Introdução Mark A. Perazella

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1 capítulo 1 Introdução Mark A. Perazella Tempo recomendado para concluir: um dia Questões norteadoras 1. quais são as funções essenciais do rim? 2. o néfron é a unidade básica do rim. quais são seus principais componentes? 3. como a alça capilar glomerular impede a fi ltração das macromoléculas? 4. quais fatores são essenciais para a formação do ultrafi ltrado glomerular? 5. como é regulada a taxa de fi ltração glomerular (tfg) de forma cotidiana em indivíduos normais? 6. quais são os fatores que mantêm a perfusão renal e a tfg durante os estados de depleção grave de volume intravascular? 7. qual a melhor forma de medir a tfg na clínica? 8. Há estimativas precisas da tfg que podem substituir a coleta de urina de 24 horas? DDDINtRODUÇÃO O rim é projetado para executar uma série de funções essenciais. Em primeiro lugar, ele contribui de forma importante para a manutenção do meio extracelular, o qual é essencial para a função celular normal. O rim provê um meio extracelular ideal através da excreção de resíduos como ureia, creatinina, ácido úrico e outras substâncias. A excreção equilibrada de água e eletrólitos é outra função importante do rim. Em segundo lugar, o rim regula a hemodinâmica renal e sistêmica através da produção de vários hormônios, bem como a regulação do equilíbrio hidrossalino. Hormônios, como renina, angiotensina II (AII), prostaglandinas (PGs), endotelina, óxido nítrico, adenosina e bradicinina regulam a reatividade vascular e o fluxo sanguíneo renal. Em terceiro lugar, o rim produz outros hormônios que influenciam várias funções de órgãos-alvo. Por exemplo, a produção de eritrócitos é estimulada pela síntese renal de eritropoietina, que é controlada por um sensor de oxigênio e o hematócrito. O metabolismo ósseo é influenciado pela produção renal de calcitriol, bem como pelo equilíbrio adequado de cálcio e fósforo. Finalmente, o rim participa na gliconeogênese durante o jejum para evitar a hipoglice mia. Ele contribui também para o catabolismo de vários peptídeos hormonais filtrados pelo glomérulo, como a insulina. Para executar essas funções, o rim é construído de forma única para filtrar, reabsorver e secretar uma variedade de substâncias de modo muito preciso através da regulação integrada da hemodinâmica e manuseio tubular de água e solutos. A secreção de hormônios, tais como a eritropoietina e o calcitriol, vincula rigorosamente a função renal com o controle da massa eritrocítica e do metabolismo ósseo. O metabolismo de peptídeos hormonais e a depuração de medicamentos é outra importante função

2 2 nefrologia em 30 DiaS renal para manutenção da saúde. Alterações nesses processos acarretam várias síndromes clínicas perigosas e potencialmente letais. Néfron justamedular Néfron Cortical Funções do rim 1. o rim mantém o meio extracelular através da excreção de resíduos e equilíbrio adequado hidroeletrolítico. 2. Vários hormônios são produzidos no rim e agem no controle da hemodinâmica renal, estimulam a produção de eritrócitos e mantêm a homeostase óssea normal. DDDMORFOLOGIA DO RIM O exame macroscópico do rim revela uma porção externa, o córtex, e uma porção interna, a medula (Figura 1-1). O sangue é fornecido ao rim pela artéria (ou artérias) renal e é drenado por meio da veia renal. Como será discutido a seguir, os glomérulos, que são as unidades de filtração do néfron, são encontrados dentro do córtex. Os túbulos estão localizados em ambos, córtex e medula. A medula consiste em uma zona interna e uma zona externa. Os túbulos coletores compõem uma grande parte da medula interna e da papila. A urina é formada pela filtração glomerular e alterada pelos túbulos, deixa os ductos coletores e escoa sequencialmente para os cálices, pelve renal, ureter e, por fim, para a bexiga. Córtex Artéria renal Veia renal Pelve renal Ureter Arteríolas interlobulares Medula Raios medulares Cálices FIGURA 1-1. Anatomia do rim. São mostrados o córtex, a medula, os cálices, a pelve renal e o ureter. Medula Córtex Alça de Henle Veia Artéria Vasa reta Capilares peritubulares Ducto coletor FIGURA 1-2. O néfron. o néfron consiste em um glomérulo e em uma série de túbulos. os néfrons podem ser subdivididos naqueles situados no córtex e nos da região justamedular. o glomérulo é composto por um tufo capilar interposto entre as arteríolas aferente e eferente. os túbulos são supridos por uma rede de capilares peritubulares que inclui a vasa reta, que corre paralela à alça de Henle. O néfron é a unidade básica do rim. Há aproximadamente 1,0 a 1,3 milhões de néfrons no rim adulto normal. O néfron consiste em um glomérulo e uma série de túbulos (Figura 