Regulação do metabolismo oxidativo e equilíbrio energético

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1 Regulação do metabolismo oxidativo e equilíbrio energético Semelhanças Usam a oxidação de compostos orgânicos como fonte de energia. 2 A velocidade de oxidação dos compostos orgânicos aumenta com o exercício. Diferenças óbvias 1 Os seres vivos não têm chave de ignição: continuam a gastar gasolina (a oxidar nutrientes) mesmo quando estão parados. 3 Os automóveis não procuram activamente os postos de combustível nem engordam quando se põe gasolina a mais no depósito. 4 Os mamíferos tem pelo menos 2 (ou 3) depósitos de combustível: glicídeos e triacilgliceróis (e proteínas). Laboratório de Bioquímica da Faculdade de Medicina do Porto 1 2 À despesa energética de um indivíduo (1) em repouso físico e mental, (2) em jejum há h (3) e num ambiente com temperatura agradável chama-se taxa de metabolismo basal (BMR = basal metabolic rate). Como medi-la? Calor libertado 1600 kcal/dia O calor que aumenta de 1ºC, 1600 kg de água; 6,69 MJoules/dia 1,86 kwh/dia 70 Kg consumido 15 moles / dia (330 L) Mesmo em repouso, os órgãos continuam activos ocorrendo processos cíclicos cujo somatório é a hidrólise de ATP. Alguns exemplos: 1) Transporte iónico passivo via canais iónico e transporte activo via ATPases de membrana 2) Contracção e relaxamento muscular no diafragma e coração via acção da ATPase de actina-miosina Porque é que, ao contrário do automóvel, o ser vivo continua a libertar calor e a consumir quando está parado? 3 3) Síntese e hidrólise de ácidos nucleicos (RNA e DNA) e nucleotídeos 4) Síntese e hidrólise de proteínas 4

2 6) Ciclos de substrato no sentido estrito 5) Ciclos de Cori e da alanina 7) Ciclos de substrato em sentido mais amplo como o que envolve os processos de hidrólise de triacilgliceróis 5 e re-esterificação Em condições de BMR, o grosso dos ATPs é consumido no transporte iónico ( 30 %) e síntese proteica ( 30 %). Uma percentagem menor ( 5 %) é consumida pela ATPase da actinamiosina. ADP Estima-se que nas condições BMR um indivíduo adulto de 70 kg hidrólise cerca de 40 mmoles/min (60 moles/dia). 40 mmol ATP / min 5% trabalho mecânico transporte activo Na Ca 2 Na ausência de mecanismos que fosforilem o ADP formado, todo o ATP do indivíduo ( 120 mmoles) se esgotaria em 3 min. 30% 30% síntese proteica 6 outros Cada ATP hidrolisado é imediatamente reposto: a concentração de ATP é estacionária porque vel. de síntese = vel. de hidrólise. A reposição do ATP (fosforilação do ADP) depende, em última análise, da oxidação dos nutrientes pelo. Admitindo que se formam cerca de 2,5 ATPs / átomo de oxigénio consumido (razão P:O = 2,5 razão P: = 5) a velocidade de 40 mmol de ATP / min 8 mmol de consumido / min 8 mmol consumido na cadeia respiratória /min (180 ml/min). nutrientes C H 2 O ADP 40 mmol ATP / min Na Ca 2 7 A oxidação dos nutrientes é um processo exotérmico; para além de C e H 2 O gera um terceiro produto : calor. Nas reacções de oxidação dos nutrientes libertam-se cerca de 106 kcal / mole de consumido. 8 mmol consumido na cadeia respiratória / min 0,85 kcal/min nutrientes C H 2 O ADP 40 mmol ATP / min A BMR pode ser estimada medindo o consumido ou o calor libertado porque 8 existe proporcionalidade (quase perfeita) entre o consumido e o calor libertado. Na Ca 2

