UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA !!!!! MAX WEYLER NERY

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA MAX WEYLER NERY Risco cardiovascular e avaliação de parâmetros metabólicos em coorte de pacientes adultos HIV soropositivos Goiânia 2013

2 Termo de Autorização para Publicação de Teses e Dissertações Eletrônicas (TDE) na Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD) Termo de Ciência e de Autorização para Disponibilizar as Teses e Dissertações Eletrônicas (TEDE) na Biblioteca Digital da UFG Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade Federal de Goiás UFG a disponibilizar gratuitamente através da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações BDTD/UFG, sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme permissões assinaladas abaixo, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. 1. Identificação do material bibliográfico: [ ] Dissertação [ x ] Tese 2. Identificação da Tese ou Dissertação Autor(a): Max Weyler Nery CPF: maxwnery@uol.com.br Seu pode ser disponibilizado na página? [ x ]Sim [ ] Não Vínculo Empregatício do autor Pontifícia Universidade Católica de Goiás Agência de fomento: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico País: Brasil UF: GO CNPJ: Sigla: CNPq Título: Risco cardiovascular e avaliação de parâmetros metabólicos em coorte de pacientes adultos HIV soropositivos Palavras-chave: Título em outra língua: HIV, Aids, TARV, Dislipidemia, Risco cardiovascular, Coorte Palavras-chave em outra língua: Área de concentração: Epidemiologia Data defesa: (dd/mm/aaaa) 16/05/2013 2

3 Programa de Pós-Graduação: Orientador(a): Marília Dalva Turchi Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás CPF: marilia.turchi@gmail.com Co-orientador(a): CPF: 3. Informações de acesso ao documento: Liberação para disponibilização? 1 [ x ] total [ ] parcial Em caso de disponibilização parcial, assinale as permissões: [ ] Capítulos. Especifique: [ ] Outras restrições: Havendo concordância com a disponibilização eletrônica, torna-se imprescindível o envio do(s) arquivo(s) em formato digital PDF ou DOC da tese ou dissertação. O Sistema da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações garante aos autores, que os arquivos contendo eletronicamente as teses e ou dissertações, antes de sua disponibilização, receberão procedimentos de segurança, criptografia (para não permitir cópia e extração de conteúdo, permitindo apenas impressão fraca) usando o padrão do Acrobat. Data: 16 / 05 / 2013 Assinatura do(a) autor(a) Em caso de restrição, esta poderá ser mantida por até um ano a partir da data de defesa. A extensão 1 deste prazo suscita justificativa junto à coordenação do curso. Todo resumo e metadados ficarão sempre disponibilizados. 3

4 MAX WEYLER NERY Risco cardiovascular e avaliação de parâmetros metabólicos em coorte de pacientes adultos HIV soropositivos Goiânia 2013 Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Doutor em Medicina Tropical e Saúde Pública. Orientadora: Marília Dalva Turchi 4

5 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA CENTRAL DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS UFG (anexar no verso da folha I) 5

6 Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás BANCA EXAMINADORA DA TESE DE DOUTORADO Aluno: Max Weyler Nery Orientadora: Marília Dalva Turchi 1. Cacilda Pedrosa de Oliveira 2. Daniela Calderaro 3. João Alves de Araújo Filho 4. Maríla Dalva Turchi Membros: 5. Ricardo de Souza Kuchenbecker Data: 16/05/2013 6

7 Most of what we think we know today, we don t really know for certain. Stein, JH

8 À Roberta, minha esposa e aos nossos filhos Mariana, Juliana e Fernando 8

9 AGRADECIMENTOS À Deus pela vida com plenitude e por não me permitir desistir quando parecia não haver mais possibilidades; Aos meus pais Jaldo e Mariana pela vida, pelo alicerce e pela criação rigorosa baseada em princípios éticos intangíveis; Aos meus irmãos Jaldo, Max Wellington e Max Lene pelo companherismo de sempre; À minha esposa Roberta pela ajuda incondicional, por suportar minha ausência e por manter nosso relacionamento, nosso lar e nossa família unida mesmo quando eu parecia não merecer; Às minhas filhas Mariana e Juliana e ao meu filho Fernando pelo apoio, pela compreensão e pela esperança de um mundo melhor; Aos meus familiares pela força, pela ajuda incondicional e por compreenderem a minha ausência; À Professora Doutora Marília Dalva Turchi, minha Orientadora, por mais esta oportunidade, por saber identificar minhas deficiências e necessidades, por 9

10 compreender minhas limitações, por me ensinar com serenidade e respeito ao ponto de permitir meu crescimento e a realização deste trabalho; À Professora Doutora Celina Maria Turchi Martelli por suas valiosas contribuições em todas as etapas deste trabalho; Aos Professores do Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás pelos ensinamentos; Aos Professores Doutores componentes das Bancas de Qualificação e de Defesa de Tese pela leitura detalhada, pelas orientações, sugestões e correções necessárias; Aos Funcionários do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás pela cooperação nas diferentes etapas desta minha jornada; Ao Professor Luis Carlos Silva e Sousa pela acolhida no Ambulatório de DST/ AIDS do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás e pelos ensinamentos; Aos Funcionários e Médicos do Ambulatório de DST/AIDS do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás que viabilizaram as diferentes etapas do processo de coleta de dados; 10

11 À equipe do Laboratório Padrão que realizou análise bioquímica de todo material biológico; Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) pelo apoio financeiro que contribuiu para viabilização deste trabalho; Aos amigos, companheiros e pesquisadores do Estudo PRECOR pela contribuição fundamental em todas as etapas deste trabalho. 11

12 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO A Epidemia de Aids Terapia Antirretrorival, Alterações Metabólicas, Antropométricas e Risco Cardiovascular em Pacientes HIV/Aids Doenças Cardiovaculares em Populações Vivendo com o HIV Risco Cardiovascular na População Vivendo com o HIV Escores para Avaliação do Risco Cardiovascular Avaliação do Risco Cardiovascular em Populações Vivendo com o HIV 1.7 Tratamento das Dislipidemias e Avaliação da Eficácia Terapêutica em Pacientes Vivendo com o HIV JUSTIFICATIVA 30 3 OBJETIVOS Objetivo Geral Objetivos Específicos 32 4 MÉTODOS Local e População de Estudo 33 12

13 4.1.1 Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Delineamento Tempo de Seguimento Desfechos Variáveis de Exposição Parâmetros para o Cálculo Amostral Coleta de Dados Entrevista padronizada e aferição da pressão arterial Dados sócio-demográficos História clínica Aferição da pressão arterial Avaliação nutricional, da atividade física e antropométrica Revisão de Prontuários e de Registros de Dispensação de Antirretrovirais Exames Complementares de Sangue e Urina Orientações para realização de exames complementares Perfil lipídico 37 13

14 4.8.3 Dosagem de aspartato aminotransferase (AST) e alanino aminotransferase (ALT), creatinofosfoquinase, glicose e de creatinina Quantificação da proteína C reativa de alta sensibilidade Pesquisa de elementos anormais e sedimentos urinários Detecção de proteinúria Cálculo da taxa de filtração glomerular Parâmetros ou Critérios Clinicos e Laboratoriais Utilizados Índice de massa corpórea Circunferência abdominal Pressão arterial sistêmica Dislipidemias Hipercolesterolemia isolada Hipertrigliceridemia isolada Hiperlipidemia mista HDL colesterol baixo Dislipidemia AST, ALT, creatinofosfoquinase, glicemia e creatinina séricas Proteína C reativa de alta sensibilidade 40 14

15 4.9.7 Elementos anormais e sedimentos na urina Albuminúria Insuficiência renal crônica Síndrome metabólica Diabetes mellitus Fatores de Risco para Doença Aterosclerótica Coronariana Estimativa e Estratificação de Risco de Doenças Cardiovasculares Escore de risco de Framingham Estimativa e estratificação do risco cardiovascular segundo a IV Diretriz Brasileira Sobre Dispilidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia Definição de fatores agravantes do risco cardiovascular Estimativa e estratificação do risco cardiovascular segundo o escore de risco do estudo Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Estimativa e estratificação do risco cardiovascular segundo o escore de risco do estudo The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD study) 4.12 Definição de Metas de Tratamento Segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia

16 4.13 Avaliação de Eficácia Terapêutica Processamento e Análise de Dados e Análise Estatística Considerações Éticas 48 5 ARTIGOS 49 Artigo 1 49 Cardiovascular Risk Assessment: A Comparison of the Framingham, PROCAM, and DAD Equations in HIV-Infected Persons Artigo 2 73 Risk of Coronary Heart Disease among HIV-Infected Patients: A Multicenter Study in Brazil Artigo 3 91 Lipid goal attainment in HIV-infected patients: results from an interventional program in a cohort from a reference center in Brazil 6 DISCUSSÃO CONCLUSÕES RECOMENDAÇÕES REFERÊNCIAS ÓRGÃO FINANCIADOR 140 ANEXOS

17 TABELAS, FIGURAS E ANEXOS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Anexo 1 Anexo 2 Anexo 3 Anexo 4 Anexo 5 Comparação entre escores desenvolvidos para avaliar risco cardiovascular Escore de risco de Framingham para cálculo do risco absoluto de infarto e morte em dez anos para homens e mulheres Fatores agravantes do risco Comparação entre estudos que avaliaram risco cardiovascular utilizando diferentes escores Medidas terapêuticas iniciais e período de reavaliação Metas para terapêutica preventiva com hipolipemiantes Parecer do Comitê de Ética, TCLE Comprovantes de submissão dos artigos, aceite para publicação para artigos ainda não publicados ou dói dos artigos publicados Formulário de registro de dados Formularios de solicitação de exames complementares Fluxograma da pesquisa 17

18 SIGLAS E ABREVIATURAS Aids AH AIT ASSIGN ATV AVE AZT CA CD4 CK CKMB CT CV CV DAC DAD Síndrome da Imunodeficiência Humana Antihipertensivo Ataque Isquêmico Transitório ASsessing cardiovascular risk using Socttish Intercollegiate Guidelines Network Atazanavir Acidente Vascular Encefálico Zidovudina Circunferência abdominal Linfócito T CD4 Creatinofosfoquinase Creatinofosfoquinase - fração MB Colesterol Total Cardiovascular Carga Viral Doença Aterosclerótica Coronariana The Data collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs Study 18

19 DAOP DCNT DCV DM EFV ERF GL HAS HDL HF HIV HVE IAM ICC IMC IP IRC ITRN ITRNN Doença Arterial Obstrutiva Periférica Doença Crônica não Transmissível Doença Cardiovascular Diabetes Efavirenz Escore de Risco de Framingham Glicose ou Glicemia Hipertensão arterial sistêmica High Density Lipoprotein História Familiar Virus da Imunodeficiência Humana Hipertrofia Ventricular Esquerda Infarto Agudo do Miocárdio Insuficiência Cardíaca Congestiva Índice de Massa Corpórea Inibidor de protease Insuficiência Renal Crônica Inibidor da transcriptase reversa análogo do nucleosídeo Inibidor da transcriptase reversa não análogo do nucleosídeo 19

20 LDL LPV MEV MIC MRFIT NVP OMS PAS PCRas PRECOR PROCAM QRISK2 RCV RM RTV SBC SCORE SM TAB Low Density Lipoprotein Lopinavir Mudança no estilo de vida Microalbuminúria Multiple Risk Factor Interventional Trial Nevirapina Organização Mundial de Saúde Pressão Arterial Sistólica Proteína C Reativa de alta sensibilidade Preditores de risco cardiovascular e avaliação de parâmetros metabólicos em coorte de paciente HIV/Aids The Prospective Cardiovascular Münster Study RISK score using the QRESEARCH database Risco Cardiovascular Revascularização do Miocárdio Ritonavir Sociedade Brasileira de Cardiologia The SCORE Project Síndrome Metabólica Tabagismo Atual 20

21 TDF Tenofovir TARV Terapia antirretroviral TG Triglicerídeos THIV Tempo de diagnóstico da infecção pelo HIV TTARV Tempo de uso de terapia antirretroviral 3TC Lamivudina 21

22 RESUMO Introdução: A terapia antirretroviral (TARV) potente reduziu de forma significativa a morbidade e a mortalidade da infecção pelo HIV. A maior sobrevida, o processo inflamatório crônico e as alterações metabólicas decorrentes da TARV estão associados a um aumento de doenças cardiovasculares (DCV). Objetivos: Avaliar a concordância entre escores de risco para DCV; estimar a frequência de alterações metabólicas e avaliar a obtenção de metas lipídicas, em pacientes HIV positivos. Método: Coorte de indivíduos soropositivos recrutados em centro de referência para HIV, em Goiás, de 2009 a Foram acompanhados 294 participantes com idade > 19 anos, sendo realizadas avaliações clínicas e laboratoriais na admissão, após 3 e 6 meses. Analisouse a concordância entre: Framingham, com e sem fatores agravantes; PROCAM e DAD (Kappa). Estimou-se a frequência de alterações metabólicas e de obtenção de metas lipídicas, pós-intervenção, segundo a IV Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia. De acordo com critérios clínicos e laboratoriais, os pacientes receberam rosuvastina e/ou ciprofibrato. O nível de significância foi estabelecido em p<5%. Utilizou-se o programa SPSS Resultados: População predominantemente masculina (76,9%); com média de idade de 36,8 anos (desvio padrão=10,3); 66,3% em uso de TARV, dos quais 50,0% há menos de dois anos. Alto risco para DCV variou de 0,4 a 5,7%. Risco intermediário para DCV foi evidenciado em 3,2, segundo o escore de Framingham e em 39,9% dos participantes, considerando a presença de fatores agravantes. Na avaliação inicial, 72,8% dos participantes apresentavam algum tipo de dislipidemia. Observou-se uma redução significativa do percentual de indivíduos com dislipidemias mistas e com HDL-baixo, pós-implantação de metas lipídicas (p<0,05). Conclusões: Framingham com fatores agravantes parece superestimar o risco cardiovascular em pacientes HIV positivos. Um terço dos pacientes com dislipidemias alcançou as metas terapêuticas lipídicas, em seis meses. Novos estudos são necessários para avaliar o poder de predição dos diferentes escores de risco, bem como para avaliar os benefícios à médio e longo prazo do uso de hipolipemiantes, nessa população.

23 Palavras-chaves: HIV, aids, dislipidemia, risco cardiovascular, Framingham, fatores agravantes, PROCAM, DAD, coorte.

24 ABSTRACT Introduction: A highly active antiretroviral therapy (HAART) has significantly reduced the morbidity and mortality of HIV infection. The greatest survival, chronic inflammation and metabolic changes resulting from HAART are associated with increased cardiovascular disease (CVD). Objectives: To evaluate the correlation between CVD risk scores; estimate the frequency of evaluating the metabolic and obtaining lipid targets in HIV-positive patients. Method: Cohort of seropositive individuals recruited at a referral center for HIV, in Goiás, participants aged >19 years were followed with clinical and laboratory evaluations performed at baseline, after 3 and 6 months. We analyzed the correlation between Framingham with and without aggravating factors; PROCAM and DAD (Kappa). We estimated the frequency of metabolic changes and obtaining lipid targets, post-intervention, according to Guidelines of the Brazilian Society of Cardiology. According to clinical and laboratory criteria, patients received rosuvastina and/or ciprofibrate. The level of significance was set at p<5%. SPSS 18.0 software was used. Results: predominantly male population (76.9%); with a mean age of 36.8 years (SD=10.3); 66.3% on HAART, of whom 50.0% for less than two years. High risk of CVD ranged from 0.4 to 5.7%. Intermediate risk for CVD was seen in 3.2, according to the Framingham score and 39.9% of the participants, considering the presence of aggravating factors. At baseline, 72.8% of participants had some type of dyslipidemia. There was a significant reduction in the percentage of individuals with mixed dyslipidemia and low HDL, post-deployment lipid targets (p<0.05). Conclusions: Framingham with aggravating factors seems to overestimate cardiovascular risk in HIV positive patients. One third of patients with dyslipidemia reached lipid treatment targets in six months. Further studies are needed to assess the predictive power of different risk scores, as well as to assess the benefits of medium and long-term use of statins in this population. Keywords: HIV, AIDS, dyslipidemia, cardiovascular risk, Framingham, aggravating factors, PROCAM, DAD, cohort.