1-2). O glomérulo é composto por um tufo de capilares com um suprimento vascular inigualável. Os capilares glomerulares são interpostos entre as arteríolas aferente e eferente. Eles se situam no córtex e na junção córtico-medular. Dentro do lúmen tubular, o filtrado glomerular é modificado pelas células tubulares. Os túbulos são revestidos por uma camada contínua de células epiteliais, cada uma das quais apresenta morfologia e função características que dependem de sua localização no néfron. Os túbulos estão presentes tanto no córtex como na medula. Um ultrafiltrado do plasma é formado pelos glomérulos e passa para os túbulos, onde é modificado por reabsorção (remoção de uma substância do ultrafiltrado) e secreção (adição de uma

3 capítulo 1 introdução 3 substância ao ultrafiltrado). Os diferentes segmentos tubulares alteram o conteúdo do fluido variando a reabsorção e a secreção. A divisão do néfron baseia-se na morfologia, assim como nas característi cas de permeabilidade e de transporte dos segmentos. Por exemplo, o túbulo proximal e alça de Henle reabsorvem a maior parte da água e dos solutos filtrados. No néfron distal e particularmente nos túbulos coletores são realizados finos ajustes na composição urinária. Além disso, existe uma grande heterogeneidade de tipos de células no túbulo coletor cortical. Neste segmento, a célula principal reabsorve sódio e secreta potássio enquanto a célula intercalada secreta íon de hidrogênio e reabsorve potássio. A formação da urina ocorre à medida que o filtrado glomerular é sequencialmente modificado nos segmentos tubulares. O plasma é ultrafiltrado pelo glomérulo e passa do espaço de Bowman para o túbulo proximal. Esse segmento do néfron consiste anatomicamente em um segmento contornado inicial, seguido por um segmento reto, a pars recta, que adentra a medula externa. A alça de Henle, que possui uma configuração de grampo de cabelo, segue a pars recta e inclui um ramo descendente delgado, e um ramo ascendente delgado e espesso. As alças de Henle não são uniformes no seu comprimento. Aproximadamente, 40% são alças pequenas que não penetram na medula ou adentram somente na medula externa. Essas alças não possuem um ramo ascendente delgado e localizam-se predominantemente no córtex externo. As alças de Henle remanescentes são longas e se estendem até a medula, podendo atingir a medula interna e a papila. As alças longas estão localizadas na região justamedular. Ambas as alças, curta e longa, são encontradas na região medial do córtex. O ramo espesso ascendente da alça de Henle tem um segmento cortical que retorna em direção ao seu glomérulo de origem. Esse segmento, que tem células epiteliais especializadas, conhecidas como mácula densa, aproxima-se da arteríola aferente, formando o aparelho justaglomerular (JG). Como será discutido adiante, o aparelho JG participa de forma importante na regulação da TFG. Quatro segmentos tubulares corticais seguem a mácula densa. Eles são o túbulo contornado distal, o segmento conector, o túbulo coletor inicial e o túbulo coletor cortical. Os segmentos conectores drenam em um único túbulo coletor cortical, que então se une ao túbulo coletor medular. No córtex, os túbulos coletores iniciais drenam para os ductos coletores, enquanto os túbulos conectores mais profundos drenam para os segmentos conectores. Esses são chamados arcadas. A partir deste segmento, a urina escoa para os cálices, pelve renal, ureteres e bexiga. Morfologia do rim 1. no exame macroscópico, o rim é composto de córtex, medula interna e externa, cálices, pelve e ureter. 2. o néfron é a unidade básica do rim. ele é composto por um glomérulo e uma série de túbulos. 3. os túbulos são divididos em túbulo proximal, alça de Henle, túbulo contornado distal, segmento conector, túbulo coletor inicial e túbulo coletor cortical e medular. 4. após a modificação do ultrafiltrado glomerular pelos túbulos, a urina é sequencialmente drenada para os cálices, pelve renal, ureteres e bexiga. DDDCIRCULAÇÃO RENAL O fluxo sanguíneo renal é maior que a maioria do fluxo dos outros órgãos e, em média, os rins recebem cerca de 20% do débito cardíaco. Calcula-se aproximadamente em 1 L/min de sangue e 600 ml de plasma. Desses 600 ml, 20% de plasma é filtrado para o espaço de Bowman, dando uma taxa de filtração aproximada de 120 ml/min. As artérias renais levam o sangue para o rim, onde ele passa por ramos sequencias, que incluem as artérias interlobar, arqueada e interlobulares. O sangue adentra o glomérulo pela arteríola aferente. Um ultrafiltrado do plasma é formado no interior do tufo capilar e passa para o espaço de Bowman. O sangue remanescente nos capilares deixa o glomérulo pela arteríola eferente. No córtex, o sangue dos capilares pós-glomerulares flui adjacente aos túbulos, enquanto os ramos das arteríolas eferentes dos glomérulos justamedulares penetram na medula e formam os capilares da vasa reta. O sangue deixa o rim por meio de um sistema venoso para a circulação sistêmica. A anatomia circulatória no interior do rim determina a composição final da urina. Em primeiro