3 O calor libertado num sistema onde ocorrem reacções = diferença entre as entalpias dos produtos e reagentes. Entalpia de A Entalpia de B Nos casos dos glicídeos e lipídeos, o calor libertado na sua oxidação é igual nos seres vivos e no calorímetro A B C D Entalpia de C Entalpia de D H = calor libertado mas no caso das proteínas (e aminoácidos) os produtos da oxidação nos seres vivos não coincidem com os produtos 9 formados num calorímetro Poderá parecer estranho que, sendo o metabolismo tão complexo, quando se fala no calor libertado pelo ser vivo apenas se refiram as reacções de oxidação dos nutrientes mas... nutrientes C H 2 O... num ser vivo adulto as concentrações (e a quantidade total) dos intermediários, coenzimas, ATP, ADP,, etc. são estacionárias (quase não variam) e, consequentemente, não há consumo nem formação efectiva destes intermediários. O calor libertado = H das reacções onde ocorreu 10 consumo efectivo de reagentes e formação efectiva de produtos. Exemplificando para o caso da oxidação do palmitato. palmitato C 16 H 2 O 2396 kcal O processo de oxidação do palmitato está acoplado à síntese de ATP e poderia pensar-se que a equação a escrever quando se pensa num organismo vivo inteiro deveria ser: palmitato ADP C 16H 2 O 106ATP 106H 2 O 1866 kcal Mas só sintetizamos uma molécula de ATP quando uma se hidrolisa ATP 106 H 2 O 106 ADP kcal... e o somatório das duas últimas equações é: palmitato C 16 H 2 O 2396 kcal 11 Uma parte (25-30%) do calor libertado e do oxigénio consumido em condições de medida da BMR não estão estritamente relacionados com síntese de ATP. (1) Nas mitocôndrias das células, não existe acoplagem perfeita entre oxidação de nutrientes e síntese de ATP (ou seja, a razão P: < 5, sempre). (2) Existem enzimas em cuja acção se consome e se liberta calor (várias oxigénases e oxídases) e que não são a oxídase do citocromo c (complexo IV). 15 mol de / dia kcal/dia e calor (1) desacoplagem fisiológica entre oxidação e fosforilação (2) oxigénases e oxídases e calor estritamente acoplados com síntese/hidrólise de ATP: 8 mmol / min x 1440 min = 11,5 moles / dia 0,85 kcal / min x 1440 min = 1224 kcal / dia BMR 12

4 Pensa-se que 20% a 25% da BMR se deve a desacoplagem fisiológica entre fosforilação e oxidação nas mitocôndrias= uma parte do reduzido a H 2 O pelo complexo IV na mitocôndria não está directamente relacionado com síntese de ATP. > 8 mmol consumido na cadeia respiratória / min > 0,85 kcal/min nutrientes C H 2 O ADP 40 mmol ATP / min Na Ca 2 mas se 1 mol consumido 5 mol de ATP formado... como é possível aumentar a vel. de consumo de O 13 2 sem aumentar a vel. de formação de ATP? 13 4 H I Q III cyt c IV 1 NADH NAD n/10 n/10 NADH NAD (2 H 4 H ) O n/10 O H2 O 10 H 2,5 ADP 2,5 V Simp. n H Proteína? 2,5 ATP Leak (pingar) Quando n protões entram na mitocôndria através de um transportador que não é a síntase de ATP (leak), a manutenção do gradiente electroquímico da membrana exige que n protões sejam bombeados para fora da mitocôndria. O bombeamento destes n protões não se traduzem em síntese de ATP mas este bombeamento está dependente da oxidação dos nutrientes (e da redução do ); por cada n protões bombeados n/10 NADH são oxidados. Actualmente admite-se que uma das proteínas responsáveis pelo leak de H éo trocador ADP/ATP da membrana mitocondrial interna [Brand et al. (2005) Biochem J 392:353]. A acoplagem fosforilação/oxidação não é perfeita: para formar 40 mmols de ATP/ min gastam-se de facto mais de 8 mmols de O 14 2 /min. Se tivermos em linha de conta o leak a razão P: 4. Uma parte (embora menor) do gasto em condições de BMR não é sequer consumido na acção catalítica do complexo IV. As oxigénases (envolvidas, por exemplo, na oxidação de aminoácidos) e as oxídases de função mista (como a NADP hidroxílase da fenilalanina e as enzimas da família dos citocromos P450) NADPH também consomem e, indirectamente (via consumo de NADPH), estimulam a via das pentoses-fosfato. Todos estes processos Glicose-6-P embora não directamente relacionados com a síntese NADP de ATP são exotérmicos. 