Hepatite alcoólica. Alcoholic hepatitis ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO

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1 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO Hepatite alcoólica Alcoholic hepatitis Carlos Sandoval Gonçalves, Maria da Penha Zago Gomes, Patrícia Lofêgo Gonçalves, Luciana Lofêgo Gonçalves, Fausto Edmundo Lima Pereira Centro Biomédico. Universidade Federal do Espírito Santo e Hospital Universitário Cassiano Antônio de Moraes, Vitória (ES) INTRODUÇÃO O alcoolismo é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, especialmente nos paises ocidentais e industrializados, causando grande impacto social e elevados custos financeiros. Aproximadamente 7,5% da população dos Estados Unidos preenchem critérios de uso abusivo de álcool (11% em homens e 4% em mulheres). Os custos de todos os eventos associados ao uso abusivo do álcool naquele país foram estimados em 184 bilhões de dólares em 1998, dos quais 26 bilhões foram gastos diretamente com saúde. O problema é crescente em países em desenvolvimento. No Brasil, um dos principais produtores mundiais de destilados, a bebida mais produzida é a aguardente de cana, que tem alto teor alcoólico e baixo custo, podendo ser consumida em larga escala pela população de baixa renda. O alcoolismo deve ser visto como uma doença complexa, que pode acometer praticamente todos os órgãos, e não como um comportamento irresponsável do indivíduo. Dentre as inúmeras doenças relacionadas ao alcoolismo crônico, a hepatopatia alcoólica se destaca, pela sua freqüência e mortalidade. 2 Basta citar que a cirrose hepática de etiologia alcoólica é uma das principais causas de morte em homens entre anos de idade, nos grandes centros urbanos dos Estados Unidos, Canadá e México. No nosso meio, o alcoolismo é um dos fatores etiológicos mais comuns de hepatopatias crônicas. Na casuística do Ambulatório de Hepatologia do Hospital Universitário Cassiano Antonio Moraes, da Universidade Federal do Espírito Santo, que tem um programa de atendimento a alcoolistas crônicos e que é centro de referência em hepatites virais no estado, o alcoolismo continua sendo a causa mais comum de cirrose hepática: em mais de mil casos de cirrose hepática, estudados prospectiva e consecutivamente no período de janeiro de 1993 a setembro de 2005, o álcool foi fator etiológico isolado em aproximadamente 40% dos casos. Mesmo nas regiões do Brasil e do mundo em que a principal etiologia da cirrose é a infecção crônica pelo vírus C, o álcool tem também importante papel na gênese da doença. HEPATOPATIA ALCOÓLICA Existem três formas principais de doença hepática alcoólica: esteatose, hepatite alcoólica e cirrose. Essa divisão é esquemática, já que os limites entre as formas anatomoclínicas não são bem definidos, e com freqüência as três lesões coexistem no mesmo paciente. Mais que entidades separadas, a esteatose, a hepatite alcoólica e a cirrose representam etapas evolutivas de um mesmo processo patológico. Na primeira etapa, o aspecto histológico característico é a esteatose, depois predominam a necrose e inflamação, com surgimento de fibrose (hepatite alcoólica), que nas fases mais avançadas subvertem a arquitetura hepática, com formação de cirrose e desenvolvimento de hipertensão portal e insuficiência hepática. A hepatite alcoólica é a fase intermediária da doença hepática alcoólica e considerada lesão pré-cirrótica. Atualmente se admite a possibilidade de evolução para cirrose sem passar obrigatoriamente pelo estádio de hepatite alcoólica. Nesses casos, ainda na fase de esteatose, haveria formação de fibrose perivenular, que poderia evoluir para fibrose septal e cirrose, na ausência de quadro histológico típico de hepatite alcoólica. O assunto é controvertido, mas parece não haver dúvidas de que a presença de fibrose perivenular, em fase de esteatose, sem evidências nítidas de necrose e inflamação, pode indicar tendência evolutiva para formas mais graves e fibrosantes da doença. CONCEITO E ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA HEPATITE ALCOÓLICA A hepatite alcoólica é conceituada como uma alteração degenerativa e inflamatória do fígado, causada por uso abusivo e prolongado de etanol. Geralmente a ingestão de álcool é superior a 160 gramas por dia, e por mais de dez anos. No entanto, a quantidade pode ser menor, en- JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez

2 CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES tre 80 a 160 gramas, e por menor tempo. Apesar das alterações histológicas terem sido descritas por Mallory em 1911, a expressão hepatite alcoólica foi empregada pela primeira vez por Beckett e colaboradores em 1961, em relato de alguns poucos casos. A partir daí, a entidade passou a receber atenções crescentes na literatura médica. Como a maior parte dos casos é assintomática ou oligossintomática, a real incidência da hepatite alcoólica é desconhecida. Na literatura há dados sobre freqüência da doença em grupos heterogêneos de alcoolistas submetidos à biópsia hepática, geralmente internados em hospitais gerais, muitos já com sinais de hepatopatia avançada. Nos Estados Unidos, estudo cooperativo incluindo vários hospitais de veteranos identificou hepatite alcoólica em 33,8% de 995 alcoolistas biopsiados. 4 No nosso meio, em mil alcoolistas submetidos à biópsia hepática no Serviço de Gastroenterologia do Hospital Universitário Cassiano Antônio Moraes, no Espírito Santo, diagnosticamos hepatite alcoólica em 27,1% dos casos. Por outro lado, quando investigamos apenas os alcoolistas sem sinais ou sintomas de hepatopatia avançada, observamos ocorrência de hepatite alcoólica em 7%. 