4 4 nefrologia em 30 DiaS lugar, a TFG influencia de forma significativa a quantidade excretada de solutos e água. Em segundo lugar, os capilares peritubulares no córtex modificam a reabsorção e secreção no túbulo proximal de solutos e água. Eles também devolvem a água e os solutos reabsorvidos para a circulação sistêmica. Em terceiro lugar, a criação do gradiente de contracorrente para a conservação de água depende da função dos capilares da vasa reta. Esses capilares também retornam sal e água reabsorvidos para a circulação sistêmica. Circulação renal 1. o rim recebe 20% do débito cardíaco ou 1 L de sangue por minuto. 2. a anatomia circulatória renal permite a modulação rigorosa do equlíbrio hidrossalino. DDDANAtOMIA GLOMERULAR Como foi referido anteriormente, o glomérulo é composto por uma rede capilar com uma circulação arteriolar aferente e eferente. Esse esquema põe a circulação glomerular à parte de outros sistemas orgânicos e permite alterar a composição da urina para atender às demandas de várias e, com frequência, exageradas dietas. O tufo capilar glomerular situa-se no interior do espaço das células epiteliais parietais, conhecido como cápsula de Bowman. O epitélio parietal é contínuo com as células epiteliais viscerais (podócitos), as quais recobrem o tufo capilar glomerular. A alça capilar glomerular é constituída pelas células endoteliais, pela membrana basal glomerular (MBG) e pelos podócitos, todos sustentados estruturalmente pelas células mesangiais. A MBG consiste pela fusão dos componentes da membrana basal das células epiteliais visceral e pelo endotelial, que inclue colágeno tipo IV, laminina, nidógeno e proteoglicanos de sulfato de heparano. Ela funciona para manter a arquitetura glomerular normal, ancorar as células adjacentes e restringir a passagem de várias macromoléculas. O podócito está preso à MGB por processos podálicos distintos, os quais apresentam poros que contêm os diafragmas da fenda. O diafragma da fenda é uma membrana tênue que atua como barreira de filtração final. Filtração glomerular A principal função do glomérulo é atuar como barreira de filtração, permitindo a passagem de água e de outros solutos e limitando o movimento de certas moléculas. Por exemplo, a filtração de água, sódio, ureia e creatinina é essencial para a depuração adequada de toxinas, equilíbrio de volume e homeostase de eletrólitos. Em contrapartida, a restrição da filtração de grandes proteínas (albumina, imunoglobulina G) impede o desenvolvimento de hipoalbuminemia, o equilíbrio negativo de nitrogênio e a infecção. A parede do capilar glomerular restringe o deslocamento de soluto, utilizando as seletividades de tamanho e de carga. A seletividade de tamanho é mantida pela MBG e pelos diafragmas da fenda dos processos podálicos do podócito. A MBG contribui para a seletividade de tamanho por meio da criação de poros funcionais presentes nos espaços entre os filamentos do colágeno tipo IV. Duas populações de poros estão presentes na parede do capilar glomerular: uma mais comum de poros pequenos (raio de 42 Å) e uma menor quantidade de poros maiores (70 Å). Outros elementos da alça capilar, no entanto, suplementam a seletividade de tamanho. Isso é conhecido, porque os estudos com MBG isolada demonstram maior permeabilidade da MBG do que em glomérulos intactos, sugerindo um papel importante das células epiteliais glomerulares. Além disso, as moléculas que passam pela MBG são impedidas de atravessar o espaço de Bowman pelos diafragmas epiteliais da fenda. Várias proteínas do podócito (nefrina, podocina, sinaptopodina, podocalyxina, α-actina-3) interagem de modo a formar os diafragmas da fenda e manter a integridade do podócito enquanto barreira de filtração. A mutação dos genes que sintetizam essas proteínas, assim como a retração dos processos podálicos por doenças, está associada à perda da barreira de filtração e ao desenvolvimento de proteinúria. As células endoteliais glomerulares, no entanto, contribuem muito pouco para a seletividade de tamanho, tendo em vista que suas fenestras são amplas e não restringem as macromoléculas até que elas atinjam um raio maior do que 375 Å. A filtração de macromoléculas é também impedida pela seletividade de carga. A repulsão eletrostática é criada por sítios aniônicos na MBG e nas fenestras das células endoteliais.