6-fosfo-gliconolactona Ribulose-5-P NADPH NADP NADPH C Etanol NADPH NADP acetaldeído Acetil-CoA H 2 O Fenilalanina Tetra-hidrobiopterina Di-hidrobiopterina Tirosina -cetoglutarato C H 2 O H 2 O glutamato p-hidroxifenil-piruvato fumarato Homogentisato maleilacetoacetato H 2 O fumarilacetoacetato 15 acetoacetato A taxa de metabolismo basal (BMR) é, em geral, tanto maior quanto mais pesado é o indivíduo Toleban e col. Metab. (2008) 57:1155 * CGL1= lipodistrofia congénita generalizada (deficit marcado de tecido adiposo por alteração na esterificação) mas a relação é mais linear quando se relaciona a BMR com a massa magra. Massa magra = massa corporal - 16 tecido adiposo *

5 Quando um indivíduo engorda aumenta a sua massa de triacilgliceróis mas também a quantidade de tecido metabolicamente activo (citoplasma dos adipócitos, vasos sanguíneos do tecido adiposo, músculo, etc. = massa isenta de gordura ) BMR Quando emagrece tb a massa isenta de gordura BMR. De facto, quando o indivíduo engorda o aumento da BMR é ligeiramente maior do que o que seria de esperar tendo em conta o aumenta de massa magra e quando emagrece a diminuição na BMR também é ligeiramente maior que a que seria de esperar tendo em conta a diminuição de massa magra. O aumento (ou diminuição) desproporcional da BMR associado ao aumento de peso (ou ao emagrecimento) poderá estar relacionado com o aumento (ou diminuição) das hormonas tiroideias e do tono simpático. As hormonas tiroideias e o SNSimpático aumentam a taxa de metabolismo basal porque: o leak de H SNSimpático (uncoupling nas mitocôndrias) vel. dos ciclos de substrato Hidrólise ATP 17 Que acontece à despesa energética quando um indivíduo aumenta a sua actividade física? Calor libertado >> 1600 kcal/dia consumido >> 15 moles / dia (>> 330 L) A maioria dos indivíduos têm uma taxa metabólica máxima (máximo esforço físico durante um período curto de tempo) que é 10 x BMR. A despesa energética tem assim um 2º componente: despesa energética = BMR despesa energética associada à actividade física 18 O esforço físico provoca aumento das actividades da ATPase da actina-miosina e das ATPases do Na /K e do Ca 2. Que aconteceria se a despesa energética não aumentasse quando um indivíduo aumenta a sua actividade física? 8 mmol consumido na cadeia respiratória / min nutrientes ADP Na Ca mmol ATP / min Um automóvel aumenta de velocidade quando aumentamos a velocidade com que a gasolina é injectada no motor. E nos seres vivos como é que é regulada a velocidade de oxidação dos nutrientes? Chance e Williams (1955) JBC 217:383 A 1ª resposta veio de estudos com mitocôndrias isoladas ainda antes de o modelo de Mitchell ter sido proposto (ADP = acelerador da oxidação). 40 mmol ATP / min C H 2 O ATP A concentração de ATP desceria, a de ADP e aumentaria e os processos dependentes de ATP deixariam de ocorrer

6 Adaptando a proposta do ADP como acelerador (Chance e Williams, 1955) à teoria de Mitchell H H H I dg3p-fad Q III cyt c II-FAD O NADH NAD desidrogénases IV H2 O ADP e ATP síntase do ATP gradiente electroquímico da membrana mitocondrial cadeia respiratória [NADH] e [NAD] desidrogénases do ciclo de Krebs, glicólise e oxidação em H V Simp. ADP ATP 21 Glicogénio Glicose Frutose-6-P Frutose-1,6-BisP ruvato acetil-coa Fosforílase do glicogénio NAD Cínase da frutose-6-p NADH NAD Desidrogénase do piruvato NADH AMP ADP e AMP ATP Desidrogénase do isocitrato NAD Desidrogénase do - cetoglutarato NADH Outras observações