NUT 051 Nutrição na Atividade Física. Aula 6. Uso do alimento na promoção da saúde Perspectiva da Nutrigenômica

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1 Perspectiva Departamento da Nutrigenômica de Nutrição UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA NUT 051 Nutrição na Atividade Física Aula 6 Uso do alimento na promoção da saúde Prof. Renato Moreira Nunes Nutricionista 1996 UFV Especialização farmacologia 1999 EFOA Especialista em Psicologia 2011 UFJF Mestre em Ciência da Nutrição 2004 UFV Doutorando Biologia Cel. Estrutural 2011 UFV 1/58

2 Uso do alimento na promoção da saúde NUT 051 Nutrição na Atividade Física 2/58

3 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde OBJETIVO Levar o Estudante e o Profissional de Alimentos a vislumbrar novas perspectivas do conhecimento do alimento e a possível atuação do Nutricionista dentro da visão molecular. 3/58

4 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde BIOLOGIA MOLECULAR O advento da Biologia Molecular acrescenta novas abordagens ao diagnóstico e à compreensão da patogênese das doenças Genoma 23 pares de cromossomos, 22 autossômicos 1 sexual (XX ou XY) 3 bilhões de nucleotídeos 5% representam 30 mil genes 4/58

5 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde BIOLOGIA MOLECULAR O Projeto Genoma Humano foi fundamental para os estudos da interação entre gene e meio ambiente, visto que cada ser humano sendo único possui um fenótipo diferente dos demais. Portanto, sua interação com o meio em que vive, certamente, mostrase distinta também Projeto Genoma (Fujii, Medeiros et al., 2010) 5/58

6 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde BIOLOGIA MOLECULAR Genômica Transcriptômica Proteômica Metabolômica (Van Ommen, 2004) (Guttmacher e Collins, 2002) (Davis & Milner, 2004) 6/58

7 Regulação da Dieta Processo de expressão Gênica Técnicas de Genômica Funcional Transcrição, processamento do RNA Tradução, Modificação de proteínas Genômica (seqüenciamento e identificação de polimorfismo) Transcriptômica (microarrays) Proteômica (Gel 2d e MS/MS) 7/58

8 Regulaç ão da Dieta Processo de expressão Gênica Técnicas de Genômica Funcional Genômica (seqüenciamento e identificação de polimorfismo) Transcrição, processamento do RNA Transcriptômica (microarrays) Tradução, Modificação de proteínas Proteômica (Gel 2d e MS/MS) Metaboloma 8/58

9 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde BIOLOGIA MOLECULAR Nutrigenética Influência da variabilidade genética na resposta à dieta (Jada, 2005) (Furlan, Ferraz et al., 2007) 9/58

10 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde BIOLOGIA MOLECULAR Nutrigenômica Refere-se às influências de fatores dietéticos sobre o genoma humano. Assim, o foco principal é a investigação de como os nutrientes modificam a expressão gênica nas células e nos tecidos de interesse (Schuch, Voigt et al., 2010) 10/58

11 Gene Nutrigenética Nutrigenômica Expressão de Genes Nutriente 11/58 Adaptado de: (Steemburgo, Azevedo et al., 2009)

12 Objetivos Em resumo, a nutrigenética aborda estudos das diferenças entre indivíduos em relação à resposta a um nutriente ou uma dieta em particular, enquanto a nutrigenômica estuda as diferenças entre os nutrientes com relação à expressão gênica. (Schuch, Voigt et al., 2010) 12/58

13 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ENTENDENDO A NUTRIGENÔMICA Sabemos que as diferenças na ação de uma mesma vitamina, por exemplo, dependem da herança genética. E que essa mesma herança pode influenciar o curso de certas doenças. Hoje não podemos mais prescindir desses conhecimentos para o pleno exercício da medicina e, particularmente, da nutrição e da produção de novos alimentos Tudo isso se relaciona com a expressão gênica (Vannucchi, 2008) 13/58

14 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA Enzimas, peptídeos, receptores, neurotrofinas, canais iônicos e moléculas de adesão, entre outros, são regulados pela expressão gênica. Modificações no padrão dessa expressão acarretam alterações de respostas celulares a estímulos de neurotransmissores, peptídeos e de outras moléculas sinalizadoras. (Vannucchi, 2008) 14/58