5 capítulo 1 introdução 5 Depuração fracional Taxa normal 1 0,9 0,8 0,7 0,6 Dextrano positivo 0,5 Dextrano neutro 0,4 Sulfato de 0,3 dextrano 0,2 0, FIGURA 1-3. Curvas de filtração para dextranos neutros, catiônicos e aniônicos. as curvas mostram que a filtração de dextranos aniônicos é impedida pela carga negativa da parede capilar glomerular, respaldando a conclusão de que a parede capilar glomerular impede o movimento de proteínas por meio de uma barreira de carga e tamanho. (De brenner bm, bohrer mp, baylis c, e Deen Wm. Kidney Int. 12: , 1977, com permissão.) Os proteoglicanos de sulfato de heparano, que são sintetizados por células endoteliais e epiteliais glomerulares, contribuem com a maior parte da carga negativa. A barreira de carga foi notada observada pela primeira vez quando observou-se o efeito diferencial na filtração de dextranos de tamanhos similares com cargas variadas (neutra, catiônica, aniônica). Os dextranos neutros e catiônicos são mais filtrados do que os dextranos aniônicos, apesar dos pesos moleculares semelhantes (Figura 1-3). Essa descoberta apoia a presença de uma barreira de carga glomerular. Nos seres humanos, a albumina é impedida de ser filtrada com base em ambas as seletividades: de tamanho e de carga. Quando ocorre lesão glomerular, o resultado é o dano das duas seletividades. Um aumento do número de poros maiores, o desenvolvimento de fendas e cavidades na MBG, e o defeito na seletividade de carga ocasionam proteinúria em doenças como a nefropatia membranosa, nefropatia diabética e glomeruloesclerose focal. A perda da seletividade de carga desempenha papel principal no vazamento de proteína que ocorre na doença de lesão mínima, embora a perda da seletividade de tamanho possa contribuir. É interessante observar que a depuração de água e solutos pequenos está prejudicada nessa situação, provavelmente como resultado da perda de área de superfície capilar, enquanto as perdas de proteínas continuam sem nenhum empedimento por meio dos grandes poros devido à perda da repulsão da carga aniônica. Outras funções glomerulares Além da filtração, o glomérulo desempenha outros papéis no rim. As células endoteliais secretam hormônios (endotelina, prostaciclina e óxido nítrico) que influenciam o tônus vasomotor na circulação renal. Elas também participam na inflamação, expressando moléculas de adesão que aumentam o acúmulo de células inflamatórias. As células epiteliais glomerulares removem as macromoléculas que penetram na MBG e entram no espaço subepitelial. Como mencionado anteriormente, elas sintetizam componentes importantes da MBG. Uma área do glomérulo que não foi discutida anteriormente, mas ainda assim é um importante membro da arquitetura glomerular é o mesângio. Dois tipos de células compõem o mesângio. A célula mesangial apresenta propriedades contráteis que se originam a partir de seus microfilamentos similares aos do músculo liso. Ela também pode sintetizar PGs e reagir à AII. Essas propriedades fazem a célula mesangial idealmente adequada para regular a hemodinâmica glomerular por meio de mudanças na área de superfície do capilar glomerular e no tônus vasomotor da microcirculação renal. As células mesangiais também estão envolvidas nas doenças glomerulares imunomediadas. Elas produzem várias citocinas (interleucina [IL]-1, IL-6, quimiocinas) e proliferam após exposição ao fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e ao fator de crescimento epitelial (EGF), o que acarreta hipercelularidade e expansão da matriz mesangial, assim como lesão glomerular. Os macrófagos e monócitos circulantes que entram e saem do mesângio constituem o segundo tipo celular. Eles funcionam principalmente como fagócitos para remover macromoléculas que não podem passar através da MBG e permanecem na parede capilar. Contudo, eles também podem contribuir para a inflamação nas doenças imune mediadas. Anatomia glomerular 1. a alça capilar glomerular é composta por células endoteliais e epiteliais (podócitos) cujas membranas basais se fundem para formar uma mbg comum.

6 6 nefrologia em 30 DiaS 2. tanto a seletividade de tamanho como a de carga restringem a passagem de macromoléculas para o espaço de bowman. a perda de qualquer uma delas por processos patológicos resulta em proteinúria. 3. a seletividade de tamanho é determinada pela mbg e, de forma mais importante, pelo diafragma da fenda do podócito. 4. a seletividade de carga é aniônica e conferida pelos proteoglicanos de sulfato de heparano na mbg e fenestras da célula endotelial. 5. as células mesangiais modulam a hemodinâmica glomerular e participam nas funções fagocíticas. DDDtAxA DE FILtRAÇÃO GLOMERULAR A formação da urina requer que ocorra uma separação inicial do ultrafiltrado a partir do plasma através da parede do capilar glomerular para o espaço de Bowman. O principal determinante da formação do ultrafiltrado através da parede do capilar são as forças de Starling. Essas forças são proporcionais à permeabilidade do capilar glomerular e do equilíbrio entre os gradientes de pressão hidráulica e oncótica. Assim, a TFG pode ser descrita pelas seguintes fórmulas: TFG = (porosidade capilar área de superfície) (Δ pressão hidráulica Δ pressão oncótica) TFG = (porosidade capilar área de superfície) ([P CG P EB ] s [π p π eb ]) TFG = (porosidade capilar área de superfície) (P CG P EB π p ) em que P CG e P EB são as pressões hidráulicas no capilar glomerular e no espaço de