25 1 INTRODUÇÃO 1.1 A Epidemia de Aids Atualmente, cada vez mais pessoas vivem com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). No final de 2010, cerca de 34 milhões (31,6 a 35,2 milhões) de pessoas viviam com HIV em todo o mundo, um aumento de 17% a partir de Isso reflete não somente o grande número de novas infecções pelo HIV, mas também uma expansão significativa do acesso à terapia antirretroviral e redução de mortes relacionadas à síndrome da imunodeficiência humana (Aids), especialmente nos últimos anos (UNAIDS 2010, 2011c). Estima-se que em 2010, 5 milhões de pessoas vivendo com HIV estavam em uso de terapia antirretroviral (UNAIDS 2010) e esperase que a expansão do acesso à terapia antirretroviral permita que em 2015, 15 milhões de pessoas estejam em tratamento para o HIV (UNAIDS 2011a). Apesar do elevado número, a quantidade de pessoas se infectaram com o HIV caiu e continua a cair, em alguns países mais rapidamente do que outros. Em 2010, houveram 2,7 milhões (2,4 milhões a 2,9 milhões) de novas infecções, 15% menos que em 2001 e 21% abaixo do número de novas infecções no pico da epidemia em 1997 (UNAIDS 2010, 2011c). O número de pessoas que morreram de causas relacionadas à Aids caiu de 2,2 milhões (2,1 a 2,5 milhões) em meados dos anos 2000 para 1,8 milhões (1,6 a 1,9 milhões) em Estima-se que desde 1995, um total de 2,5 milhões de mortes foram evitadas em países de baixa e média renda, principalmente devido ao acesso crescente à terapia antirretroviral (UNAIDS 2010, 2011c). Na América Latina, a epidemia de HIV encontra-se estável, observa-se diminuição constante de novas infecções anuais por HIV desde 1996, estabilização no início de 2000 e manutenção da estabilização desde então, em ( a ) novos casos a cada ano. Apesar da queda do número de novas infecções, o número total de pessoas vivendo com HIV nessa região continua a crescer, reflexo da 1

26 diminuição das mortes relacionadas à Aids produzidas pela terapia antirretroviral (UNAIDS 2010, 2011c). No Brasil, os primeiros casos de Aids foram identificados no início da década de 80, em populações definidas como de risco, os homens que fazem sexo com homens, os usuários de drogas injetáveis e os hemofílicos. Após 30 anos, a epidemia tem se demonstrado estável e concentrada em alguns subgrupos populacionais em situação de vulnerabilidade, os usuários de drogas ilícitas, os homens que fazem sexo com homens e as mulheres profissionais do sexo (BRASIL 2011b). De acordo com o Boletim Epidemiológico de Aids e DST do Ministério da Saúde do Brasil (versão preliminar de 2011) foram notificados pelo Sinan, SIM, Siscel/ Siclom casos de Aids entre 1980 e junho de 2011, sendo 65,4% no sexo masculino e 34,6% no sexo feminino, configurando uma razão de sexo de cerca de 1,9 homens vivendo com o HIV para cada caso em mulheres. Observa-se um maior número de notificações na região sudeste ( ) e sul ( ), seguidas pelas regiões nordeste (78.686), centro-oeste (35.116) e norte (28.248) respectivamente (BRASIL 2011a). A taxa de incidência da infecção pelo HIV, na população brasileira, mantém-se estável desde 2004, com registros de 17,9 novos casos por habitantes em Neste mesmo período, observa-se uma maior incidência da infecção na região sul (28,8/ habitantes) e norte (20,6/ habitantes), seguidas pelas regiões sudeste (17,6/ habitantes), centro-oeste (15,7/ habitantes) e nordeste (12,6/ habitantes) respectivamente (BRASIL 2011a). Com três décadas de evolução (CDC 1981), a Aids ainda pode ser considerada uma doença jovem, com maior prevalência em indivíduos em fase reprodutiva (BRASIL 2011a; UNAIDS 2011b), cuja sobrevida aumentou com o advento da terapia antirretroviral (Egger et al. 2002; Enanoria et al. 2004; Hogg et al. 1998; Mocroft et al. 1998; Palella et al. 1998; Walensky et al. 2006). Uma maior sobrevida permitirá o envelhecimento desta população com consequente maior exposição aos fatores de risco cardiovascular e aumento de indivíduos em faixas etárias de maior risco (de Gaetano Donati et al. 2010; Nguyen& Holodniy 2008; Onen et al. 2010; Zhao& Goetz 2011). 2

27 1.2 Terapia Antirretroviral, Alterações Metabólicas, Antropométricas e Risco Cardiovascular em Pacientes HIV/Aids A terapia antirretroviral potente consiste na combinação de pelo menos três drogas pertencentes a diferentes classes de antirretrovirais, os inibidores da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeos (ITRNN), os inibidores de protease (IP) e dois ou mais inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeos/ nucleotídeos (ITRN). Desde 2003, uma quarta classe de drogas, inibidora da fusão, foi aprovada para uso em combinação com outros antirretrovirais em situações de resgate terapêutico (BRASIL 2006; Enanoria et al. 2004; OARAC 2006; Simon et al. 2006). A terapia antirretroviral de alta potência torna as manifestações clínicas decorrentes da infecção pelo HIV menos freqüentes, retarda o desenvolvimento da Aids, melhora substancialmente o prognóstico e a qualidade de vida dos indivíduos que vivem com o HIV por reduzir a carga viral e possibilitar a reconstituição do sistema imunológico do paciente (Detels et al. 1998; Hogg et al. 1998; Palella et al. 1998). A supressão da carga viral plasmática para valores inferiores a 50 copias/ml acompanhada de aumento da contagem de linfócitos T-CD4+ são associados a resolução de infecções oportunísticas e diminuição do risco de novas infecções oportunísticas com subseqüente redução da morbidade e mortalidade (Egger et al. 2002; Enanoria et al. 2004; Hogg et al. 1998; Mocroft et al. 1998; Palella et al. 1998; Walensky et al. 2006). No Brasil, em 1991, foi iniciada a implantação da política de acesso aos antirretrovirais com o fornecimento da zidovudina e em 1996, foram adotadas políticas de saúde para a melhoria do atendimento aos portadores do HIV/Aids, permitindo acesso universal e gratuito da população à terapia antirretroviral de alta potência (Grangeiro et al. 2006; UNAIDS 2006). Ao longo do tempo, a terapia antirretroviral potente tem sido associada a alterações metabólicas e antropométricas, incluindo dislipidemia, resistência à insulina, perda de gordura subcutânea (lipoatrofia) de face e extremidades e acúmulo (lipomegalia) em região abdominal e torácica (Anuurad et al. 2009). 3

28 O perfil lipídico de um paciente HIV/Aids pode mudar na dependência do seu estado de saúde, Grunfeld et al (1992) relataram que pacientes com infecção pelo HIV sem sinais de Aids ou com Aids mas sem sinais de infecção em atividade cursam com elevação de triglicerídeos e redução do LDL e do HDL colesterol (Grunfeld et al. 1992). A infecção pelo HIV com replicação viral não controlada tem sido relatada como fator de risco independente para alterações lipídicas (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e redução do HDL colesterol) capazes de elevar o risco cardiovascular, como na população geral, sendo estas alterações associadas a baixos níveis de linfócitos T CD4 e carga viral elevada (El-Sadr et al. 2005). As alterações antropométricas e metabólicas também podem ocorrer como efeito adverso da terapia antirretroviral. Em pacientes sob tratamento, Stein et al (2001) evidenciaram elevações do LDL colesterol, dos triglicerídeos e redução do HDL colesterol (Stein et al. 2001), mas diferenças no grau e no tipo de dislipidemia ocorrem de acordo com o tipo de terapia antirretroviral em uso (Anuurad et al. 2009). Os inibidores da protease foram a primeira classe de drogas antirretrovirais associadas à lipodistrofia (Capaldini 1997; Mosnier-Pudar 2000) e alterações metabólicas, sendo mais comuns com o indinavir, nelfinavir e ritonavir (Fontas et al. 2004), enquanto que o atazanavir produz menor alteração lipídica (Dube et al. 2003). Os inibidores da transcriptase reversa análogos do nucleosídeo apresentam a mais fraca associação com as dislipidemias. Entre os ITRN, o tenofovir, comparado à estavudina, está associado a menor alteração no perfil lipídico. As drogas pertencentes à classe dos inibidores da transcriptase reversa não análogos do nucleosídeo, em especial a nevirapina, elevam o HDL colesterol (van Leth et al. 2004). Sabe-se que pacientes portadores de HIV/Aids não tratados apresentam não somente maior risco de complicações relacionadas à Aids como também maior risco para doenças cardiovasculares e que a terapia antirretroviral produz alterações metabólicas e elevam o risco cardiovascular, mas seus benefícios claramente superam qualquer alteração metabólica observada nos pacientes HIV/Aids ao longo do tempo (El-Sadr et al. 2005). 4