5 Certamente a doença é muito mais comum do que se diagnostica, ficando a maior parte dos casos sem identificação. Em 271 casos de hepatite alcoólica estudados até 1997 em nosso serviço, a relação masculino/feminino foi de 7:1. No entanto, as mulheres são mais susceptíveis que os homens à ação tóxica do etanol, desenvolvendo lesões mais graves, em menor tempo e com menor ingestão de álcool. As razões da maior susceptibilidade das mulheres são várias e discutíveis: menor concentração de álcool-desidrogenase gástrica, diminuindo o metabolismo gástrico do etanol; menor volume de distribuição do álcool nas mulheres, devido ao maior teor de gordura e menor percentual de água corporal, o que resulta em uma maior alcoolemia; e fatores hormonais, influenciando os mecanismos imunitários e metabólicos. 3 A média de idade dos nossos pacientes foi de 40 anos, com mediana de 45 anos, sem diferença significativa entre homens e mulheres. Quando o diagnóstico foi estabelecido, 38% casos já tinham cirrose, indicando que o diagnóstico é feito em fase avançada da doença em quase 2/ 3 dos pacientes. Alguns aspectos epidemiológicos dos casos diagnosticados em Vitória estão no Quadro 1. PATOGÊNESE Quadro 1 Aspectos epidemiológicos da hepatite alcoólica em 271 casos em alcoolistas atendidos e biopsiados no Serviço de Gastroenterologia do Hospital Universitário Cassiano A Morais, em Vitória ES ( ) Número (27,1%) Sexo... M= 237; F= 34; M/F: 7:1 Idade... Média: 39,9 anos; Mediana: 40 anos Sem cirrose (62%) Com cirrose (38%) As principais lesões da hepatite alcoólica esteatose, corpos hialinos, inflamação e fibrose não dependem exclusivamente do metabolismo do etanol, mas também de fatores genéticos e ambientais, o que em parte justifica o desenvolvimento da doença somente em uma pequena parcela dos indivíduos que usam abusivamente o etanol. A ação de fatores ambientais é facilitada porque a ingestão crônica do etanol torna o hepatócito mais susceptível à lesão induzida por outros agentes. Os fatores genéticos interferem com as enzimas que participam do metabolismo do etanol e/ou com a criação de condições que produzam alterações metabólicas, que somadas às induzidas pelo etanol, podem produzir ou agravar lesões. A ação lesiva do etanol pode estar relacionada à ação direta de seus metabólitos ou à absorção de endotoxinas do intestino, decorrente da redução da barreira intestinal induzida pelo etanol. Na Figura 1 estão resumidos os possíveis mecanismos através dos quais o uso abusivo do etanol produz as lesões mais características da hepatite alcoólica. Oxidado no citosol ou no retículo endoplasmático, o etanol produz grande quantidade de acetaldeído e de radicais livres derivados do álcool (radicais hidroxi-etil) e do oxigênio, com aumento do estresse oxidativo na célula. Os radicais livres produzem peroxidação lipídica e de proteínas, com formação de produtos como malondialdeido e 4-hidroxinonenal, que juntamente com o acetaldeído e com os radicais hidroxi-etil, interagem com várias proteínas do hepatócito, induzindo alterações funcionais e formação de novos antígenos. As alterações em membranas de organelas, especialmente de mitocôndrias e de retículo endoplásmico, produzidas pela peroxidação lipídica, são responsáveis pela degeneração hidrópica (acúmulo de água e eletrólitos), lesão freqüentemente encontrada na hepatopatia alcoólica, e que confere aos hepatócitos aspecto de célula vegetal. Além da agressão direta causada pelo estresse oxidativo, todos os metabólitos gerados pelo oxidação do etanol podem interagir com aminoácidos, provocando uma série de alterações funcionais e morfológicas. Por exemplo, as alterações em tubulina prejudicam o transporte citoplasmático, com acúmulo de triglicerídios e proteínas no hepatócito. Já as modificações nas proteínas do citoesqueleto, como citoqueratinas, resultam em depósito hialinos no citosol (corpos de Mallory). O surgi- 60 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006

3 HEPATITE ALCOÓLICA Fig. 1. Esquema mostrando os diferentes mecanismos patogenéticos envolvidos na hepatite alcoólica. REL:retículo endoplasmático liso; ADH e AlDH: álcool e acetaldeído desidrogenases; Ac: anticorpos; LT:linfócitos T; TNFa: fator de necrose tumoral alfa; IL-1: interleucina 1; TGFb: fator de crescimento transformador beta. mento de novos epítopos induzem o sistema imune a produzir anticorpos, células T auxiliares e citotóxicas, capazes de agredir hepatócitos, contribuindo para necrose e inflamação. Por outro lado, o etanol favorece a absorção de endotoxinas e outros produtos da flora intestinal, que agem sobre as células de Kupffer promovendo produção de citocinas (especialmente TNF alfa, mas também IL-1, IL- 6 e IL-8), favorecendo a inflamação, a agressão hepatocitária e a estimulação das células estreladas, com indução de fibrose. O infiltrado de neutrófilos na hepatite alcoólica devese à produção de grande quantidade da quimiocina CxCL 8 (IL-8) por parte das células de Kupffer, ativadas não só pelos metabólitos do etanol (acetaldeido e radicais livres), como pelos produtos bacterianos absorvidos do intestino. Também os hepatócitos em estresse oxidativo produzem e liberam citocinas (IL-1 e TNF) e quimiocinas (IL-8), que favorecem a migração dos neutrófilos. A fibogênese é aspecto importante na hepatite alcoólica. A fibrose progressiva se deve à ativação de todas as células produtoras de matriz extracelular no fígado: as células estreladas e os fibroblastos e miofibroblastos dos espaços porta. Essa ativação, principalmente das células estreladas, se faz por ação de citocinas (TNF alfa, IL-1) produzidas pelas células de Kupffer e pelos fagócitos dos focos inflamatórios, e também por ação direta do acetaldeido, dos radicais livres e aldeídos gerados por peroxidação lipídica. Essa ativação das células estreladas diretamente pelo acetaldeido e radicais livres explica porque, mesmo na ausência de inflamação, pode ocorrer a fibrose perisinusoidal, característica da hepatopatia