Bowman, respectivamente. Além disso, s é o coeficiente de reflexão das proteínas através da parede capilar (uma medida de permeabilidade) e [π p π EB ] são as pressões oncóticas plasmáticas no capilar glomerular e espaço de Bowman, respectivamente. Uma vez que π EB é zero (o filtrado é essencialmente livre de proteína) e a parede capilar é completamente permeável (fazendo s = 1), a última equação (TFG = [porosidade capilar área de superfície] [P CG P EB π p ]) representa a fórmula para a TFG. Em geral, a pressão hidráulica nos capilares e no espaço de Bowman permanece constante, enquanto a pressão oncótica no plasma se eleva progressivamente com a formação de um ultrafiltrado sem proteína. Dessa forma, em algum ponto ao longo da alça capilar, o gradiente de filtração resultante cai para zero e ocorre o equilíbrio de filtração (Tabela 1-1). Em contraste com outros primatas, o ser humano requer somente um gradiente resultante, favorecendo a filtração de aproximadamente 4 mmhg para manter a filtração glomerular. É também importante observar que a pressão oncótica plasmática que entra na arteríola eferente e no capilar peritubular é elevada, um efeito que aumenta a pressão oncótica do capilar peritubular e reforça a reabsorção de sódio e fluido tubular proximal. Como se pode ver a partir do exame da equação da TFG, alterações no fluxo plasmático renal (FPR) ou qualquer um dos fatores constantes da fórmula acima podem alterar a TFG. O FPR é um importante determinante da TFG, na presença de equilíbrio de filtração, uma vez que influencia a pressão hidrostática do capilar glomerular. Dessa forma, a TFG aumenta ou diminui proporcionalmente às mudanças no FPR. Devido ao modelo incomparável do glomérulo, a pressão hidrostática capilar é influenciada por variáveis como a pressão aórtica (artéria renal), e também como as resistências arteriolares aferente e eferente. A resistência nesses vasos D TABELA 1-1. Determinantes da filtração glomerular (primatas) PRESSÕES GLOMERULARES (mmhg) ARTERÍOLA AFERENTE ARTERÍOLA EFERENTE Pressão hidráulica capilar interstício Gradiente médio Pressão oncótica capilar interstício 0 0 Gradiente médio Gradiente médio favorecendo a filtração (média = + 6 mmhg)

7 capítulo 1 introdução 7 é controlada pela combinação do controle miogênico, retroalimentação túbulo-glomerular (RTG) da mácula densa e hormônios vasodilatadores/vasoconstritores (AII, norepinefrina, PGs, endotelina, peptídeo atrial natriurético (PAN), óxido nítrico). Alterações na resistência dessas arteríolas apresentam efeitos opostos na P CG e, assim, permitem a regulação rápida de P CG e TFG. Por exemplo, elevação na resistência arteriolar aferente diminui P CG e TFG, enquanto a elevação na resistência eferente diminui ambos. Além disso, o tônus arteriolar afeta o FPR. Um aumento na resistência de ambas as arteríolas glomerulares elevará a resistência renal total e diminuirá o FPR. Dessa forma, a arteríola aferente regula o FPR e a TFG em paralelo, enquanto a arteríola eferente os regula de forma inversa. Isso determinará a direção da mudança na fração de filtração (FF), que é a fração do FPR filtrada pelo glomérulo (FF = TFG/FPR). Alterações no tônus eferente mudam a FF, ao passo que isso não acontece com alterações no tônus aferente. A TFG pode, então, aumentar, ficar inalterado ou diminuir com base na magnitude da constrição eferente. Fatores considerados menos relevantes na regulação da TFG do que a pressão arterial sistêmica, o tônus arteriolar e o FPR são descritos a seguir. Na saúde, alterações na permeabilidade capilar são geralmente mínimas e não apresentam efeito sobre a TFG. A lesão glomerular grave, no entanto, pode reduzir a permeabilidade e prejudicar a TFG. Reduções na área da superfície capilar por doença (glomerulonefrite) ou hormônios vasoativos (AII, hormônio antidiurético, PGs) podem se desenvolver. Esses efeitos acarretam diminuição na TFG. Alteração na pressão hidrostática no espaço de Bowman, como ocorre com a obstrução completa do trato urinário ou tubular, reduz inicialmente a TFG por meio da elevação da pressão hidrostática. Finalmente, o aumento da pressão oncótica plasmática pode se contrapor à pressão hidrostática e reduzir a TFG. Exemplos clínicos são a terapia com manitol hipertônico e a depleção grave de volume intravascular com acentuada hemoconcentração. Taxa de filtração glomerular 1. a formação do ultrafiltrado glomerular é dependente da permeabilidade do capilar glomerular e do equilíbrio entre os gradientes de pressão hidrostática e oncótica. 2. a pressão arterial, o fpr e o tônus arteriolar aferente e eferente influenciam de forma importante a tfg. 3. alterações na resistência das arteríolas aferente e eferente têm efeitos opostos na P CG. isso permite a regulação rápida da tfg. DDDREGULAÇÃO DO FLUxO PLASMÁtICO RENAL E DA taxa DE FILtRAÇÃO GLOMERULAR A regulação da TFG (e FPR) ocorre principalmente por meio de alterações na resistência arteriolar. No indivíduo normal, a autorregulação e a RTG interagem para manter o FPR e a TFG em níveis constantes. Contudo, em estados patológicos, como depleção de volume efetivo ou verdadeiro, esses dois processos intrarrenais contribuem minimamente e são suplantados pela ação de fatores neuro-humorais. Segue uma descrição mais detalhada da regulação da hemodinâmica glomerular. Autorregulação A autorregulação da circulação renal serve ao propósito de manter o FPR e a TFG relativamente constantes. Uma vez