29 A diminuição da mortalidade relacionada à Aids aliada a uma maior sobrevida e aos efeitos adversos da terapia antirretroviral proporcionam uma maior exposição às alterações metabólicas como obesidade, principalmente obesidade abdominal, elevações da glicemia e dislipidemias (Worm& Lundgren 2011), contribuindo para um aumento do risco de doenças cardiovasculares (Grinspoon& Carr 2005). 1.3 Doenças Cardiovasculares em Populações Vivendo com o HIV As Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT) são um dos maiores problemas de saúde pública do mundo. Estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS) demostraram que as DCNT foram responsáveis por 61% de todas mortes ocorridas no mundo em 2005, cerca de 35 milhões de mortes (WHO 2005, 2010). No Brasil, em 2010 as DCNT foram a principal causa de óbito, sendo que as doenças do aparelho circulatório foram responsáveis por 28,6% destas mortes (BRASIL 2010). De acordo com a OMS, um pequeno conjunto de fatores de risco são responsáveis pela grande maioria das mortes por DCNT e por fração substancial da carga de doenças devida a essas enfermidades. Dentre esses fatores, destacam-se a idade, o tabagismo, a hipertensão arterial sistêmica, a obesidade, o diabetes e as dislipidemias (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007; WHO 2005). Yusuf et al (2004) descreveram que existe uma ação sinérgica entre estes fatores, de tal forma que a presença de dois ou mais fatores de risco elevam mais o risco cardiovascular global que a somatória dos seus efeitos isolados (Yusuf et al. 2004). Estimativas da Organização Mundial de Saúde sobre doença isquêmica do coração para 2030 prevêem que esta patologia estará entre as três primeiras causas de morte na população HIV em países de baixa renda (Mathers& Loncar 2006). Em pessoas infectadas pelo HIV, a presença de fatores de risco cardiovasculares clássicos podem se somar à presença do vírus e à terapia antirretroviral e aumentar o risco de eventos cardiovasculares futuros (Blanco et al. 2010; Worm et al. 2010). Desta forma a estimativa do risco cardiovascular na tentativa de se antecipar ao aparecimento da doença e orientar a promoção de saúde com controle dos fatores de risco modificáveis tem sido objeto de interesse da comunidade científica ao redor do mundo (Barros et al. 5

30 2010; Bergersen et al. 2004; Cahn et al. 2010; De Socio et al. 2010; Edwards-Jackson et al. 2011; Friis-Moller et al. 2010; Germán et al. 2007; Guimarães et al. 2010; Knobel et al. 2007; Law et al. 2006; Lima et al. 2009; May et al. 2007; Onen et al. 2010; Pullinger et al. 2010; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009; Vrentzos et al. 2007). 1.4 Risco Cardiovascular na População Vivendo com o HIV A estimativa de risco de eventos cardiovasculares em população vivendo com o HIV tem sido objeto da atenção de pesquisadores que avaliaram o risco atribuido à exposição a determinados fatores de risco cardiovascular. De busca não sistematizada realizada na base de dados PUBMED e LILACS utilizando os unitermos: cardiovascular risk, HIV e risco cardiovascular, selecionamos estudos que estimaram o risco cardiovascular de indivíduos adultos vivendo com o HIV, independente da exposição e desfecho analizados, da história de terapia antirretroviral, do tamanho da amostra, do desenho do estudo ou da localidade onde o estudo foi conduzido. Em estudo transversal aninhado a uma coorte de base populacional, conduzida na França, Savès et al (2003) evidenciaram que indivíduos infectados pelo HIV em uso de terapia antirretroviral contendo inibidor da protease apresentavam um maior risco de eventos cardiovasculares em 5 anos, quando comparados a indivíduos não infectados. Neste estudo, foi identificado um risco relativo de 1,2 para homens (p<0,0001) e 1,59 para mulheres (p<0,0001) na população infectada (Saves et al. 2003). O risco relativo de doenças coronarianas, em 5 anos, foi estimado usando a ocorrência de doença coronariana em função de fatores de risco estimados a partir de dois diferentes estudos observacionais envolvendo população geral. Triant et al (2007) conduziram uma coorte com base em dados do sistema de saúde de dois hospitais terciários de Massachusetts, nos Estados Unidos. Eles avaliaram os registros de pacientes vivendo com HIV e compararam com dados de pacientes não portadores do vírus. O desfecho principal avaliado foi infarto do miocárdio ocorrido entre outubro de 1996 e junho de Estes autores identificaram que, comparado a indivíduos não infectados, os pacientes vivendo com HIV apresentavam um maior risco relativo (ajustado para idade, gênero, raça, hipertensão arterial, diabetes e dislipidemia) para infarto do miocárdio (RRajustado: 1,75 6

31 IC 95% 1,51 a 2,02; p<0,0001), sendo 2,98 (IC 95% 2,33 a 3,75; p<0,0001) para mulheres e 1,40 (IC 95% 1,16 a 1,67; p=0,0003) para homens (Triant et al. 2007). Friis-Moller et al (2003), em uma coorte cooperativa composta por outras 11 coortes de pacientes infectados pelo HIV, seguidos entre dezembro de 1999 e abril de 2001, em 188 clínicas de 21 países da Europa, Estados Unidos e Austrália identificaram que a incidência de infarto do miocárdio aumenta com a maior exposição à terapia antirretroviral combinada (risco relativo ajustado por ano de exposição de 1,26 IC 95% 1,12 a 1,41; p<0,001) (Friis-Moller et al. 2003). Em coorte nacional de base populacional que avaliou todos (2.952 pacientes) os pacientes da Dinamarca infectados pelo HIV em uso de terapia antirretroviral, Obel et al (2010) identificaram um maior risco de infarto do miocárdio nos indivíduos expostos ao abacavir (risco relativo de 2,22 IC 95% 1,31 a 3,76) (Obel et al. 2010), enquanto que Worm et al (2010) identificaram esta associação em indivíduos com exposição recente a abacavir (risco relativo de 1,70 IC 95% 1,17 a 2,47) ou didanosina (risco relativo de 1,41 IC 95% 1,09 a 1,82) e exposição acumulada a indinavir (risco relativo por ano 1,08 IC 95% 1,02 a 1,14) e lopinavir-ritonavir (risco relativo por ano 1,09 IC 95% 1,01 a 1,17) (Worm et al. 2010). Estes últimos resultados apresentados são oriundos da coorte cooperativa que avaliou o risco de infarto do miocárdio em pacientes vivendo com o HIV expostos a 13 drogas antirretrovirais no Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) study (Worm et al. 2010). Em população de veteranos americanos em uso de terapia antirretroviral, avaliada em coorte entre 1996 e 2004, a relação de risco entre abacavir e infarto do miocárdio não foi evidenciada por Bedimo et al (2011), após ajustamento para idade, hipercolesterolemia, hipertensão arterial, diabetes tipo 2 e tabagismo. O Hazard Ratio por cada ano de uso de abacavir foi de 1,18, mas sem alcançar significância estatística (IC 95% 0,92 a 1,50; p=0,191) (Bedimo et al. 2011). Limitações deste estudo incluem curto período de seguimento, o critério utilizado para definição de infarto do miocárdio (código internacional de doenças 9, CID-9), população quase exclusivamente composta por indivíduos do sexo masculino e o fato de que indivíduos portadores de doença renal crônica, um fator de risco para doença cardiovascular, receberam 7