alcoólica crônica. Além dos efeitos diretos sobre os hepatócitos, capazes de produzir degeneração e necrose e gerar inflamação, o metabolismo do etanol torna o hepatócito mais susceptível a sofrer necrose e apoptose por ação de outras agressões, especialmente porque torna a célula mais sensível aos efeitos lesivos mediados pelo TNF e outros agonistas indutores de apoptose. Há evidências de relação direta entre níveis mais elevados de TNF (no fígado e ou na circulação) e gravidade da lesão hepática, em alcoolistas e em modelos experimentais de intoxicação etílica. Essa sensibilização ao TNF se deve à criação de um ambiente redutor dentro dos hepatócitos, criado pelos radicais livres gerados pelo etanol no REL, o que pode, através da tioredoxina, alterar algumas vias de ativação do TNF. Há facilitação das rotas que induzem apoptose e ou necrose, e inibição das chamadas rotas de ativação da sobrevivência, que induzem mecanismos anti-apoptóticos e tornam a célula mais resistente ao estresse. Além disso, há também aumento da síntese de receptores Fas, que na presença do agonista (ligante do Fas, Fas-L) induz apoptose. Dos fatores ambientais, o ferro parece mais importante: o aumento de sua concentração nos hepatócitos favorece a geração de radicais livres, agravando assim os mecanismos de agressão hepatocitária. Pacientes com aumento de absorção de ferro que são alcoolistas crônicos tendem a desenvolver lesão hepática progressiva com maior freqüência. Há também relação bastante estreita entre os níveis de ferro nos hepatócitos e a progressão da hepatopatia alcoólica. Os fatores genéticos são importantes porque podem alterar a expressão de diferentes isoformas de desidrogenases alcoólica e do acetaldeido, CYP2E e de receptores do TNF, criando condições para geração de maior quantidade de metabólitos tóxicos do etanol, ou para tornar o hepatócito mais susceptível aos seus efeitos. Esses conhecimentos sobre a patogênese da hepatite alcoólica, obtidos de dados experimentais ou de estudos de células humanas in vitro, tem sido confirmados em observações clínicas, que já demonstraram altos níveis plasmáticos de IL-1, TNFa, e especialmente de IL-6 em pacientes com hepatite alcoólica, com correlação positiva com a gravidade da lesão. Tem sido demonstrado JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez

4 CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES que mutações gênicas (polimorfismos), ligadas ao controle da resposta imunitária inata e adaptativa, se relacionam com a maior ou menor gravidade da hepatite alcoólica, em diferentes indivíduos. ASPECTOS CLÍNICOS Como ocorre com a hepatite viral e com a hepatite medicamentosa, a hepatite alcoólica tem amplo espectro clínico, variando de formas totalmente assintomáticas a quadros fulminantes. Os casos assintomáticos e as formas brandas são muito mais freqüentes que os casos graves. Não há dúvida de que a hepatite alcoólica pode evoluir de forma assintomática, ou com poucos sintomas, por muito tempo, insidiosamente, até a cirrose hepática, sendo o quadro histológico muito mais comum que a expressão clínica da doença. A existência de casos subclínicos, com potencial evolutivo para formas fibrogênicas avançadas, enfatiza a necessidade da investigação precoce do alcoolista crônico, antes do aparecimento de sinais evidentes de lesão hepática importante. Por outro lado, as formas graves, menos comuns, podem ser dramáticas, com evolução para insuficiência hepática e óbito em poucos dias ou semanas. Embora possam ocorrer em fígado até então apenas com esteatose, os quadros fulminantes geralmente são devidos a surtos de hepatite alcoólica em fígado já cirrótico. O quadro clínico típico da hepatite alcoólica é o de um alcoolista crônico, com aumento recente de ingestão de álcool, que passa a apresentar dor no hipocôndrio direito, febre, icterícia e hepatomegalia dolorosa, podendo ou não ter outros sinais de insuficiência hepática e/ou hipertensão portal (esplenomegalia, ascite, aranhas vasculares, eritema palmar, etc.). Esse quadro, apesar de muito sugestivo de hepatite alcoólica, é pouco freqüente, e não se deve esperar por manifestações tão evidentes para se pensar no diagnóstico, sob pena de só se fazer diagnóstico em uma minoria de casos mais avançados. O início da sintomatologia é geralmente insidioso, com manifestações inespecíficas, como anorexia, adinamia, náuseas e vômitos. A hepatomegalia, muitas vezes dolorosa, é o sinal clínico mais encontrado, e estava presente em 92% de 271 casos diagnosticados em Vitória; já a esplenomegalia só foi identificada em 20%. Observamos icterícia em 60% dos casos, mas vale lembrar que os casos leves, oligossintomáticos, sem icterícia, com freqüência não são diagnosticados. Ascite, dor abdominal e febre foram registrados aproximadamente em um terço dos pacientes. Infecção, hemorragia digestiva e encefalopatia foram observados respectivamente em 12%, 16% e 12% dos casos. Embora a desnutrição seja muito comum neste tipo de paciente, em um quarto dos casos o estado nutricional foi considerado regular ou bom no momento do diagnóstico. Laboratorialmente são importantes a presença de anemia macrocítica, leucocitose, hiperbilirrubinemia variável, transaminases caracteristicamente pouco elevadas e com predomínio da AST sobre a ALT. A anemia macrocítica, observada freqüentemente no alcoolista crônico, pode ser devida a deficiência de folato e/ou a ação direta do etanol no desenvolvimento dos eritrócitos. Leucocitose moderada esteve presente em 50% dos casos. A leucocitose é maior nos casos mais graves, e a literatura registra casos de até 130 mil leucócitos. Já observamos paciente com 64 mil leucócitos. A hiperbilirrubinemia geralmente não é acentuada, e na nossa casuística esteve presente em 2/3 dos casos, com valor médio de 5 mg%. Tipicamente o aumento das transaminases é pequeno ou moderado, raramente ultrapassando 400 unidades, com relação de AST/ALT acima de 2, ao contrário do observado nas hepatites virais. A deficiência de piridoxina, observada em alcoolistas, é a explicação para a elevação menor da ALT na hepatite alcoólica. A AST média em nossos casos foi de 200 U, e quando raramente o limite de 400 U é ultrapassado, vale a pena pensar em outras etiologias, como toxicidade por drogas ou hepatite viral. 