feitas in vitro também apontam para a importância das variações de concentração de ADP, AMP, ATP, NAD e NADH. ADP e NAD ATP e NADH ADP e NAD ATP e NADH ADP e NAD ATP e NADH 22 A concentração celular de AMP aumenta quando aumenta a de ADP: aumento da velocidade de hidrólise do ATP provoca aumento da concentração intracelular de AMP. O AMP (para além de ser um activador da glicogenólise e da glicólise) também é activador do catabolismo dos ácidos gordos. O AMP activa a AMPK que inactiva a carboxílase de acetil-coa o que baixa a concentração de malonil- CoA o que activa a carnitinapalmitoil transférase I 23 Oxidação em β No entanto, as variações na concentração celular do ADP, AMP,, ATP, NAD e NADH são demasiado modestas para poderem por si só explicar completamente as marcadas variações de velocidade no consumo de oxigénio e nutrientes quando a velocidade de síntese/hidrólise de ATP aumenta durante o esforço muscular. Deverá haver outros factores reguladores nutrientes NAD desidrogénases H 2 O C NADH Cadeia respiratória H (fora) H (dentro) ADP Síntase do ATP ATP ATPases vel.1 = vel.2 = vel.3 = vel.4 X Ainda não se sabe o que é o X; poderá haver vários X e um deles pode ser o ião Ca 2. Adaptado de Korzeniewski (2006) Am J Physiol Heart Circ Physiol 291:

7 Quando um músculo é estimulado por um nervo motor ocorre despolarização que induz uma cadeia de fenómenos... Com origem no meio extracelular ou no retículo sarcoplasmático o Ca 2 move-se para o citoplasma. [Ca 2 ] citoplasmático 100 vezes (0,1 M 10 M) [Ca 2 ] na matriz da mitocôndria 25 Que efeitos provoca o Ca 2 nas enzimas relacionadas com a oxidação dos nutrientes e a hidrólise do ATP? nutrientes NAD H 2 O H (fora) ADP Fosforólise e desidrogénase C NADH cínase da fosforílase do glicogénio desidrogénase do glicerol-3-p desidrogénases do piruvato do isocitrato do -cetoglutarato Cadeia respiratória Complexos I e IV Ca 2 mitocôndrial H (dentro) Síntase do ATP ATP Síntase do ATP Ca 2 citoplasmático ATPases ATPase da actinamiosina ATPase do Ca 2 26 Quando se mede a BMR a temperatura ambiente tem de ser agradável. Que acontece se estiver frio? A despesa energética tem um 3º componente: despesa energética associada à adaptação ao frio. Trémulo = [Ca 2 ]citoplasma que estimula processos de hidrólise de ATP. Estimulação do SNSimpático (SNS) adrenalina e noradrenalina Desacoplagem (uncoupling) entre fosforilação e oxidação mitocondrial Estimulação do sistema hipotálamo hipofisário - tiróide hormonas tiroideias Activação de ciclos de substrato aumento da velocidade de hidrólise do ATP. do consumo de e de nutrientes e da produção de calor. 27 O bebé humano tem tecido adiposo castanho, onde existe termogenina (UCP1; uncoupling protein 1) cuja actividade é estimulada pelas hormonas tiroideias e SNSimpático. SNSimp. 4 H (2 H 4 H ) 10 H n H I Q III cyt c IV 1 NADH NAD n/10 n/10 NADH NAD O n/10 O H2 O 2,5 ADP 2,5 V Simp. 2,5 ATP Quando o SNSimpático ou hormonas tiroideias estimulam a UCP1 aumenta a velocidade de oxidação do NADH e dos nutrientes aumenta o consumo de oxigénio e produção de calor (pode ser para o dobro). A UCP1 (Uncoupling Protein 1) é uma proteína da membrana da mitocôndria que, como a síntase do ATP, deixa passar H a favor do gradiente mas não sintetiza ATP. A passagem dos H diminui o gradiente electroquímico facilitando a tarefa (estimulando) 28 dos complexos I, III e IV e em última análise a oxidação dos nutrientes. UCP1 Leak