15 Objetivos ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA Diversos são os fatores que alteram a expressão gênica: Consumo de medicamentos; Exposição a poluentes; Práticas de exercício físico; Estresse Alimentação. Considerando que os alimentos representam o fator ambiental ao qual estamos constantemente expostos, destaca-se que são hábitos alimentares os principais responsáveis pelas alterações na expressão gênica. (Ong e Moreno, 2009) 15/58

16 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA Nutrientes e compostos bioativos podem influenciar a expressão genética de forma direta ou indireta. Na forma direta: no interior do núcleo da célula. Se ligam a fatores de transcrição e induzem ou inibem a transcrição do gene. Na forma indireta: sua ação ocorre a partir da interação de nutrientes e compostos bioativos com receptores de membrana ou quinases com a ativação e/ou inativação de diferentes proteínas citoplasmáticas, que resultará na ativação ou inativação de um fator de trasncrição. (Ong e Moreno, 2009) 16/58

17 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ENTENDENDO A NUTRIGENÔMICA 1 - Nutrientes e compostos bioativos de alimentos podem atuar no genoma, direta ou indiretamente, para alterar a expressão e estrutura do gene; 2 - Em determinadas circunstâncias e em certos indivíduos, a alimentação pode ser um importante fator de risco para certas doenças; 3 - O grau com que a alimentação influencia o balanço entre saúde e doença depende da estrutura genética do indivíduo; (Ong e Moreno, 2009) (Kaput e Rodriguez, 2004) (Ridner, Gamberale et al., 2009) 17/58

18 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ENTENDENDO A NUTRIGENÔMICA 4 - Genes modulados pela alimentação parecem ter papel importante na incidência, progressão e/ou gravidade de doenças crônicas nãotransmissíveis; 5 Intervenções dietéticas baseadas na necessidade e no estado nutricional, bem como no genótipo, podem ser utilizadas para desenvolver uma nutrição personalizada que otimize a saúde e previna ou atenue as DCNT. (Ong e Moreno, 2009) (Kaput e Rodriguez, 2004) (Ridner, Gamberale et al., 2009) 18/58

19 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ENTENDENDO A NUTRIGENÔMICA Estas interações entre o alimento e a expressão gênica é diretamente influenciada por mecanismos que podem mediar a regulação da expressão gênica: 1 Ativação de fatores de transcrição atuando como ligantes; 2 Alteração das concentrações de substratos intermediários das rotas metabólicas; 3 Influência (positiva ou negativa) sobre as rotas de sinalização (Ridner, Gamberale et al., 2009) (Kaput e Rodriguez, 2004) 19/58

20 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA Como ficam as recomendações nutricionais para a população a partir de agora? (Ong e Moreno, 2009) 20/58

21 Objetivos ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA O estatus nutricional durante a fase de desenvolvimento fetal pode alterar o estado epigenético do genoma, afetando os níveis da expressão gênica durante toda a vida pós-natal. (Stover, 2004) 21/58

22 Objetivos ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA Ações diretas: ácidos graxos e vitaminas A e D Ações indiretas: resveratrol (vinho tinto), catequinas (chá verde), genisteína (soja), fitoalexina (proteína enzimática (endoglicanase) da parede celular vegetal); pisatina (ervilha)), o curcumin (açafrão da Índia), a capsaicina (pimenta), partenolide + Vitamina D3 (Crisântemo), própolis, selênio e zinco, que são capazes de inibir a ativação do fator nuclear de transcrição kappa B (NFkB), associado à oncogênese. (Ong e Moreno, 2009) 22/58

23 Objetivos ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA Mecanismos que controlam a expressão gênica, como é o caso da metilação dos resíduos de citosina, podem ser influenciados pela alimentação; O estabelecimento dos padrões de metilação ocorre na fase inicial do desenvolvimento e pode se propagar pela vida toda. Um dos fatores que exerce grande influência no padrão de metilação é a disponibilidade celular das vitaminas que participam do metabolismo do carbono (B6, B12 e ácido fólico). (Furlan, Ferraz et al., 2007) 23/58

24 Histonas Uso do alimento na promoção da saúde Metilação 24/58

25 25/58 Uso do alimento na promoção da saúde DOENÇAS Numa pesquisa comandada pelo geneticista Michael Skinner, da Universidade de Washington, ratos foram expostos a um tipo de inseticida. A substância causou a metilação de dois genes relacionados à produção de esperma e os animais passaram a produzi-lo em menor quantidade. A deficiência se perpetuou por quatro gerações. Mais de 90% dos machos descendentes das cobaias apresentavam os mesmos problemas, sem nunca terem sido expostos ao inseticida.