32 preferencialmente o tenofovir, um agente antirretroviral que produz efeito benéfico no perfil lipídico. Em 2007, May et al (2007) publicaram artigo descrevendo um modelo de avaliação de risco para doença coronariana (infarto do miocárdio ou morte coronariana) baseado nas modificações nos fatores de risco observados em paciente que iniciaram terapia antirretroviral de alta potência. O modelo baseia-se em dados de 5 coortes (British Regional Heart Study, Caerphilly and Speedwell Studies, Framingham Offspring Study e Whitehall II) que avaliaram homens com idade entre 40 e 70 anos em anos de seguimento. As variáveis incluídas no modelo foram pressão arterial sistólica, colesterol total, HDL colesterol, triglicerídeos, glicemia, diabetes, índice de massa corpórea e tabagismo. Comparados aos pacientes sem terapia antirretroviral de alta potência, o hazard ratio estimado de doença coronariana para os pacientes em terapia antirretroviral de alta potência foi 1,46 (IC 95% 1,15 a 1,86) para pacientes com complicações metabólicas moderadas e 2,48 (IC 95% 1,76 a 3,51) para pacientes com complicações metabólicas severas. O cálculo do risco absoluto de doenças coronarianas pode exigir calibração do modelo para que ele seja aplicado em uma outra população e sua acurácia tende a ser menor se aplicado a uma outra população. Este modelo ainda não foi submetido a calibração, validação e análise de acurácia e até a presente data não há relatos na literatura sobre o uso deste modelo por outros pesquisadores, em mulheres e em outras populações de pacientes HIV/Aids (May et al. 2007). 1.5 Escores para Avaliação do Risco Cardiovascular Em revisão não sistematizada da literatura, identificamos escores que permitem estimar o risco de eventos cardiovasculares futuros (doença coronariana, infarto fatal e não fatal, necessidade de revascularização do miocárdio, ataque transitório isquêmico, acidente vascular encefálico, doença arterial obstrutiva periférica, morte coronária e morte cardiovascular) através da somatória de pontos atribuídos à presença de fatores de risco cardiovascular. A tabela 1 apresenta um sumário dos principais escores de avaliação de risco cardiovascular, todos desenvolvidos a partir de dados de populações de indivíduos 8

33 Tabela 1. Comparação entre escores desenvolvidos para avaliar risco cardiovascular Variáveis Escore Local, Ano HIV/ Aids RCV Sexo Ida de TAB PAS* AH CT LD HD PCR L L TG as HF GL DM Observação MRFIT EUA, Morte coroná ria ou CV Sim Sim # - 0,5-3# Sim Nunca utilizado em HIV/Aids Avalia ainda a história de doença vascular (IAM e AVE), peso, altura, n dia e exercício físico Framingh am EUA, 1991 Sim IAM, morte coroná ria em 10 anos Sim Sim < Sim < < Amplamente utilizado em HIV/AIds Baixa sensibilidade nos indivíduos com risco intermediário, jovens e mulheres Pocock et al Europa, Doenç a cardíac a e AVE em 5 anos Sim Sim Sim Nunca utilizado em HIV/Aids Utiliza ainda creatinina, altura, história de HVE, IAM e AVE PROCA M Health Check Europa, 2002 Sim IAM fatal ou não fatal, morte coroná ria em 10 anos Sim Sim Sim Sim Sim Já utilizado em HIV/Aids A ferramenta não permite o cálculo de variáveis fora das faixas permitidas Apresenta resultados conflitantes quando comparado ao ERF SCORE Europa, 2003 Sim Doenç a CV fatal em 10 anos Sim Sim Sim Já utilizado em HIV/Aids Desenvolvido para avaliação do risco cardiovascular em população européia classificada como de baixo ou alto risco cardiovascular ASSIGN Escócia, DCV Sim Sim Sim Sim - Sim - Sim - - Sim - Sim Nunca utilizado em HIV/Aids e em outras populações Avalia ainda a distribuição regional da população na Escócia e número de cigarros por dia IV Diretriz Dislipide mia Brasil, IAM, morte coroná ria em 10 anos Sim Sim < Sim < < Sim Sim - - Nunca utilizado em HIV/Aids Utiliza ainda PCRas, HF, SM, IRC, albuminúria como agravante do RCV Reynolds EUA, 2007 e IAM, AVE, RM, morte CV em 10 anos Sim Sim ,03-30 Sim - - Nunca utilizado em HIV/Aids A ferramenta estima o risco com projeções para as faixas permitidas Framingh am EUA, 2008 Sim DAC, AVE, DAOP, ICC e morte cardíac a em 10 anos Sim Sim < Sim < < Sim Já utilizado em HIV/Aids Avalia ainda a história de doença vascular (DAC, DAOP e AVE) e DM QRISK2 Reino Unido, IAM, angina, DAC, AVC e AIT em 10 anos Sim Sim Sim Sim Sim - Sim - - Sim - Sim Nunca utilizado em HIV/Aids Avalia ainda etnia, carga tabágica, peso, altura, IMC, história de IRC, fibrilação atrial e artrite reumatóide D:A:D Europa Argentina Austrália EUA, 2010 Sim DAC, IAM e morte CV em 5 anos Sim Sim Sim Sim - Sim - Sim - - Sim - Sim Ainda não foi utilizado para avaliar o RCV em outras populações de HIV/Aids É um escore específico para avaliar RCV nesta população Avalia as variáveis clássicas do ERF (1991) e ainda avalia a história pregressa de tabagismo, DM, o uso atual de indinavir, lopinavir e abacavir e o tempo de uso de indinavir e lopinavir Aids: síndrome da imunodeficiência humana, AH: antihipertensivo, AIT: ataque isquêmico transitório, ASSIGN: ASsessing cardiovascular risk using Socttish Intercollegiate Guidelines Network, AVE: acidente vascular encefálico, CT: colesterol total, CV: cardiovascular, DAC: doença aterosclerótica coronariana, D:A:D: The Data collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs Study, DAOP: doença arterial obstrutiva periférica, DCV: doença cardiovascular, DM: diabetes, ERF: escore de risco de Framingham, GL: glicose, HDL: high density lipoprotein, HF: história familiar, HIV: virus da imunodeficiência humana, HVE: hipertrofia ventricular esquerda, IAM: infarto agudo do miocárdio, ICC: insuficiência cardíaca congestiva, IMC: índice de massa corpórea, IRC: insuficiência renal crônica, LDL: low density lipoprotein, MRFIT: Multiple Risk Factor Interventional Trial, PAS: pressão 9

34 arterial sistólica, PCRas: proteína C reativa de alta sensibilidade, PROCAM: The Prospective Cardiovascular Münster Study, QRISK2: RISK score using the QRESEARCH database, RCV: risco cardiovascular, RM: revascularização do miocárdio, SCORE: The SCORE Project, SM: síndrome metabólica, TAB: tabagismo atual, TG: triglicerídeos. *mmhg, mg/dl, mg/l, #mmol/l 10

35 adultos, de ambos os sexo, em sua maioria oriundas de países da Europa e dos Estados Unidos (Anderson et al. 1991; Assmann et al. 2002; Collins& Altman 2009, 2010; D'Agostino et al. 2001; D'Agostino et al. 2008; Friis-Moller et al. 2010; Knobel et al. 2007; Pocock et al. 2001; Ridker et al. 2007; Ridker et al. 2008; Stamler et al. 1986; Woodward et al. 2007). A maioria dos escores deriva de estudos de coorte que avaliaram populações não portadoras de HIV/Aids, mas foram utilizados nestas populações pela falta de escore específico (Barros et al. 2010; Bergersen et al. 2004; Cahn et al. 2010; De Socio et al. 2010; Germán et al. 2007; Guimarães et al. 2010; Knobel et al. 2007; Law et al. 2006; Lima et al. 2009; May et al. 2007; Onen et al. 2010; Pullinger et al. 2010; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009; Vrentzos et al. 2007), sendo que o escore de risco de Framingham oriundo de população americana, não HIV/Aids (Anderson et al. 1991; D'Agostino et al. 2001; D'Agostino et al. 2008) tem sido mais amplamente utilizado (Barros et al. 2010; Cahn et al. 2010; De Socio et al. 2010; Edwards-Jackson et al. 2011; Friis-Moller et al. 2010; Germán et al. 2007; Guimarães et al. 2010; Knobel et al. 2007; Lima et al. 2009; Onen et al. 2010; Pullinger et al. 2010; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009; Vrentzos et al. 2007). O Multiple Risk Factor Interventional Trial (MRFIT) foi uma coorte estabelecida em 1973 que seguiu um grupo de homens americanos com idade entre 35 e 57 anos, livres de história de hospitalização por infarto, para avaliar de risco para o desenvolvimento de morte coronariana ou cardiovascular. Esta coorte confirmou o efeito independente da idade, colesterol total, pressão arterial diastólica, tabagismo como fatores de risco para doença coronariana e mortalidade por todas as causas. A partir dos dados desta coorte foi desenvolvida uma ferramenta disponível em: ccre.med.monash.edu.au/integrate/calculator/mrfit.aspx que utiliza idade, peso, altura, sexo, colesterol total, HDL colesterol, pressão arterial sistólica, número de cigarros por dia, história de diabetes, de infarto ou acidente vascular cerebral e a quantidade de exercício realizado por semana para estimativa do risco de eventos cardiovasculares futuros (Kannel et al. 1986; Stamler et al. 1986). Tal ferramenta ainda não foi utilizada para estimativa de risco em populações vivendo com o HIV. 11