8 No homem adulto, a resposta termogénica ao frio pode ser também mediada pelas hormonas tiroideias e pelo SNSimpático que activam o leak de H nas mitocôndrias dos músculos (e tecido adiposo castanho) [Wijers et al. (2008) PLOSone 3: e1777]. No caso do músculo, os mecanismos e as proteínas envolvidas no aumento do grau de uncoupling mitocondrial são ainda controversos. A convicção que o adulto quase não tem tecido adiposo castanho nem UCP1 foi recentemente questionada [Nedergard et al. (2007) Am J Physiol Endocrinol Metabol 293: E444]. 4 H (2 H 4 H ) I Q III cyt c IV 1 NADH NAD n/10 NADH n/10 NAD O n/10 O H2 O 10 H 2,5 ADP 2,5 V Simp. UCP1 e? 2,5 ATP n H Leak SNS 29 Quando se mede a BMR o indivíduo deve estar em jejum há h. Que acontece se tiver acabado de comer? A ingestão de alimentos provoca no consumo de (e na produção de calor). A despesa energética tem assim um 4º componente: efeito termogénico dos nutrientes (ou acção dinâmica específica = denominação a entrar em desuso). Causas mal conhecidas mas possivelmente associadas a... Aumento do consumo de ATP nos processos de armazenamento de glicose (síntese de glicogénio) e gorduras (síntese de triacilgliceróis). Aumento da actividade de oxigénases e oxídases envolvidas na oxidação de AAs... Estimulação do SNSimpático com aumento do leak de H 30 A despesa energética total = somatório de (1) BMR (taxa metabólica basal) a) associado estritamente a hidrólise/síntese de ATP b) acção de oxídases e oxigénases e desacoplagem na fosforilação oxidativa (2) despesa energética associada a actividade física (3) efeito termogénico dos nutrientes (4) despesa energética associada à adaptação ao frio Quando se estuda o equilíbrio energético, uma boa analogia para o ser vivo é uma lareira em que o calor produzido e o consumido correspondem à despesa energética. Tal como numa lareira o calor libertado é a diferença entre as entalpias dos reagentes (compostos orgânicos que se oxidam e oxigénio que se reduz) e as entalpias dos produtos (C H 2 O compostos orgânicos incompletamente 31 oxidados). Que acontece se um indivíduo não se alimentar durante algum tempo? A formação contínua de ADP mantém activos os processos oxidativos e o indivíduo vai oxidando os seus próprios lipídeos, glicídeos e proteínas. A quantidade total de calor libertado (ou consumido) éa despesa energética. Se a lareira não for alimentada com lenha acaba por apagar-se por falta de combustível... Para manter a lareira acesa e com tamanho constante é necessário adicionar-lhe os combustíveis que se vão queimando... Um indivíduo em equilíbrio energético (= balanço energético nulo) mantém constante a massa corporal porque toma do exterior energia metabolizável dos alimentos = despesa energética. 32

9 A que é que corresponde a energia não metabolizável dos alimentos? Ainda é possível (por combustão completa numa fornalha) obter energia das fezes, da urina e dos gazes expirados Valores médios... em kcal/g Oxidação completa num calorímetro, lareira Oxidação humana. Energia metabolizável dos alimentos absorvidos e das reservas energéticas Energia metabolizável dos alimentos que irão ser ingeridos (ou valor calórico fisiológico) parte da energia dos alimentos não é metabolizada A energia não metabolizável dos alimentos é variável e, num indivíduo sem problemas gastro-intestinais, depende dos alimentos ingeridos e do seu processamento: 1- As proteínas geram ureia (da urina) e não N 2 Glicídeos 4,1 4,1 4 (absorção incompleta) Proteínas 5,4 4,2 (ureia e não N 2 ) 4 (absorção incompleta) 2- Os combustíveis perdidos nas excreções não representam energia metabolizável.... a celulose e outras fibras da dieta não são absorvidas... dependendo do grau de cozedura uma parte dos nutrientes não é digerida nem absorvida... e perde-se nas fezes... parte do alcool