que a TFG é determinada principalmente por P CG, seria esperado que variações na pressão de perfusão arterial promovessem grandes alterações na TFG. Entretanto, o fenômeno de autorregulação evita as grandes oscilações esperadas no FPR e TFG em função de alterações na pressão de perfusão arterial. Alterações no tônus arteriolar aferente provavelmente desempenham papel importante na autorregulação, uma vez que o FPR e a TFG variam em paralelo (versus mudanças no tônus eferente em que FPR e a TFG variam inversamente). Um aumento do tônus arteriolar aferente impede a transmissão de pressões arteriais elevadas para o glomérulo, enquanto a pressão arterial baixa está associada com tônus arteriolar aferente reduzido. Essas mudanças no tônus aferente mantêm constantes P GC e TFG apesar das oscilações na pressão de perfusão. Geralmente, a autorregulação mantém a TFG constante até que a pressão arterial média exceda 70 mmhg ou caia abaixo de 40 a 50 mmhg. Os receptores de distensão miogênica na parede arteriolar aferente parecem desempenhar um importante papel na autorregulação renal. A distensão aumentada da parede com pressão arterial

8 8 nefrologia em 30 DiaS alta promove vasoconstrição, talvez mediada pelo aumento da entrada de cálcio celular. A ausência de canais de cálcio dependentes de voltagem nas arteríolas eferentes sugere um papel menos importante ou inexistente dessa arteríola na autorregulação. Retroalimentação túbulo-glomerular (RtG) As mudanças na TFG também são mediadas por alterações captadas no ritmo de fluxo tubular pela mácula densa. Células especializadas na mácula densa, localizada no final do ramo espesso ascendente da alça de Henle, percebem mudanças na entrada para célula de cloreto do fluido tubular. Aumentos na pressão de perfusão renal estão associados com aumento na TFG, o qual está associado com a distribuição aumentada de cloreto de sódio para a mácula densa. Para contrabalançar esse aumento na TFG, as células da mácula densa enviam sinais para a arteríola aferente que promove vasoconstrição. Isso reduz a P CG e a TFG retorna ao normal, reduzindo o fornecimento de cloreto de sódio para a mácula densa. Em contraste, o fornecimento reduzido de cloreto de sódio para a mácula densa, como ocorre na azotemia pré-renal, apresenta o efeito oposto, ocorre vasodilatação arteriolar aferente e aumenta a TFG. Esse fenômeno é chamado de retroalimentação túbulo-glomerular. Os mediadores da RTG não são bem compreendidos. É provável que vários fatores sejam mediadores do sinal para a arteríola aferente. Os fatores que desempenham um papel incluem AII (mais com um papel permissivo), adenosina, tromboxano e óxido nítrico. A adenosina e o tromboxano aumentam quando é detectada a entrada excessiva de cloreto pela mácula densa, comprimindo, assim, a arteríola aferente. Essas substâncias são reduzidas quando o fornecimento de cloreto é baixo, permitindo a vasodilatação arteriolar aferente. O óxido nítrico parece também modular a resposta da RTG à distribuição do cloreto de sódio, permitindo que a RTG seja reajustada por variações na ingestão de sal. Por exemplo, um fornecimento reduzido de cloreto de sódio aumenta o óxido nítrico, enquanto o aumento da distribuição de cloreto de sódio reduz o óxido nítrico. Fatores neuro-humorais A manutenção diária da hemodinâmica renal em indivíduos normais é auxiliada principalmente pela autorregulação e pelo RTG. Esses fatores também participam na regulação da TFG em estados patológicos como a estenose da artéria renal (baixa perfusão renal) e hipertensão (perfusão renal aumentada). Em estados mais graves, substâncias do sistema nervoso simpático (SNS), do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), bem como outras vasoconstritoras (endotelina) e vasodilatadoras (PGs, óxido nítrico) são produzidas. Por exemplo, a depleção grave do volume intravascular, se verdadeira (vômito) ou efetiva (insuficiência cardíaca congestiva), estimula a produção de catecolaminas e o SRAA para manter a integridade circulatória. O efeito resultante renal de uma efusão desses mediadores varia de acordo com a gravidade do processo iniciante, o grau de estímulo de substâncias neuro-humorais e outros processos coexistentes. A estimulação tanto do SNS quanto do SRAA reduz a pressão de perfusão renal, mas pode não ter efeito líquido sobre a TFG. Como um exemplo, o paciente com insuficiência cardíaca congestiva que tem este tipo de resposta neuro-humoral mantém relativamente normal a TFG, porque a constrição arteriolar aferente induzida pelo SNS é equilibrada pela constrição preferencial da arterío la eferente por AII. Além disso, a vasoconstrição renal é equilibrada pela produção de substâncias vasodilatadoras como as PGs (PGE 2, PGI 2 ) e o óxido nítrico. A administração de um inibidor da síntese de PG (anti-inflamatórios não hormonais) inclina a balança a favor da vasoconstrição e da redução da TFG. Estados graves de depleção de volume (p. ex., choques hipovolêmico e cardiogênico) suplantarão todas as tentativas do corpo para a preservação da perfusão renal, resultando em isquemia renal grave e em insuficiência renal. Regulação do FPR e TFG 1. a autorregulação e a rtg regulam minuto a minuto alterações da tfg pela modulação do tônus arteriolar eferente. 2. Substâncias neuro-humorais, tais como as do SnS, do Sraa, o óxido nítrico, as PGs e a endotelina influenciam a tfg em estados patológicos que perturbam o volume intravascular.