17 Aminotransferases normais não excluem o diagnóstico de hepatite alcoólica, ocorrendo em 10% dos casos. A fosfatase alcalina está um pouco alterada, e a gama GT invariavelmente elevada. A atividade de protrombina, embora não sendo teste diagnóstico, é o exame isolado que melhor avalia o prognóstico imediato da hepatite alcoólica. Hiperbilirrubinemia acentuada é outro indicador de mau prognóstico. A hipoalbuminemia é comum. Na prática, as três alterações mais indicativas de etiologia alcoólica são AST/ALT maior que 2, macrocitose e elevação de Gama GT, com sensibilidade de 35%-73% e especificidade de 75%-86%. As alterações clínicas e laboratoriais mais indicativas de hepatite alcoólica estão resumidas no quadro 2. DIAGNÓSTICO. ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS Como as manifestações clínicas e laboratoriais da hepatite alcoólica são inespecíficas, o diagnóstico da Quadro 2 Hepatite alcoólica: suspeição clínica e laboratorial Ingestão abusiva de etanol Macrocitose Aumento recente de ingestão Leucicitose Hepatomegalia dolorosa Gama GT elevada Febre AST > ALT (geralmente > 2) Sinais de hepatopatia crônica 62 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006

5 HEPATITE ALCOÓLICA doença deve ser estabelecido em bases histológicas. A histologia permite não só o diagnóstico da hepatite alcoólica, mas também pode identificar outras lesões que podem ocorrer no alcoolista crônico. Em futuro próximo, é provável que marcadores sorológicos de fibrogênese, isoladamente ou em conjunto de testes (como por exemplo o fibroscore e outros), possam substituir a biópsia hepática na avaliação da fibrose na hepatopatia alcoólica. No momento, na prática clínica, a biópsia hepática permanece ainda como o padrão ouro no diagnóstico e estadiamento da doença. Quando a biópsia é contraindicada, geralmente por distúrbios de coagulação, o diagnóstico será presuntivo, baseado em dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais. À semelhança do que ocorre com o quadro clinico, existe um amplo espectro de manifestações histológicas, variando de processo inflamatório intenso, no qual o termo hepatite é bem aplicado, a quadros com lesão hepatocelular e infiltrado inflamatório de menor intensidade. A distribuição zonal das lesões é uma das características da hepatite alcoólica, sendo a região centrolobular (zona 3 do ácino hepático) a mais intensamente acometida, por várias razões: recebe oxigênio sob menor tensão; a hipóxia relativa é exacerbada pela anemia e pelo estado hipermetabólico, comuns nos alcoolistas crônicos; maior concentração de citocromo P450, com maior produção de acetaldeído e de radicais livres. O corpúsculo hialino de Mallory, material eosinofílico de localização perinuclear, é muito sugestivo de hepatite alcoólica, sobretudo quando localizado na região centrolobular, mas não é nem necessário para o diagnóstico, nem patognomônico da doença. O infiltrado inflamatório, com predomínio de neutrófilos, está mais relacionado às áreas de necrose e à presença dos corpos de Mallory. Às vezes, existe grande discrepância entre a intensidade da necrose e do infiltrado inflamatório: casos de necrose submaçica com escasso infiltrado inflamatório, e casos com grande exsudação neutrofílica com pouca lesão hepatocelular. A intensidade da inflamação guarda também relação temporal com o uso do etanol: se a biópsia for feita imediatamente após a internação, a inflamação pode ser menos intensa do que o observado com biópsia realizada uma ou duas semanas após a parada do uso de etanol. Isso pode ser devido à ação inibitória do etanol sobre a migração de leucócitos, à depressão medular causada pelo álcool, ou por redução da adesividade dos leucócitos. A necrose e inflamação são estímulos importantes à formação da fibrose, que inicialmente é pericelular, subsinusoidal, com predomínio centrolobular. Este tipo de fibrose é muito sugestiva de doença hepática alcoólica, ou de esteato-hepatite não alcoólica (que tem quadro histológico indistinguível da hepatite alcoólica), e raramente observada em outras hepatopatias crônicas. À medida que a doença progride, a fibrose se estende, aproxima estruturas vasculares, insula hepatócitos, subvertendo a arquitetura hepática. A transição entre hepatite alcoólica e cirrose é lenta e gradual, e durante muito tempo as duas lesões co-existem. Em aproximadamente 40% de nossos casos, já havia cirrose quando o diagnóstico de hepatite alcoólica foi feito, o que indica diagnóstico tardio em proporção significativa de casos. Os aspectos histológicos mais indicativos de progressão para cirrose são a extensão da necrose e da fibrose. Na figura 2 estão alguns dos aspectos clássicos da hepatite alcoólica. No Quadro 3 estão listadas as alterações consideradas indispensáveis ao diagnóstico, e aquelas que, embora freqüentemente encontradas, não são obrigatórias para a caracterização da doença. TRATAMENTO O tratamento da hepatite alcoólica é suportivo e sintomático, e a única medida específica é a abstinência de álcool. O paciente deve ser internado, mesmo nos casos com poucos sintomas, para que a retirada do etanol possa ser assegurada, e para proporcionar ao paciente uma Fig. 2 Aspectos histológicos da hepatite alcoólica. A- Múltiplos focos de necrose com infiltrado de neutrófilos. Presença de esteatose e de corpos de Mallory. B- Aspecto típico de um corpúsculo hialino de Mallory. C- Fibrose pericelular e infiltrado de neutrófilos. D- Hepatite alcoólica em fase cirrótica. JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez

6 CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES Lesões consideradas indispensáveis Necrose focal Quadro 3 Diagnóstico histológico da hepatite alcoólica Degeneração hidrópica Infiltrado neutrofílico Fibrose pericelular Distribuição centrolobular das lesões Lesões freqüentes, não indispensáveis Esteatose Corpúsculos de Mallory Necrose em ponte Apoptose Proliferação ductular Megamitocôndrias Hepatócitos induzidos Colestase Fibrose invasiva completa investigação diagnóstica, além de adequadas medidas terapêuticas. Na fase inicial do tratamento, é fundamental que o paciente, freqüentemente com ingestão calórica insuficiente (por anorexia, náuseas e vômitos), possa ingerir uma dieta adequada, com 30 calorias e 1g de proteína por kg de peso. É necessário complementação vitamínica e mineral, especialmente de elementos freqüentemente depletados no alcoolista, como tiamina, ácido fólico, piridoxina, magnésio, potássio. O paciente com hepatite alcoólica está sujeito a uma série de complicações, relacionados ao uso do etanol ou à própria lesão hepática, que devem ser identificadas precocemente e tratadas de modo adequado. A síndrome de abstinência é frequente, não devendo ser confundida com encefalopatia hepática. Recomenda-se dose baixa de benzodiazepínicos nos pacientes já com certo grau de insuficiência hepática, além de reposição de tiamina e magnésio. As infecções devem ser procuradas ativamente e, quando identificadas, tratadas de imediato. Atenção especial merece a peritonite bacteriana espontânea: a punção e o exame do líquido ascítico devem ser realizados sistematicamente nos pacientes com ascite. Em caso de peritonite bacteriana espontânea, estar atento à possibilidade de evolução para insuficiência renal e, além de esquema adequado de antibióticos não nefrotóxicos, deve-se expandir volume plamático com infusão de albumina humana. O uso de diuréticos deve ser sempre cauteloso. Monitorizar o desenvolvimento de insuficiência renal e hipercalemia. A encefalopatia deve ser prevenida nos pacientes com insuficiência hepática, e tratada com restrição protéica, neomicina metronidazol e lactulose. Nos casos mais graves, várias medidas terapêuticas especiais tem sido propostas, algumas bem estudadas e que podem ser adotadas na prática clínica, e outras ainda em fase experimental. 13,14,27,28,30 a) Corticosteróides. O uso de corticosteróides é a medida especial mais estudada e empregada nas formas graves de hepatite alcoólica. A despeito de treze estudos controlados e de seis metanálises, existem ainda controvérsias a respeito do emprego da medicação. Teoricamente a droga é útil, pois inibe a produção de citocinas; diminui a ativação de células estreladas e aumenta a produção de colagenase; reduz a quimiotaxia de leucócitos ; e aumenta a ingestão calórica e a síntese de albumina. No entanto, não modifica substancialmente as alterações histológicas, não diminui o tempo de cura, não impede a evolução para cirrose. Além disto, pode aumentar a susceptibilidade a infecções. Nos casos de menor gravidade, que são a imensa maioria, há um consenso de que a medicação não deve ser utilizada. Nos casos graves, de pior prognóstico imediato, com hiperbilirrubinemia acentuada e com atividade de protrombina abaixo de 40%, ou nos pacientes com função discriminatória de Madrey (escore em que a bilirrubinemia e o tempo de protrombina são avaliados) acima de 32 e/ou encefalopatia, a maioria dos trabalhos sugere que a mortalidade imediata é diminuída em um subgrupo de pacientes: com encefalopatia, mas sem infecção, insuficiência renal ou hemorragia digestiva. A American Society of Gastroenterology recomenda, a partir de 1998, o uso da droga nos casos graves. O objetivo principal com o uso de corticosteróides é a redução da mortalidade imediata. Quando usado por via oral, a dose geralmente é de 40 mg de prednisona por quatro semanas, com redução gradual em mais quatro semanas. Segundo Mathurin (2005), é possível identificar precocemente o paciente não respondedor ao corticóide, pela diferença entre bilirrubinemia no primeiro e sétimo dia de tratamento. Recente estudo multicêntrico, com inclusão de casos com função discriminatória de Madrey >32, conclui que: a) após 28 dias, a sobrevida foi significativamente maior no grupo tratado; b) tratamento com corticosteróide, idade e creatinina foram indicadores independentes de sobrevida em 28 dias; c) a melhora com a medicação é rápida e se inicia após o sétimo dia de tratamento. A ação dos corticosteróides é mais evidente nos pacientes com presença maior de neutrófilos no sangue e no tecido hepático, já que nestes casos há maior produção de citocinas, antagonizadas pela medicação. Outros argumentos a favor da droga são o baixo custo, a falta de efeitos colaterais graves a curto prazo e, sobretudo, a melhora na sobrevida imediata. Em resumo: é provável que o uso de corticosteróides possa beneficiar pacientes com hepatite alcoólica grave; 64 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006