ingerido e dos corpos cetónicos formados perdem-se na urina e no ar expirado Nota: é frequente na literatura médica usar-se a expressão Cal Lipídeos 9,3 9,3 9 (absorção incompleta) Etanol 7,1 7,1 7 (perdas na respiração e urina) como sinónimo de kcal. Se a energia metabolizável dos alimentos = despesa energética o indivíduo tem balanço energético nulo. Um balanço energético nulo não é sinónimo de alimentação saudável: Quando falamos de balanço energético não é adequado pensar em períodos curtos de tempo. Taxa da despesa energética total e ingestão calórica ao longo de um dia num indivíduo adulto sedentário jantar Energia metabolizável almoço dos alimentos pequeno almoço ingeridos lanche Períodos de ginástica Se a energia metabolizável dos alimentos > despesa energética balanço energético positivo... diferença = energia de oxidação da matéria orgânica que se acumula no ser vivo... Se a energia metabolizável dos alimentos < despesa energética balanço energético negativo... diferença = energia de oxidação da matéria orgânica do ser vivo que se oxida e não é reposta a dormir Despesa energética total Ao longo das horas de um dia (quase; termogénese associada à ingestão de alimentos) não há relação entre a (1) energia metabolizável dos nutrientes ingeridos e a (2) despesa energética. A maior parte dos adultos tende a manter o peso mais ou menos estável durante largos períodos de tempo (meses ou anos) existem mecanismos neuro-endócrinos 36 que tendem a ajustar o valor calórico da dieta (apetite) ao da despesa energética.

10 Nos mamíferos adultos saudáveis e com alimentos disponíveis (e apetecíveis ) a energia metabolizável dos alimentos tende a equilibrar (ou a suplantar ligeiramente) a despesa energética (= balanço energético nulo ou ligeiramente ). Na regulação homeostática da ingestão de alimentos estão envolvidas hormonas libertadas no tubo digestivo, no pâncreas e no tecido adiposo. O hipotálamo é o local do cérebro mais importante na regulação do apetite. Por exemplo: 1) A leptina é uma hormona sintetizada no tecido adiposo a uma velocidade proporcional à sua massa. A leptina tem receptores em núcleos hipotalâmicos que quando estimulados pela leptina inibem o apetite. 2) A colescistocinina é libertada no intestino quando uma refeição contém lipídeos; estimula o nervo 37vago induzindo saciação. Antes que apodreçam, o sítio mais seguro para guardar os alimentos em excesso é no próprio tecido adiposo. Os mecanismos homeostáticos neuro-endócrinos tendem a manter a energia metabolizável dos alimentos igual à despesa energética mas... os hábitos dietéticos e a baixa actividade física na civilização ocidental moderna aumento de peso médio de cerca de 10 kg entre os 25 e os 40 anos de idade. Qual o valor da diferença entre a energia metabolizável dos alimentos e a despesa energética que explica este aumento de peso? 8 000g * 9,3 kcal/g = kcal 400g * 4,2 kcal/g = kcal kcal kcal / (365 dias *15 anos) = excesso médio de 13,8 kcal por dia Considerando uma despesa energética média de 2400 kcal/dia... para engordar 10 kg em 15 anos basta ter um balanço energético positivo de 0,58 %. O único método de avaliação do balanço energético é a comparação da massa corporal (eventualmente complementada com a avaliação da sua composição) 38 em dois momentos temporais (intervalo > 1 mês, por exemplo). A variação no tempo da massa dos diferentes compartimentos do organismo (massa gorda e massa isenta de gordura) pode servir para saber se existe balanço energético positivo, nulo ou negativo e para quantificar o seu valor. Exemplo de um estudo que incluiu uma viagem à Antártida durante 95 