doença gastrintestinal crônica ou má-formação congênita do trato digestivo ou história prévia de invaginação intestinal Precaução Antes da administração de qualquer vacina é importante fazer uma avaliação da história clínica da criança a ser vacinada para que situações clínicas prévias ou concomitantes não sejam indevidamente atribuídas a esta vacina que será administrada. Isso feito poderá aplicar a vacina com mais segurança. A vacina não deve ser administrada em indivíduos com quadro agudo febril moderado a grave. Contudo, um quadro febril leve não deve ser uma contra-indicação para seu uso. É prudente não administrar a vacina em crianças com diarréia aguda e vômitos, pois ainda não está estabelecida a eficácia e segurança da vacina nestes casos. Para assegurar imunidade máxima, o esquema de duas doses deverá ser completado, mesmo se houver um episódio documentado de gastrenterite causado por rotavírus selvagens. Não foi demonstrada a transmissão do vírus vacinal para outras crianças, mesmo sendo conhecido que a excreção viral esteja presente nas fezes de 50% dos vacinados. Portanto, as crianças vacinadas não necessitam ser afastadas das creches em que são atendidas. As crianças prematuras deverão receber a vacina. Após a alta hospitalar, desde que tenham idade cronológica de pelo menos seis semanas, independentemente do peso alcançado. O uso de medicamentos imunossupressores, a vacina não deve ser administrada em indivíduos que fazem uso de medicamentos imunossupressores como corticosteróides (prednisona > 2mg/kg por duas semanas ou mais, ou equivalente da dose para outros corticosteróides) e quimioterápicos.