7 HEPATITE ALCOÓLICA mesmo assim a mortalidade ainda é alta, e um expressivo número de casos apresentam contra-indicações ao uso da medicação. b) Substâncias inibidoras de citocinas. Com base no importante papel patogênico desempenhado por citocinas pró-inflamatórias na hepatite alcoólica, substâncias com ação anticitocinas têm sido utilizadas no tratamento da doença. A primeira, e a mais estudada até hoje, foi a pentoxifilina, que é inibidor seletivo da fosfodiesterase. No estudo pioneiro de Akriviadis, em 2000, a droga foi usada em 101 pacientes com hepatite alcoólica grave (função discriminante de Madrey >32), na dose de 400 mg três vezes ao dia por quatro semanas, com redução de 40% na mortalidade imediata. A redução significativa na mortalidade em relação aos controles foi obtida por diminuição na mortalidade por síndrome hepatorenal, sugerindo ação específica nesta grave complicação, geralmente fatal. A droga é bem tolerada e tem baixo custo. Mas são necessários outros estudos antes que a pentoxifilina seja utilizada de rotina. No Brasil, já existe alguma experiência com a medicação, e um grupo de Brasília (Ferreira et al, Semana do Aparelho Digestivo, Recife 2004) em casuística ainda pequena (12 casos) observou tendência a redução de mortalidade. Outras drogas que têm sido experimentadas são o infliximabe, que é um anticorpo monoclonal contra TNF que bloqueia a atividade biológica da citocinas (usado isolado ou associado a corticóide), e o etanercept, substância que neutraliza o TNF solúvel. A experiência com estas substâncias ainda é pequena e já foram detectados problemas com a utilização delas, como risco aumentado de infecção e possível inibição de regeneração hepática. São necessários estudos controlados para avaliar as duas drogas. c) Suplementação Nutricional. A presença de má nutrição calórica e protéica é muito comum no alcoolista crônico, especialmente nos pacientes com hepatopatia, sendo importante co-fator etiológico na patogênese da doença hepática alcoólica. Os pacientes com freqüência têm deficiências em folato, tiamina, piridoxina e vitamina A. A principal causa de desnutrição no alcoolista é a diminuição da ingestão alimentar, mas também contribuem os distúrbios de absorção, além de perdas excessivas e aumento nas necessidades de nutrientes. As calorias fornecidas pelo etanol são destituídas de valor biológico, sendo consideradas calorias vazias. São várias as razões que justificam a suplementação nutricional na hepatite alcoólica: a) presença freqüente de desnutrição; b) anorexia intensa nos primeiros dias de tratamento, talvez relacionado a níveis elevados de fator de necrose tumoral, presente na hepatite alcoólica; c) o prognóstico da doença é pior nos pacientes com desnutrição mais intensa; d) a suplementação nutricional (oral, enteral ou parenteral) melhora o estado nutricional, não causando nem agravando encefalopatia. Apesar destas evidências, estudo controlado multicêntrico, com suplementação parenteral de aminoácidos por trinta dias em pacientes com hepatite alcoólica grave, não diminuiu significativamente a mortalidade, embora tenha melhorado parâmetros bioquímicos e nutricionais. 36 Estudos recentes sugerem que associação de nutrição enteral total e predinisolona pode representar uma boa estratégia de tratamento nas formas graves de hepatite alcoólica, merecendo estudos controlados. Do ponto de vista prático, há indicação de suplementação nutricional quando o alcoolista não conseguir ingerir a dieta adequada. Os preparados convencionais de aminoácidos, bem tolerados, e mais econômicos, devem ser usados como primeira escolha, ficando o uso de aminoácidos ramificados reservados aos pacientes com encefalopatia. Em relação a suplementação dietética especial, as substâncias S-adenosilmetionina (SAM) e fosfatidilcolina têm sido muito estudadas nos últimos anos. O uso da S- adenosilmetionina (forma ativada da metionina) tem como finalidade restaurar níveis depletados de metionina e de glutation, freqüentemente observados no alcoolista e relacionados com a susceptibilidade do fígado à ação da endotoxemia e de citocinas. Além disto, a deficiência de SAM pode causar, por redução das reações de metilação, lesão de membrana celular. Experimentalmente, em macacos babuínos submetidos ao etanol, o uso de SAM melhorou níveis de metionina e glutation. No entanto a substância não parece ter efeito no metabolismo do colágeno. A fosfatidilcolina, princípio ativo da lecitina polinsaturada, está também depletada em alcoolistas crônicos, e a sua administração tem importante ação na fibrogênese, diminuindo a ativação de células estreladas e ativando a produção de colagenase. Experimentalmente, em macacos babuinos submetidos ao etanol, a fosfatidilcolina impediu evolução para cirrose. Também foi descrita em macacos a diminuindo do estresse oxidativo, com redução de 4-hidroxinonenal e F2-isoprostano. Estes resultados em animais despertou grande interesse e esperança com o uso da substância. No entanto, em estudo recente, multicêntrico, com grande número de pacientes alcoolistas que apresentavam fibrose ou cirrose inicial, e que mantinham ingestão moderada de etanol, o uso da droga não demonstrou benefícios em termos de prognóstico ou regressão da fibrose. Enquanto os estudos em animais avaliaram a substância JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez

8 CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES na prevenção da doença alcoólica (com benefícios), em humanos o que se objetivava era a reversão de alterações já constituídas, como fibrose e cirrose (sem benefício aparente). Em resumo, a suplementação dietética com S- adenosil metionina e fosfatidilcolina é terapia ainda experimental, com alguns aspectos promissores, e outros decepcionantes. d) Transplante hepático. O transplante hepático é uma alternativa viável para o alcoolista cirrótico descompensado, apresentando resultados semelhantes a transplantes por outra etiologia. Como a maioria dos grupos de transplantes exige uma período mínimo de seis meses de abstinência alcoólica, isto dificulta muito o transplante de pacientes com hepatite alcoólica grave ou cirróticos com surto de agudização, geralmente em fase ativa de ingestão de etanol. Mas existem relatos de hepatite alcoólica transplantados com sucesso, e o assunto tem merecido maior atenção. Após o transplante, não é raro o retorno ao alcoolismo, podendo o paciente evoluir rapidamente para formas graves da hepatopatia