26 Objetivos ALTERAÇÃO A EXPRESSÃO GÊNICA A S-adenosilmetionina metaboliza nutrientes provenientes da dieta, como a colina, metionina, ácido fólico, vitamina B6 (piridoxina), B12 (cobalamina) e B2 (riboflavina). Portanto, a deficiência desses nutrientes leva à alterações no metabolismo do carbono, prejudicando a metilação do DNA e aumentando o risco de doenças crônicas, como o câncer e doenças cardiovasculares. No entanto a expressão dos gentes possui um padrão individual (polimorfismo) (Fujii, Medeiros et al., 2010) 26/58

27 Objetivos POLIMORFISMO As diferenças no genoma são de aproximadamente 0,1%. Isto se deve à presença de polimorfismos, que são variações comuns de pelo menos 1% no DNA. Menos do que 1% = mutações. O pode ocorrer por deleção ou por polimorfismo de nucleotídeo único (SNP). Pode ocorrer no promotor, no intron e no exon. (Ong e Moreno, 2009) 27/58

28 28/58 Uso do alimento na promoção da saúde

29 29/58 Uso do alimento na promoção da saúde

30 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde POLIMORFISMO 475A G associadas a polimorfismos são consideradas multifatoriais, pois são causadas por um conjunto de fatores ambientais e pelo somatório de vários alelos de diferentes genes relacionados, aumentando a suscetibilidade para a patologia. LEU47PRO 30/58

31 Objetivos POLIMORFISMO Importância prática de um SNP ( snips ) no contexto da nutrigenética: Genes que respondem a alimentação e que se encontrem cronicamente ativados nas doenças; Genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo em pontos chaves; Conseqüência funcional importante; Alta prevalência na população de interesse; Presente em genes com biomarcadores associados. (Schuch, Voigt et al., 2010) 31/58

32 Posso ir embora? Eu não quero mais brincar disso!!!! 32/58

33 COLOCANDO EM PRÁTICA A NUTRIGENÔMICA 33/58

34 Objetivos DOENÇAS Câncer, a obesidade, a diabetes e doenças cardiovasculares, são multifatoriais, sua etiologia está relacionada tanto a fatores ambientais quanto genéticos (grande número). Primeiro nível de interação: fase fetal, primeira interação gene-nutriente; Segunda: erro congênito no metabolismo, Terceiro nível: doenças multifatoriais, longa exposição ao mesmo tipo de dieta (Schuch, Voigt et al., 2010) 34/58

35 Objetivos DOENÇAS CÃNCER O fator de transcrição nuclear NF-kappaB Ativo em 85% dos tumores malignos humanos; A sua ativação promove a progressão do ciclo celular, a angiogênese, a migração celular (metastase) e a supressão da apoptose; Ativado por: Infecção, Lesões ambientais (hipoxia,ph ácido, isquemia, metais tóxicos, radiação, cigarro), Drogas, Estresse oxidativo, Indutores de apoptose, Carcinógenos, Citocinas. 35/58

36 Objetivos DOENÇAS CÃNCER O ácido fólico e a vitamina B12 estão entre as substâncias originárias da dieta que já foram determinadas como possuindo ação protetora para o dano de DNA. Diminuição dos níveis de homocisteína, que além de estar relacionada com aumento do risco cardiovascular, parece possuir também um papel deletério sobre o DNA (Fenech et al. 1997, Fenech et al. 1998). 36/58

37 Objetivos DOENÇAS CÃNCER O papel protetor da dieta parece ser mais efetivo com relação ao risco de câncer em indivíduos que não possuem a deleção do gene GSTT1, assim como indivíduos classificados como acetiladores rápidos para o gene NAT2 tendem a um risco aumentado de câncer, na presença de uma dieta rica em carne vermelha. (Schuch, Voigt et al., 2010) 37/58

38 Objetivos DOENÇAS CÃNCER Atualmente, pode-se afirmar que compostos bioativos da dieta como a curcumina, a genisteína, o resveratrol, o ácido ursólico, o licopeno, a capsaisina, a silimarina, as catequinas, as isoflavonas, o indol-3-carbinol, as saponinas, os fitoesteróis, a luteína, a vitamina C, o folato, o beta caroteno, a vitamina E, os flavonoides, o selênio e as fibras dietéticas atuam como agentes protetores contra o câncer. (Fujii, Medeiros et al., 2010) 38/58