36 O escore de risco de Framingham (1991) foi desenvolvido para predizer risco de doença coronariana (infarto do miocárdio ou morte coronariana), no período de dez anos, em indivíduos com 20 anos ou mais que não apresentavam doença cardíaca ou diabetes. Além da idade e sexo, utiliza outros fatores de risco como o colesterol total, HDL colesterol, tabagismo e pressão arterial sistólica para a estimativa de risco cardiovascular (tabela 2). Este escore é derivado de dados da coorte americana dos anos 50, The Framingham Heart Study (Anderson et al. 1991), tem sido amplamente utilizado em populações vivendo com o HIV (Barros et al. 2010; Bergersen et al. 2004; Cahn et al. 2010; De Socio et al. 2010; Knobel et al. 2007; Law et al. 2006; Lima et al. 2009; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009), mas apresenta baixa sensibilidade em indivíduos com risco intermediário, nos jovens e nas mulheres (SBC 2007). O risco cardiovascular pode ser estimado utilizando a ferramenta disponível em: hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp. São considerados como de risco baixo aqueles com probabilidade menor que 10%, de risco intermediário aqueles com probabilidade entre 10 e 20% e de risco alto aqueles com probabilidade maior do que 20%. Indivíduos portadores de diabetes são classificados como de alto risco (Anderson et al. 1991). Pocock et at (2001) desenvolveram um escore de risco cardiovascular derivado dos dados de homens e mulheres que participaram de oito ensaios clínicos controlados realizados para avaliar o efeito de drogas para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica, na Europa e Estados Unidos. A média de seguimento foi de 5 anos e pacientes morreram por doença cardiovascular (1.031 por doença coronariana, 371 por acidente vascular encefálico e 237 por outras causas). Para composição deste escore utilizaram as variáveis: idade, sexo, tabagismo, pressão arterial sistólica, colesterol total, diabetes, hipertrofia do ventrículo esquerdo, creatinina, estatura, história de infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico. A estimativa de risco de doença cardíaca e acidente vascular encefálico, em 5 anos, pode ser realizada utilizando a ferramenta disponível em: (Pocock et al. 2001). 12

37 Tabela 2. Escore de risco de Framingham para cálculo do risco absoluto de infarto e morte em dez anos para homens e mulheres Homens Mulheres Idade Pontos Idade Pontos CT Idade idade Idade idade idade CT idade idade idade idade idade mg/dl mg/dl < < Fumo Idade idade Idade idade idade Fumo idade idade idade idade idade Não Não Sim Sim HDL (mg/dl) Pontos HDL (mg/dl) Pontos

38 <40 2 <40 2 PAS (mmhg) Não tratada Tratada PAS (mmhg) Não tratada Tratada < < CT: colesterol total, HDL: high density lipoprotein, PAS: pressão arterial sistólica Continuação da tabela 2. Escore de risco de Framingham para cálculo do risco absoluto de infarto e morte em dez anos para homens e mulheres Homens Mulheres Total de pontos Risco absoluto em dez anos (%) Total de pontos Risco absoluto em dez anos (%) <0 <1 <9 <

39 O escore de risco Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) é derivado dos dados de 462 eventos coronarianos ocorridos em homens e de 49 eventos ocorridos em mulheres com idade entre 20 e 78 anos, seguidos por 11,7 anos na coorte Prospective Cardiovascular Münster Study, na Alemanha. Este escore permite calcular o risco de eventos coronarianos agudos (infarto do miocárdio fatal ou não fatal e morte coronária) em dez anos, em indivíduos sem diagnóstico prévio de aterosclerose com manifestação clínica. Este escore foi desenvolvido a partir de oito fatores de risco cardiovascular independentes, apresentados em ordem de importância: idade, LDL colesterol, tabagismo, HDL colesterol, pressão arterial sistólica, história familiar prematura de infarto do miocárdio, diabetes e triglicerídeos. O risco cardiovascular pode ser estimado utilizando a ferramenta disponível em: procam_interactive.html. São considerados como de risco baixo aqueles com probabilidade menor que 10%, de risco intermediário aqueles com probabilidade entre 10 e 20% e de risco alto aqueles com probabilidade maior do que 20% (Assmann et al. 2002). O escore de risco de PROCAM foi desenvolvido para estimar o risco cardiovascular em população européia não portadora do vírus HIV/Aids, mas tem sido utilizado nesta população para este fim. Apesar de utilizarem os mesmos valores de corte para definição dos estratos de risco, estudos têm demonstrado que comparado ao escore de risco de PROCAM, o escore de Framingham parece superestimar o risco cardiovascular nesta população (Barros et al. 2010; Knobel et al. 2007; Vrentzos et al. 2007). O escore oriundo do The Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) project deriva dos dados de doze coortes européias, em sua maioria conduzida na população geral. Foram avaliados pessoas ( mulheres e homens), representando pessoas por ano de seguimento e foram identificadas mortes cardiovasculares, sendo mortes por doença coronariana, o que permitiu construir uma equação para estimativa de risco de eventos cardiovasculares fatais (Conroy et al. 2003). Este escore já foi utilizado por Knobel et al (2006) para 15

40 avaliar o risco cardiovascular global em pacientes vivendo com o HIV em comparação ao escore de PROCAM e de Framingham (Knobel et al. 2007). O escore ASsessing cardiovascular risk using Socttish Intercollegiate Guidelines Network (ASSIGN) foi desenvolvido na Escócia, em 2006, pela Dundee University, com base nos dados do estudo Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC) que avaliou homens e mulheres escoceses livres de doença cardiovascular por um período de dez anos. Este escore estima o risco de ocorrência de doença coronariana, ataque transitório isquêmico, acidente vascular cerebral ou morte por doença cardiovascular em dez anos. Foi desenvolvido para substituir seu antecessor, o escore de risco de Framingham e além das variáveis clássicas (sexo, idade, tabagismo, pressão arterial sistólica, colesterol total, HDL colesterol, história familiar), incorporou variáveis sociais, história familiar de doença cardiovascular e histórico de diabetes, mas ainda não foi utilizado para estimativa de risco de eventos cardiovasculares futuros em populações vivendo com o HIV e outras populações diferentes da escocesa (Woodward et al. 2007). A estimativa do risco pode ser realizada utilizando a ferramenta disponível em: Em 2007, a Sociedade Brasileira de Cardiologia publicou a IV Diretriz Brasileira Sobre Dispilidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia propondo um modelo de avaliação de risco cardiovascular para aumentar a sensibilidade do escore de risco de Framingham. Segundo esta Diretriz, os indivíduos classificados como de risco baixo ou de risco intermediário pelo escore de risco de Framingham deveriam ser reavaliados quanto à presença de fatores agravantes do risco cardiovascular (tabela 3), pois a estimativa do risco de eventos coronarianos pelo escore de risco de Framingham é menos precisa nos indivíduos de risco intermediário, na avaliação do risco cardiovascular de curto prazo, nos jovens (maioria de baixo risco) e nas mulheres. A presença de fatores agravantes do risco cardiovascular leva o indivíduo à categoria de risco imediatamente acima daquela estimada inicialmente pelo escore de risco de Framingham (SBC 2007). 16