dias [Straud et al. (1994) Clin Sci 87 supp: 54] Valor calórico da dieta diária foi estimada = kcal/dia Déficit calórico admitindo que: (1) variação de reservas de glicídeos = 0 (2) 20 % da massa isenta de gordura = proteína g Lip * 9,3 kcal/g = kcal g Pro * 4,2 kcal/g = kcal kcal balanço negativo = kcal/dia A despesa energética diária foi estimada pela técnica da água duplamente marcada em dois períodos de 15 dias cada = kcal/dia balanço negativo = ( ) = kcal/dia Aceitando os pressupostos, os dois valores (1510 e 1454 kcal/dia) deveriam ser iguais; a pequena diferença resulta do erro experimental. 39 O calorímetro indirecto mede as velocidades de consumo de e a produção de C permitindo calcular a despesa energética e o Quociente Respiratório (QR) QR = moles ou volume C excretado / moles ou volume de consumido. O Quociente Respiratório (Respiratory Exchange Ratio) varia com o tipo de nutriente que está a ser oxidado. QR = C / glicose (C 6 H 12 O 6 ) 6 6 C 6 H 2 O palmitato (C 16 H 32 ) C 16 H 2 O glutamina (C5H10O3N2) 4,5 4 C 3 H 2 O 1 ureia leucina (C 6 H 13 N) 7,5 5,5 C 5,5 H 2 O 0,5 ureia 6/6 = 1 16/23 = 0,7 4/4,5 = 0,9 5,5/7,5 = 0,73 O QR é 1 quando se oxidam glicídeos e 0,7 quando se oxidam lipídeos. O QR das proteínas tem, em média, um valor intermédio 0,8. 40

11 O QR é 1 se, num dado momento, o único nutriente a ser oxidado é a glicose (ou e glicogénio). Glicose Na prática em todos os momentos oxidamos misturas de glicídeos, lipídeos e proteínas com diferentes proporções que dependem da: (1) dieta (mais ou menos rica em lipídeos versus glicídeos), (2) do estado nutricional e (3) da intensidade do exercício físico. O QR seria 0,7 se, num dado momento, os únicos nutrientes a serem oxidados fossem lipídeos. Triacilgliceróis Num indivíduo em balanço energético nulo em que a composição corporal também não varia, o seu QR médio = QR da dieta (food RQ). 30 dias com despesa de 70 kg de peso 2400 kcal/dia = kcal e igual valor de energia metabolizável na dieta QR = 1 QR = 0, Dieta: X g de glicídeos Y g de lipídeos Z g de proteínas X g de glicídeos oxidados Y g de lipídeos oxidados Z g de proteínas oxidadas 70 kg de peso Quando estamos a engordar (balanço energético positivo) oxidamos todos os glicídeos da dieta, mas parte dos ácidos gordos da dieta são armazenados QR > QR da dieta Quando estamos a emagrecer (balanço energético negativo) oxidamos toda a dieta triacilgliceróis endógenos QR < QR da dieta O QR aumenta, aproximando-se de 1, quando oxidamos glicídeos e baixa, aproximando-se de 0,7, quando oxidamos lipídeos. QR entre 1 e 0,95 Durante o período absortivo de uma refeição que contenha glicídeos, a insulina está alta (1) estimulação das enzimas (glicocínase e cínase da frutose-6-p hepáticas, desidrogénase do piruvato) e dos transportadores (GLUT 4 no músculo) que promovem a oxidação da glicose e (2) inibição a lipólise (= hidrólise de triacilgliceróis) e (3) inibição da cartinina-palmitiltransférase 1 (o que implica inibição da oxidação dos ácidos gordos). QR 0,85 Em jejum (antes do pequeno almoço, por exemplo) a insulina está baixa (1) inibição das enzimas e transportadores que promovem a oxidação da glicose (2) estimulação a lipólise e (3) estimulação da cartininapalmitil-transférase 1 (que promove a oxidação dos ácidos 43 gordos). Em jejum (e em repouso ou com exercícios de baixa intensidade) o consumo de glicose é mais baixo que e o de lipídeos. Loon et al. (2001) J Physiol 536: No entanto, quando (mesmo em jejum) se aumenta a intensidade do exercício o consumo de glicose e de glicogénio muscular aumenta muito mais que o de gorduras o QR sobe e aproxima-se de 1 porque O Ca 2 citoplasmático estimula (1a) a cínase da fosforílase do glicogénio e (2b) a fosfátase da desidrogénase do piruvato. 2- Mobilização de GLUT4 para a membrana sarcoplasmática independente da insulina (via AMPK). 3- [AMP] citoplasmático cínase-1 da frutose-6-p 4- Diminuição da oxidação em beta; talvez por inibição da carnitina-palmitil transférase I causada por descida do ph. QR=0,83 QR=0,93 glicogénio muscular glicose plasmática ácidos gordos livres plasmáticos triacilgliceróis do musculo 44