39 Objetivos DOENÇAS CÂNCER Em estudo de Davis e Uthus (2004), os autores listam componentes da dieta envolvidos com maior susceptibilidade do desenvolvimento de câncer, dentre eles se destacam: A deficiência de zinco, de selênio e de vitamina C; O excesso do consumo de álcool e de vitamina A; A exposição aos metais pesados como o níquel (Fujii, Medeiros et al., 2010) 39/58

40 Objetivos DOENÇAS DIABETES 2 Os genes regulados pela dieta tem um papel central no seu desenvolvimento. Indivíduos respondentes e refratários. Identificação de alelos que contribuem para o desenvolvimento das doenças crônicas, de caráter poligênico. (Marti, Moreno-Aliaga et al., 2005) (Furlan, Ferraz et al., 2007) (Stover, 2004) 40/58

41 Objetivos DOENÇAS DIABETES 2 Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo lipídico e na sensibilidade à insulina. Proteínas produzidas por estes genes possuem funções relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e resistência e resposta à insulina, e genes relacionados ao metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E. SREBP s; PPAR s; IFABP; PPARG. (Shimano et al. 1997, Laudes et al,2004) (Mutch et al. 2005) 41/58

42 Outros Genes 42/58

43 Gene Localização Ação Associação leucócitos e Efeito IL-6-174C/G células endoteliais, tecido muscular e adiposo. proinflamatór io produção de citocinas perda de peso Asp358Ala (T/G) Obesidade Reistência a insulina, Síndrome metabólica e Diabetes2 Diminuição da Maior consumo de energia Obesidade abdominal 43/58

44 Gene Localização Ação UCP1 UCP2 e UCP3-866G/A. -55C/T, Int2-143G/C, Tyr99Tyr, Int3-47G/A, Int4-498C/T e Tyr210Tyr tecido Marron Tecido muscular e no músculo esquelético Mecanismo de regulação da energia para gerar calor Proteínas carreadoras no interior da mitocôndria Associação Risco aumentado de desenvolver obesidade. Ineficiência de dietas hipocalóricas 44/58

45 Gene Localização Ação Associação LEPR Lys656Asn Tecido adiposo 45/58 Leptina Atuação no Hipotálamo Menor resposta a dieta e apresentou menor redução de peso, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial e de valores de leptina plasmática; Redução da leptina com dietas pobres em gordura, mas sem efeito com dietas pobres em carboidratos

46 46/58 Uso do alimento na promoção da saúde Gene Localização Ação MCR MCR3 Thr6Lys Val81Ile MCR4 V1031I Presente no hipotála mo Melanocortina Relacionada ao controle de apetite Associação Crianças com obesidade e homozigotas para o alelo de risco dos polimorfismos (Lys e Ile, respectiva//) são mais propensas a tornar-se adultos obesos do que crianças heterozigotas; Dificulta a capacidade de oxidação de ácidos graxos, Influência no IMC com aumento do risco para obesidade de 18% a 30%; Associação positiva com alto consumo de carboidratos

47 Gene Ação Associação FABp 2 47/58 Ala54/Thr54 A absorção de ácidos graxos (AG) da dieta pela mucosa intestinal, é carreada pela proteína denominada proteína transportadora de ácidos graxos 2 Redução na sensibilidade periférica à insulina bem como maiores valores de ácidos graxos livres séricos, no uso de dieta rica em ácidos graxos saturados, em comparação em monoinsaturados ou em carboidratos; Possível efeito deletério do consumo de gordura saturada no polimorfismo, em especial, no DMT

48 48/58 Gene IL-6 Uso do alimento na promoção da saúde -174C/G; Asp358Ala (T/G) PPARs PPAR-gama1; PPAR-gama2; (Pro12Ala) ADRBs ADRB2; (Arg16Gly); (Gln27Glu)* UCP2 e UCP3-866G/A; -55C/T; Int2-143G/C, Tyr99Tyr, Int3-47G/A, Int4-498C/T e Tyr210Tyr LEPR Lys656Asn MCR3 Thr6Lys; Val81Ile MCR4; V1031I FTO rs A/T LIPC -514C > T; adipoq G>A; C > G; 45T > G; e 276G > T PGC-1alfa FABp2 ApoA ApoE Gly482Se Ala54/Thr54 G 75 A -219G T

49 49/58 Fonte: (Fujii, Medeiros et al., 2010)