41 Tabela 3. Fatores agravantes do risco História familiar de doença coronária prematura (parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos) Síndrome metabólica Micro ou Macroalbuminúria (> 30 µg/min) Hipertrofia ventricular esquerda Insuficiência renal crônica (creatinina 1,5 mg/dl ou clearence de creatinina < 60 ml/min) Proteína-C-reativa de alta sensibilidade > 3 mg/dl (na ausência de etiologia não aterosclerótica) Exame complementar com evidência de doença aterosclerótica subclínica Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 para idade e sexo Espessamento da camada íntima da carótida (IMT) máximo > 1 mm Índice tornozelo braquial (IBT) < 0,9 17

42 Em 2007, o escore de risco de Reynolds foi desenvolvido e validado para estimativa de risco de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, revascularização do miocárdio e morte cardiovascular), em dez anos, em mulheres a partir dos dados do Women s Health Study, uma coorte americana composta por mulheres com idade maior ou igual a 45 anos sem doença coronariana e cancer, no início do estudo. Este escore utiliza os fatores de risco tradicionais (sexo, idade, tabagismo, pressão arterial sistólica, colesterol total e HDL colesterol) e outros dois fatores de risco, a história familiar de infarto do miocárdio em parentes do primeiro grau antes dos 60 anos e um marcador de inflamação, a proteína C reativa de alta sensibilidade (Ridker et al. 2007). Em 2008, Ridker et al publicaram um modelo de avaliação do risco cardiovascular em homens, o escore de risco de Reynolds para homens. Este escore utiliza as mesmas variáveis utilizadas pelo escore desenvolvido para mulheres e é derivado do seguimento médio de 10,8 anos de indivíduos americanos inicialmente saudáveis e não diabéticos com um total de eventos cardiovasculares ocorridos no período (Ridker et al. 2008) O escore de risco de Reynolds foi o primeiro e único escore de risco a utilizar um marcador de inflamação para estimativa do risco cardiovascular e classifica os indivíduos em baixo (<5%), baixo a moderado (5% a <10%), moderado a alto (10% a <20%) e em alto risco ( 20%). Até a presente data ainda não foi utilizado para avaliar o risco cardiovascular em população HIV/Aids e a estimativa do risco pode ser realizada utilizando a ferramenta disponível em: Default.aspx (Ridker et al. 2007; Ridker et al. 2008). Em 2008, D Agostino et al publicaram uma versão atualizada do escore de risco de Framingham, baseado na coorte composta por indivíduos livres de doença cardiovascular com idade entre 30 e 74 anos (média=49 anos), sendo mulheres. As variáveis preditoras de risco cardiovascular utilizadas para a composição da equação foram idade, sexo, colesterol total, HDL colesterol, pressão arterial sistólica, história de tratamento de hipertensão, tabagismo e diabetes. Este escore permite estimar o risco de eventos cardiovasculares (doença coronariana, acidente 18

43 vascular encefálico, doença arterial obstrutiva periférica e insuficiência cardíaca), em dez anos. A estimativa de risco cardiovascular pode ser realizada através da ferramenta disponível em: (D'Agostino et al. 2008). Brindle et al (2008), no Reino Unido, desenvolveram e validaram a versão 2 do RISK score using the QRESEARCH database (QRISK2) para estimar o risco de doenças cardiovasculares (infarto do miocárdio, angina, doença coronariana, acidente vascular encefálico e ataque transitório isquêmico), em dez anos, em pacientes de diferentes grupos étnicos. Este escore é derivado da coorte que coletou dados da prática clínica, entre janeiro de 1993 e março de 2008, de 531 centros da Alemanha e País de Gales que contribuem com o QRESEARCH database. Participaram da coorte 2,3 milhões de pacientes (mais de 16 milhões de pessoas por ano) com idade entre 35 e 74 anos, sendo identificados eventos cardiovasculares (doença coronariana, acidente vascular encefálico e ataque transitório isquêmico) no período (Hippisley-Cox et al. 2008). O escore QRISK2 é composto pelas variáveis etnia, idade, sexo, tabagismo, pressão arterial sistólica, relação entre colesterol total e HDL colesterol, índice de massa corpórea, história familiar doença coronariana em parentes de primeiro grau antes dos 60 anos, condição social, tratamento da hipertensão arterial, diabetes tipo 2, doença renal, fibrilação atrial e artrite reumatóide. A estimativa do risco pode ser realizada utilizando a ferramenta disponível em: (Hippisley- Cox et al. 2008). Em 2010, o grupo do The Data and Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study desenvolveu um escore de avaliação do risco cardiovascular específico para a população HIV/Aids, derivado da coorte que avaliou efeitos adversos da terapia antirretroviral em pacientes seguidos por 4,8 anos. Tal coorte era composta de indivíduos com idade entre 16 e 85 anos oriundos de países da Europa, Austrália, Argentina e Estados Unidos (Friis-Moller et al. 2010). O escore de DAD incorporou as variáveis clássicas de risco cardiovacular (gênero, idade, tabagismo atual e anterior, pressão arterial sistólica, colesterol total, 19

44 HDL colesterol, história familiar de doença coronária prematura em parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos e diabetes) e foi o primeiro escore a utilizar a história de exposição a drogas antirretrovirais (uso atual de indinavir, lopinavir e abacavir e o tempo de uso de indinavir e lopinavir) na elaboração de uma equação específica para estimar de risco cardiovascular em indivíduos vivendo com o HIV (Friis-Moller et al. 2010). A equação de DAD estima a probabilidade de ocorrência de doença arterial coronariana, infarto do miocárdio e morte cardiovascular no período de 5 anos em indivíduos sem diagnóstico prévio de aterosclerose clínica. São considerados como de risco baixo aqueles com probabilidade menor que 1%, de moderado risco aqueles com probabilidade entre 1% e < 5%, de alto risco aqueles entre 5 e 10% e de muito alto risco aqueles com probabilidade maior que 10% (Friis-Moller et al. 2010). Diferente da maioria dos outros escores, a equação de DAD estima o risco de ocorrência de eventos cardiovasculares no período de 5 anos, utiliza diferentes pontos de corte para estratificação do risco e incorporou variáveis anteriormente não utilizadas, mas apesar destas diferenças este escore já foi comparado ao escore de risco de Framingham para fins de calibração, validação e análise de acurácia (Edwards- Jackson et al. 2011; Friis-Moller et al. 2010). 1.6 Avaliação do Risco Cardiovascular em Populações Vivendo com o HIV Em revisão não sistematizada da literatura identificamos 14 estudos que estimaram o risco cardiovascular em população vivendo com o HIV utilizando escores apresentados anteriormente. O escore de risco de Framingham foi utilizado em 13 destes estudos (Barros et al. 2010; Cahn et al. 2010; Edwards-Jackson et al. 2011; Friis-Moller et al. 2010; Germán et al. 2007; Guimarães et al. 2010; Knobel et al. 2007; Lima et al. 2009; Onen et al. 2010; Pullinger et al. 2010; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009; Vrentzos et al. 2007). Cinco estudos avaliaram populações da Europa (Edwards-Jackson et al. 2011; Friis-Moller et al. 2010; Knobel et al. 2007; May et al. 2007; Vrentzos et al. 2007) e dois destes avaliaram também população americana (Friis-Moller et al. 2010; May et 20