alcoólica. e) MARS (molecular adsorvents recycling system) É um sistema de suporte da função hepática, à espera de recuperação clínica do paciente ou realização de transplante de fígado. O princípio é uma diálise do sangue em solução de albumina, com o intuito de remover metabólitos tóxicos que se ligam à albumina, como bilirrubina e sais biliares. Estudos preliminares mostraram melhora de função renal, hepática e hemodinâmica, e é possível que o método possa aumentar a sobrevida de pacientes em lista de espera de transplante hepático. É um método muito caro e que necessita ser melhor avaliado. f) Vasoconstrictores e Albumina Uma das principais causas de óbito na hepatite alcoólica é o desenvolvimento de síndrome hepato-renal. Estudos recentes mostram que, em pacientes cirróticos, a infusão de substâncias vasosconstrictoras e albumina melhora a sobrevida dos pacientes com síndrome hepatorenal. É possível que esta associação de drogas possa também melhorar o prognóstico dos pacientes com hepatite alcoólica com insuficiência renal funcional, mas isto ainda não foi demonstrado. g) Outras medidas O uso de propiltiouracil no tratamento da hepatite alcoólica foi baseado na teoria da existência de um estado hipermetabólico produzido pelo uso do etanol, que causaria maior consumo de oxigênio e hipóxia na região centrolobular. A droga diminuiria o estado hipermetabólico, reduzindo o consumo de oxigênio e a vulnerabilidade da região central à hipóxia. A dose proposta foi de 300 mg por dia. No entanto, os bons resultados obtidos pelo grupo que idealizou o tratamento, a curto e a longo prazo, não foram confirmados por outros estudos. Mais recentemente, não se demonstrou ação do propiltiouracil na hemodinâmica esplâncnica e sistêmica e na concentração de oxigênio em pacientes alcoolistas, cirróticos e com hepatite alcoólica. Também meta-análise recente não revelou nenhum efeito significativo da droga na mortalidade e em complicações da hepatopatia alcoólica. Com justificadas razões a droga não tem sido usada rotineiramente no tratamento da hepatite alcoólica. O uso de anabolizantes já foi utilizado, na década de 60, com a finalidade de estimular a regeneração hepática, em alcoolistas com esteatose. Estudos controlados não mostraram vantagem com o uso da droga, que foi abandonada. Nas décadas de 80 e 90, a utilização de oxandrolona, na dose de 80 mg por dia, por trinta dias, se mostrou útil na hepatite alcoólica, com aumento de sobrevida em pacientes com doença moderada (mas não nos casos graves). Apesar disto, a droga acabou não tendo grande aceitação, e meta-análise recente não demonstrou benefícios com o uso de anabolizantes. Baseados em estudo experimentais, infusão de insulina e glucagon foi utilizada com o objetivo de estimular regeneração hepática, com doses de 24 unidades de insulina e 2,4 mg de glucagon em soro glicosado de 12x12 horas, durante 3-6 semanas. Na maioria dos estudos, a mortalidade foi maior no grupo com a medicação, e em todos houve relato de hipoglicemia, com um óbito. Este tipo de tratamento, além de experimental, é potencialmente perigoso, não devendo ser usado na prática clínica. Tratamento seguro para estimular regeneração hepática infelizmente ainda não está disponível. A colchicina foi usada a longo prazo no tratamento da cirrose hepática, sendo observada redução de mortalidade por um grupo mexicano. Usado a curto prazo na hepatite alcoólica, não reduziu mortalidade. Seu valor a longo prazo, com a finalidade de prevenir cirrose, ainda não foi demonstrado. Metanálise recente não mostrou benefícios da droga na cirrose alcoólica. A ingestão crônica de etanol e seu metabolismo produz geração de radicais livres e reduz as defesas antioxidantes do organismos, com diminuição de tocoferol, selenium e glutation. Baseados nestes fatos, que têm comprovação experimental, diversas substâncias supostamente com potencial antioxidante têm sido usadas no tratamento da doença hepática alcoólica, como a vitamina E, selênio, ácido tiótico e silimarina. Nenhuma delas mostrou ação convincente, e altas doses de antioxidantes 66 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006

9 HEPATITE ALCOÓLICA não reduzem mortalidade de pacientes graves. A fosfatidilcolina e a S-adenosilmetionina, que podem ser consideradas antioxidantes, pois previnem peroxidação lipídica, já foram discutidas. PROGNÓSTICO O prognóstico da hepatite alcoólica é muito variável: a mortalidade imediata pode variar de zero, em casos assintomáticos ou com sintomas leves, a mais de 80%, quando apenas casos graves são incluídos no estudo. Levantamento de literatura mostrou que quando apenas casos com diagnóstico histológico são incluídos, ou seja, sem alterações de coagulação importante, a mortalidade foi de aproximadamente 7%. Os dados clínicos e laboratoriais indicativos de mau prognóstico imediato são a hemorragia digestiva, encefalopatia, insuficiência renal, icterícia e leucocitose intensa, hipoalbuminemia e atividade de protrombina baixa. A presença de ascite e de cirrose também são indicativas de mau prognóstico. De todos, o que isoladamente mais se correlaciona com o prognóstico imediato é a atividade de protrombina. A Função Discriminatória de Madrey é um bom indicador prognóstico [4,6 x (TP em segundos TP controle) + bilirrubina em mg], e nos casos com valor superior a 32 a mortalidade imediata passa de 50%. A longo prazo, o prognóstico é pior nos pacientes que permanecem com o uso abusivo de álcool, e nos que já têm cirrose e ascite. DIAGNÓSTICO PRECOCE E PREVENÇÃO Em fases avançadas, a doença hepática alcoólica é de difícil tratamento e de mau prognóstico, mas diagnosticada precocemente a doença pode ser reversível, total ou parcialmente, se o alcoolista parar de beber ou reduzir significativamente o uso de etanol. Embora mecanismos de fibrogênese já