50 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde ÉTICA Aspectos Bioéticos da Nutrigenômica 50/58

51 Objetivos PREPARAÇÃO DOS CURSOS DE NUTRIÇÃO E NA ATIVIDADE FÍSICA Estamos preparados? A regulação da expressão gênica por nutrientes representa uma das principais fronteiras de estudo na área de Alimentos. Apesar disso, durante a década de 90, as universidades foram bastante lentas na aplicação das oportunidades oferecidas pela biologia molecular (Ong e Moreno, 2009) 51/58

52 Objetivos O FUTURO Aplicações da proteômica na área de Alimentos, incluindo as intervenções nutricionais, distúrbios intestinais elucidação imunorelacionados, caracterização de ingredientes funcionais (tais como probióticos em leite ou soja. A intervenção nutricional baseada no conhecimento das exigências nutricionais, estado nutricional e do genótipo pode ser usado para prevenir, atenuar ou curar doenças crônicas. 52/58

53 Objetivos O FUTURO No futuro, o estudo das respostas do organismo em particular de componentes da dieta em níveis de metaboloma, proteoma e transcriptoma podem mostrar padrões onganoespecíficos de grande valor. O desafio para os próximos anos é o de traduzir a nutrigenômica em dados e predizer com precisão o efeito benéfico ou prejudicial para a saúde dos componentes da dieta. Por último, a indústria de alimentos pode usar o conhecimento derivado de nutrigenômica para desenvolver produtos com base em provas. 53/58

54 Objetivos Uso do alimento na promoção da saúde O FUTURO O Nutricionista como conselheiro genético Bioeficácia Alimentar e nutricional 54/58

55 Objetivos Bakker, G.C.Erk, M.J.v., et al. "An antiinflammatory dietary mix modulates inflammation and oxidative and metabolic stress in overweight men: a nutrigenomics approach." Americam Journal of Clinical Nutrition 91: (2010) Bergmann, M.M.Bodzioch, M., et al. "Bioethics in humam nutrigenomics reserch: European Nutrigenomics Organisation Workshop report." British Journal of Nutrition 95: (2006) Fujii, T.M.d.M., Medeiros, R.d., et al. "Nutrigenomics and nutrigenetics: important concepts for the nutrition science." Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc. Food Nutr. 35(1): (2010) Furlan, L.R., Ferraz, A.L.J., et al. "A genômica funcional no âmbito da produção animal: estado da arte e perspectivas." Revista Brasileira de Zootecnia 36(Suplemento Especial): (2007) 55/58

56 Objetivos 56/58 Guttmacher, A.E. ecollins, F.S. "Genomic Medicine - A Primer." The New England Journal of Medicine 347(19): (2002) Kaput, J. erodriguez, R.L. "Nutritional genomics: the next frontier in the postgenomic era." Physiol. Genomics 16: (2004) Marti, A.Moreno-Aliaga, M.A.J., et al. "Avances en nutrición molecular: nutrigenómica y/o nutrigenética." Nutricion Hospitalaria XX(3): (2005) Muller, M. ekersten, S. "Nutrigenomics: goals and strategies." Nat. Rev. Genet. 4: (2003) Ong, T.P. emoreno, F.S. Perspectivas de aplicação da biologia molecular na área de nutrição: nutrigenômica. Nutrição nas doenças Crônicas não-transmissiveis. L. Cuppari. São Paulo, Manole: (2009) Ridner, E.Gamberale, M.C., et al. "Nutrigenómica: revisión del estado actual y aplicaciones." Actualización en Nutrición 10(2): (2009)

57 Objetivos Schuch, a.b.voigt, F., et al. "Nutrigenética: a interação entre hábitos alimentares e o perfil genético individual." Revista Brasileira de Biociência 8(1): (2010) Steemburgo, T., Azevedo, M.J.d., et al. "Interação entre gene e nutriente e sua associação à obesidade e ao diabetes melito." Arq Bras Endocrinol Metab 53(5): (2009) Stover, P.J. "Nutritional genomics." Physiologie Genomics 16: (2004) Swanson, K.S., Schook, L.B., et al. "Nutritional Genomics: implications for: implications for companion animals." Journal of Nutrition 133: (2003) Vannucchi, H. Avanços em nutrigenômica: A interação entre nutrientes e genes influenciando a saúde humana. Nestê Bio - Nutrição e Saúde. São Paulo: (2008) 57/58

58 Obrigado! 58/58