12 Se se está em jejum total (excepto água) prolongado (um mês por exemplo) o glicogénio hepático e muscular desaparece ao fim de poucos dias e oxidamos as nossas gorduras e proteínas. Admitamos que no dia 20 de jejum total gordura = 106 g / dia proteína = 50 g / dia BMR = 106 x 9,3 50 x 4,2 = 1200 kcal/ dia Ao longo do jejum prolongado a BMR vai baixando (porque as hormonas tiroideias baixam), a actividade física reduz-se a quase zero Qual o QR? L de C = 106 g/dia x 1,39 L/g 50 g/dia x 0,75 L/g = 185 L / dia L de = 106 g/dia x 1,96 L/g 50 g/dia x 0,94 L/g = 256 L / dia QR= 185 L C / 256 L = 0,73 No jejum total a única fonte de glicose é a gliconeogénese. O glicerol dos triacilgliceróis e os aminoácidos das proteínas fornecem substrato para a síntese de glicose. 1 g de TAG (glicerol) 0,1 g de glicose; 1 g de aminoácidos 0,6 g de glicose. 106 g x 0,1 50 g x 0,6 = 41 g de glicose; seria insuficiente para nutrir o cérebro 45 se, no jejum total, não estivesse activada a cetogénese Bibliografia consultada: 1. Brand, M. D. (2005) The efficiency and plasticity of mitochondrial energy transduction, Biochem Soc Trans. 33, Das, A. M. (2003) Regulation of the mitochondrial ATP-synthase in health and disease, Mol Genet Metab. 79, DosSantos, R. A., Alfadda, A., Eto, K., Kadowaki, T. & Silva, J. E. (2003) Evidence for a compensated thermogenic defect in transgenic mice lacking the mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase gene, Endocrinology. 144, Hansford, R. G. & Zorov, D. (1998) Role of mitochondrial calcium transport in the control of substrate oxidation, Mol Cell Biochem. 184, Korzeniewski, B., Noma, A. & Matsuoka, S. (2005) Regulation of oxidative phosphorylation in intact mammalian heart in vivo, Biophys Chem. 116, Rolfe, D. F. & Brown, G. C. (1997) Cellular energy utilization and molecular origin of standard metabolic rate in mammals, Physiol Rev. 77, Sharma, N., Okere, I. C., Brunengraber, D. Z., McElfresh, T. A., King, K. L., Sterk, J. P., Huang, H., Chandler, M. P. & Stanley, W. C. (2005) Regulation of pyruvate dehydrogenase activity and citric acid cycle intermediates during high cardiac power generation, J Physiol. 562, Silvestri, E., Schiavo, L., Lombardi, A. & Goglia, F. (2005) Thyroid hormones as molecular determinants of thermogenesis, Acta Physiol Scand. 184, Zaninovich, A. A., Rebagliati, I., Raices, M., Ricci, C. & Hagmuller, K. (2003) Mitochondrial respiration in muscle and liver from cold-acclimated hypothyroid rats, J Appl Physiol. 95, Frayn, K. N. (2003) Metabolic regulation. A human perspective., 2nd edn, Blackwell Science, Oxford. 11. Elia, M. (2000) Hunger disease, Clin Nutr. 19, Flatt, J. P. (1995) McCollum Award Lecture, 1995: diet, lifestyle, and weight maintenance, Am J Clin Nutr. 62, Kalderon, B., Mayorek, N., Berry, E., Zevit, N. & Bar-Tana, J. (2000) Fatty acid cycling in the fasting rat, Am J Physiol Endocrinol Metab. 279, E Wijers, S. L., Saris, W. H. & van Marken Lichtenbelt, W. D. (2009) Recent advances in adaptive thermogenesis: potential implications for the treatment of obesity, Obes Rev. 10, Rui Fontes 4/3/2010