tenham sido ativados, e a progressão para a cirrose possa ocorrer mesmo em pacientes que param de beber, a hepatite alcoólica é condição potencialmente reversível, e a abstinência alcoólica produz melhora dramática no quadro clínico, modificando de modo substancial a história natural da doença. Portanto, é perfeitamente compreensível que diagnóstico precoce e abstinência sejam palavras fundamentais na abordagem do paciente com doença hepática alcoólica. É necessário identificar os alcoolistas com hepatopatia em fase precoce. Como as alterações laboratoriais são inespecíficas, como não existem ainda disponíveis na prática clínica marcadores laboratoriais de fibrogênese, o diagnóstico deve ser estabelecido histologicamente, até que marcadores de fibrogênese confiáveis sejam introduzidos na prática clínica. Existem controvérsias sobre o uso da biópsia hepática na investigação da hepatopatia alcoólica. Pensamos que a realização de biópsia hepática não é só aceitável, é indispensável para o diagnóstico e estadiamento da doença hepática alcoólica. É a única maneira de se identificar a fibrose perivenular, indicador histológico de tendência a progressão para doença avançada, possibilitando um acompanhamento mais cuidadoso naquele paciente com risco maior de desenvolver cirrose. Além disto, é capaz de diagnosticar ou sugerir outra condições comuns a alcoolistas, como hepatite crônica viral, doença granulomatosa, depósito excessivo de ferro, entre outras. A idéia de que o alcoolista só deve ser biopsiado quando apresenta sinais ou sintomas de hepatopatia avançada é um contra-senso. Paciente ictérico, com aranhas vasculares, com ascite, com fígado grosseiramente alterado no exame ultra-sonográfico, com varizes esofageanas este paciente não precisa de biópsia, aliás, com freqüência nem pode ser biopsiado! Este é um alcoolista que deveria ter sido biopsiado (e tratado) meses ou anos antes desta fase. A biópsia hepática percutânea é procedimento seguro, bem tolerado e de baixo custo capaz de fazer o diagnóstico e estadiamento da doença. Além do diagnóstico precoce, é fundamental o tratamento do paciente, que é um hepatopata, mas que antes de tudo é um alcoolista. Tratar a ascite, a hemorragia e as várias manifestações clínicas, dar alta ao paciente e encaminhá-lo ao ambulatório comum, sem a preocupação básica de tratar a dependência ao álcool, é um erro cometido com freqüência nos melhores hospitais, por excelentes gastroenterologistas e hepatologistas. É preciso que o médico identifique o alcoolismo como doença primária do paciente. Que se relacione com o alcoolista de modo sereno, sem preconceito, esclarecendo a natureza da doença (enfatizando que o paciente tem realmente uma doença), e deixando bem claro que o sucesso do tratamento passa necessariamente pela parada do uso de álcool. O tratamento do alcoolista deve ser feito por equipe multidisciplinar, formada por profissionais com experiência em tratamento de alcoolista. Este atendimento deve ser realizado concomitantemente ao tratamento da doença hepática alcoólica e/ou de outras complicações do alcoolismo. Quando não se dispõe de uma estrutura que permita este tipo de assistência, não deve o médico assistente relutar em encaminhar o paciente aos Alcoólicos Anônimos, que com métodos simples de valorização de auto-estima têm prestado, há décadas, um inestimável serviço aos pacientes alcoolistas. De qualquer forma, mesmo sem uma equipe especializada em tratamento de dependência, uma orientação segura por parte do médico assistente pode representar uma importante ajuda no tratamento do paciente. JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez

10 CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES Há mais de 15 anos, no Hospital Universitário Cassiano Antonio de Moraes, funciona um Programa Especial de Atendimento ao Alcoolista, ligado ao Serviço de Gastroenterologia, com atendimento ambulatório diário. Os resultados obtidos têm sido gratificantes. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxyfilline improves shortterm survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo controlled trial. Gastroenterology 2000;119: Alvarez MA, Cabre E, Lorenzo-Zuniga V, et al. Combining steroids with enteral nutricion: a better therapeutic strategy for devere alcoholi hepatitis? Results of a pilot study. Eur J Gastroenterl Hepatol 2004;16: Arteel G, Marsano L, Mendez C, et al. Advances in alcoholic liver disease. Clinical Gastroenterol 2003;17: Gonçalves CS, Zago-Gomes MP, Gonçalves PL, Pereira FEL. Tratamento atual da hepatite alcoólica. In: Paula Castro L., Savassi- Rocha PR, Galizzi Filho J, Lima AS. Tópicos em Gastroenterologia, Rio de Janeiro, MEDSI 1999, volume 9, cap29, p Haber PS, Warner R, Seth D, et al. Pathogenesis and management of alcoholic hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2003;18: Halsted CH. Nutricion and alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2004;24: Levitsky J, Mailliard ME. Diagnosis and therapy of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2004;24: Lucey MR. Is liver transplantation an appropriate treatment for acute alcoholic hepatitis? J Hepatol 2002;36: Lumeng L, Crabb D. Alcoholic liver disease. Curr Opinion Gastroenterol 2001;17: Mathurin P. Corticosteroids for alcoholic hepatitis- what s next? J Hepatol 2005;43: Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers JRL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002;36: Stewart SF, Day CP. The management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2003;38:S2-S Thiele GM, Freeman TL, Klassen LW. Immunologic mechanisms of alcohol liver injury. Semin Liver Dis 2004;24: Endereço para correspondência Dr. Carlos Sandoval Gonçalves Rua Eurico Aguiar 1096 Bairro Santa Lucia Vitória-ES 68 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006