9 capítulo 1 Introdução 9 DD AVALIAÇÃO CLÍNICA Da taxa DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR A medição da TFG é essencial para o manejo de pacientes com doença renal. A massa renal funcionante é melhor avaliada por meio da medição da TFG total do rim, um reflexo da soma das taxas de filtração de cada néfron funcionante. A medição serial da TFG permite a identificação de doença renal, progressão (ou melhoria) de disfunção renal, a dosagem apropriada de medicamentos, e o início de diálise quando sobrevém a insuficiência renal. Para medir com precisão a TFG, a substância utilizada como marcador deve ser filtrada livremente por meio dos glomérulos e não ser reabsorvida, secretada ou metabolizada pelo rim. A seguinte fórmula é usada para medir a TFG: concentração urinária de A volume TFG = concentração plasmática de A em que A é a substância que satisfaz os critérios como um marcador ideal. O composto que é o melhor marcador da TFG é a inulina. Por suas características, a depuração de inulina reflete com precisão a TFG. Entretanto, por requerer infusão intravenosa, a inulina não é empregada como um marcador clínico de TFG, e, tendo um custo alto, a maior parte dos laboratórios clínicos são incapazes de analisá-la. Assim, outros marcadores menos ideais são utilizados para medir a TFG. Eles serão brevemente revisados. Creatinina A creatinina endógena produzida é o marcador mais comum empregado para medir a TFG. A creatinina é produzida a partir do metabolismo da creatina do músculo esquelético. Ela é liberada no plasma a uma taxa estável em indivíduos normais e é livremente filtrada no glomérulo. Infelizmente, a creatinina também entra na urina via secreção pelo transportador de cátion orgânico no túbulo proximal, superestimando a TFG em 10 a 20%. À medida que a função renal diminui, a taxa de secreção tubular de creatinina aumenta. Nessa circunstância, a depuração de creatinina pode superestimar a verdadeira TFG. A administração de cimetidina, que bloqueia competitivamente a secreção de creatinina pela célula tubular, aumenta a acurácia desse teste, enquanto a combinação da depuração de creatinina e de ureia fornece uma estimativa aproximada da TFG. No entanto, a depuração da creatinina é amplamente utilizada na prática clínica. É calculada a partir da seguinte fórmula, a qual utiliza uma amostra de soro para a concentração de creatinina e uma amostra de urina de 24 horas para a concentração de volume e creatinina urinária: CrU volume ClCr = CrP em que Cr é creatinina, Cl é depuração, U é urina e P é plasma. Além da imprecisão do método de depuração da creatinina para medir a TFG, há problemas com a coleta da amostra de urina pelo paciente (subcoleta). Iotalamato A inexatidão da depuração da creatinina estimulou a busca por outros marcadores mais precisos para a TFG. O radioisótopo de iotalamato fornece uma estimativa precisa da TFG. Correlaciona-se fortemente com a depuração de inulina, sendo usado em estudos clínicos como seu substituto como o marcador de escolha para avaliar a TFG. Assim como a inulina, no entanto, o iotalamato não está amplamente disponível para a prática clínica em todos os centros. Também possui alto custo e é um pouco complicado de usar. Estimativas da taxa de filtração glomerular Embora a concentração de creatinina sérica seja utilizada para avaliar a função renal, ela é um marcador insatisfatório da função renal. É mais útil representar como 1/creatinina sérica, quando se utiliza para seguir alterações na função renal ao longo do tempo. A concentração de creatinina sérica é imprecisa por diversas razões (Capítulo 16) e isolada não é o melhor marcador para medir a função renal. A Figura 1-4 ilustra isso graficamente. Em homens e mulheres, a concentração de creatinina sérica aumenta pouco quando a TFG cai de 120 para 60 ml/min. Grandes alterações na TFG resultam em alterações mínimas na concentração de creatinina sérica, em grande parte porque aumenta a secreção de creatinina pelos túbulos renais. Depois que a TFG diminui para 40 a 60 ml/min, a secreção de creatinina não pode aumentar adicionalmente e, assim, mudanças bem pequenas na TFG resultam em grandes alterações na concentração sérica de creatinina.

10 10 nefrologia em 30 DiaS 10 Homens 10 Mulheres Concentração sérica de creatinina, mg/dl Concentração sérica de creatinina, mg/dl A TFG, ml/min por 1,73 m B TFG, ml/min por 1,73 m 2 FIGURA 1-4. Relação entre a concentração sérica de creatinina e a TFG em homens (A) e mulheres (B). a relação entre a concentração sérica de creatinina e a tfg não é linear. a concentração sérica de creatinina é insensível a variações na tfg dentro do intervalo de tfgs entre 60 e 120 ml/minuto, devido à crescente secreção tubular. (De Levey as, bosch JP, Lewis Jb, Greene t, rogers n, roth D. a more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. modification of Diet in renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999; 130: , com permissão). Devido a esse problema, foram criadas fórmulas utilizando a concentração sérica da creatinina, assim como outros dados clínicos e laboratoriais para estimar com maior precisão a TFG. Entre elas, a fórmula de Cockcroft-Gault (estima a depuração de creatinina), ambas as fórmulas, completa e abreviada, de Modification of Diet in Renal Disease (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]), a fórmula de Chronic Kidney Disease-EPI ([Doença Renal Crônica] [CKD-EPI]) e a fórmula de Berlim Initiative Study (Estudo Iniciativa de Berlim [BIS]). Essas fórmulas são discutidas no Capítulo 16. Cistatina C Os problemas com a creatinina sérica como marcador de disfunção renal (massa muscular variável, ingestão recente de carne, etc.) têm estimulado a avaliação de agentes alternativos para a estimativa da TFG. Uma dessas é a cistatina C, uma proteína ubíqua secretada pela maioria das células do corpo. É uma proteína codificada pelo gene CST3. A cistatina C é livremente filtrada no glomérulo, onde é reabsorvida e catabolizada pelas células epiteliais tubulares, com apenas pequenas quantidades excretadas na urina. Os níveis de cistatina C não são, por conseguinte, medidos na urina, mas na corrente sanguínea. Com base nessas características, ela está sendo utilizada como um biomarcador da função renal. Foram desenvolvidas equações vinculando a TFG estimada aos níveis séricos de cistatina C. Mais recentemente, algumas equações propostas combinaram creatinina e cistatina. Além disso, a cistatina C também tem sido estudada como um útil marcador para a previsão de doença cardiovascular de início recente ou em deterioração. Avaliação clínica da taxa de filtração glomerular 1. o padrão-ouro de medida da tfg é a depuração de inulina, devido às suas características como uma substância que é livremente filtrada pelo glomérulo e não secretada, reabsorvida ou metabolizada nos túbulos. 2. a creatinina endógena é empregada para estimar a tfg, mas ela é inexata e superestima a tfg em decorrência da sua secreção pelas células tubulares proximais via transportador de cátions orgânicos. 3. iotalamato é um marcador acurado, mas tem uso limitado na prática clínica. 4. estimativas da tfg usando equações como as fórmulas de cockcroft-gault, mdrd, ckd-epi e bis estão disponíveis. 5. a cistatina c é outro marcador sorológico da função renal que pode ser mais preciso do que a creatinina sérica.

11 capítulo 1 Introdução 11 Leitura complementar Abrahamson DR. Structure and development of the glomerular capillary wall and basement membrane. Am J Physiol. 1987;253:F783-F796. Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med. 2004;116: Dworkin LD, Ichikawa I, Brenner BM. Hormonal modulation of glomerular function. Am J Physiol. 1983; 244:F95-F111. Guasch A, Deen WM, Myers BD. Charge selectivity of the glomerular filtration barrier in healthy and nephrotic humans. J Clin Invest. 1993;92: Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130: Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al for the CKD- EPI (Chronic Kidney Disease Epidemio logy Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150: Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, et al. Detection of chronic kidney disease with creatinine, cystatin C, and urine albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage renal disease and mortality. JAMA. 2011;305: Perrone RD, Steinman TI, Beck GJ, et al. Utility of radioisotopic filtration markers in chronic renal insufficiency: simultaneous comparison of 125Iiothalamate, 169Yb-DTPA, 99TC-DTPA, and inulin. Am J Kidney Dis. 1990;16: Schnermann J, Briggs JP. The macula densa is worth its salt. J Clin Invest. 1999;104: Tischer CC, Madsen KM. Anatomy of the kidney. In: Brenner BM, Rector FC, eds., The Kidney. 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 1991:3.