45 al. 2007). Outros dois estudos avaliaram populações dos Estados Unidos (Onen et al. 2010; Pullinger et al. 2010), enquanto oito avaliaram populações da América do Sul (Barros et al. 2010; Cahn et al. 2010; Germán et al. 2007; Guimarães et al. 2010; Lima et al. 2009; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009), sendo que a população brasileira foi avaliada pela maioria destes (Barros et al. 2010; Cahn et al. 2010; Lima et al. 2009; Pupulin et al. 2008; Silva et al. 2009). Dois estudos avaliaram também pacientes da Austrália (Edwards-Jackson et al. 2011; Friis-Moller et al. 2010) e um destes incluiu pacientes da Tailândia (Edwards-Jackson et al. 2011). A tabela 4 sumariza os resultados deste estudos. Knobel et al (2006) realizaram avaliação transversal em participantes de uma coorte composta por 760 pacientes HIV/Aids da Espanha. Destes, 89 não haviam utilizados antirretrovirais, 53 haviam interrompido tratamento e 618 estavam em uso de terapia antirretroviral combinada. Os autores utilizaram os escores de risco de Framingham, PROCAM e SCORE para fins de comparação e identificaram que 76,6% dos participantes apresentaram baixo risco cardiovascular segundo o escore de risco de Framingham, enquanto que 15,1% e 8,3% apresentaram risco intermediário e alto respectivamente. A avaliação do risco cardiovascular pelo escore de risco de PROCAM identificou que 90,1%, 4,9% e 5,7% estavam em baixo, médio e alto risco respectivamente. Para o SCORE, a distribuição foi de 88,6%, 3,0% e 8,4%. A concordância observada entre os escores de risco de Framingham e PROCAM foi de 84% (k 0,36; p<0,0001), entre Framingham e SCORE 83,4% (k 0,32; p<0,0001) e entre PROCAM e ESCORE 92,6% (k 0,46; p<0,0001). Os autores relataram que o escore de risco de Framingham classificou uma maior proporção de homens com moderado risco cardiovascular e uma menor porcentagem de baixo risco que os escores de PROCAM e ESCORE, com significância estatística para ambos (p<0,0001) (Knobel et al. 2007). Germán et al (2007) avaliaram o risco cardiovascular em coorte peruana composta por 276 pacientes HIV/Aids em uso de terapia antirretroviral, entre janeiro e abril de Mais da metade dos pacientes (168 pacientes) estavam em uso de inibidores da protease. Estes autores identificaram que, segundo o escore de risco de 21

46 Tabela 4. Comparação entre estudos que avaliaram risco cardiovascular utilizando diferentes escores Autor, Ano Local População Desenho Escore Risco CV Observação Germán, 2007 Peru 276 pacientes HIV/ Aids Coorte Framing ham SCORE BR: 83,3%, MR: 12,5%, AR: 4,2% BR: 97,0%, MR: 3,0%, AR: 0% Não houve diferença entre os grupos com ou sem inibidores de protease. O SCORE não classificou nenhum paciente como de alto risco cardiovascular Knobel, 2007 Espa nha 760 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham PROCA M SCORE BR: 76,6%, MR: 15,1%, AR: 8,3% BR: 90,1%, MR: 4,9%, AR: 5% BR: 88,6%, MR: 3,0%, AR: 8,4% Framingham identificou maior proporção de homens com moderado risco cardiovascular Vrentzos, 2007 Euro pa 234 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham PROCA M AR: 21,4% AR: 16,2% Nos pacientes dislipidêmicos, o escore de risco de Framingham estimou maior risco cardiovascular que o escore PROCAM May, 2008 Euro pa EUA pacientes HIV/Aids Coorte - - Elaborou modelo de avaliação de risco cardiovascular para população masculina HIV/Aids, com cálculo de Hazard ratio para exposição a fatores de risco, mas não o submeteu a calibração, validação e análise de acurácia como fez o grupo do estudo D:A:D Pupulin, 2008 Brasil 60 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham <5%: 71,6% 5% 20%: 25,0% >20%: 3,4% Utilizou amostragem sistemática, utilizou diferentes pontos de corte para estratiificação do risco cardiovascular Lima, 2009 Brasil 87 pacientes HIV/ Aids Intervenç ão Framing ham ATPIII PROCA M MR/AR: 92,0% MR/AR: 80,5% MR/AR: 25,3% Avaliou pacientes referenciados com suspeita de alto risco cardiovascular, identificou elevada frequência de pacientes com risco cardiovascular moderado e alto Silva, 2009 Brasil 242 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham BR: 90,1%, MR: 9,1%, AR: 0,8% Uma maior frequência de risco moderado/alto foi observada no grupo com TARV (11% vs 4%), mas sem diferença estatisiticamente significativa Barros, 2010 Brasil 348 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham PROCA M BR: 78,7%, MD: 13,5%, AR: 7,8% BR: 88,5%, MD: 4,3%, AR: 7,2% Boa concordância entre os escores, o escore de Framingham identificou mais indivíduos nos estratos de moderado e alto risco cardiovascular Cahn, 2010 Brasil pacientes HIV/Aids Coorte Framing ham AR: 14,2% Elevada frequência de fatores de risco para doenças cardiovasculares e de indivíduos com alto risco cardiovascular, média do risco cardiovascular de 10,4% Friis-Moller, 2010 Euro pa Austr ália Arge ntina EUA pacientes HIV/Aids Coorte Framing ham D:A:D - BR: 34,7%, MR: 53,5%, AR: 8,7%, MAR: 3,1% Avaliou pacientes com idade entre 16 e 85 anos (média: 40 anos), utilizou os fatores de risco convencionais, história familiar, exposição à terapia antirretroviral (lopinavir/ritonavir, indinavir e abacavir), desenvolveu escore específico para população HIV/Aids e o submeteu a calibração, validação e análise de acucária, utilizando como referência o escore de risco de Framingham Guimarães, 2010 Brasil 220 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham PROCA M SCORE BR: 75,9%, MR: 20,4%, AR: 3,7% BR: 90,9%, MR: 6,6%, AR: 2,5% BR: 95,8%, MR: 2,3%, AR: 1,9% Observado moderada concordância entre Framingham e PROCAM (kappa: 0,443, p<0,001), pobre entre Framingham e SCORE (kappa: 0,220, p<0,001) e moderada entre PROCAM e SCORE (kappa: 0,478, p<0,001). Escore de Framingham identificou uma maior prevalência de pacientes com alto RCV Önen, 2010 EUA 122 pacientes HIV/ Aids Casocontrole Framing ham Mediana (IQ): 10% (6-16) Avaliou pacientes com idade maior ou igual a 50 anos (média: 55,8 anos), identificou elevada prevalência de hipertensão arterial e hipertrigliceridemia e mediana do risco cardiovascular em 10 anos de 10% nos homes e de 2% nas mulheres dos dois grupos Pullinger, 2010 EUA 296 pacientes HIV/ Aids Coorte Framing ham Homens 50 anos - MR/AR: 32,8% Mulheres 50 anos - MR/AR: 32,0% Em indivíduos < 50 anos, o risco cardiovascular foi cerca de 2 vezes maior nos homens (6,2% vs 2,7%, p<0,001) Edwards- Jackson, 2011 Hola nda Austr ália Tailâ ndia 785 pacientes HIV/ Aids Transver sal Framing ham Rama- EGAT D:A:D MR/AR: 9,9% MR/AR: 2,1% MR/AR: 0,8% O escore de risco de Framingham estimou maior risco cardiovascular que os escores de Rama-EGAT e D:A:D que apresentaram boa concordância Aids: síndrome da imunodeficiência humana, AR: alto risco, ATPIII: Adult Treatment Panel III, BR: baixo risco, CV: cardiovascular, D:A:D: The Data collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs Study, HAART: Highly Active Anti-retroviral Therapy, HIV: vírus da imunodeficiência humana, MAR: muito alto risco, MR: moderado risco, PROCAM: The Prospective Cardiovascular Münster Study, Rama-EGAT: Ramathibodi-Electricity Geneating Authority of Thailand, SCORE: The SCORE Project, TARV: terapia antirretroviral 22

47 Framingham, a maioria dos pacientes em uso de inibidores de protease também se encontrava no estrato de baixo risco cardiovascular (83,3%), seguido por 12,5% com risco intermediário e apenas 4,16% com risco alto. Os pacientes sem inibidores de protease apresentaram distribuição estatisticamente semelhante, 87,03%, 12,03% e 0,92% respectivamente. O escore SCORE classificou 97% dos pacientes em uso de IP no estrato de baixo risco, 3,0% no estrato de risco intermediário e nenhum paciente no estrato de alto risco. Proporção semelhante foi identificada na população sem inibidores de protease, 96,3%, 3,7% e 0% respectivamente. Não foi identificado diferenças entre os grupos com ou sem IP (p>0,05) (Germán et al. 2007). Em 2007, Vrentzos et al avaliaram a proporção pacientes dislipidêmicos em situação de alto risco cardiovascular ( 20%) utilizando o escore de risco de Framingham e PROCAM. Foram avaliados 234 pacientes pacientes HIV/Aids encaminhados a um serviço de referência em Londres. Os autores concluiram que comparado ao escore de PROCAM, o escore de risco de Framingham identificou maior proporção de indivíduos dislipidêmicos em situação de alto risco cardiovascular (21,4% vs 16,2%, p<0,0001) (Vrentzos et al. 2007). May et al (2007) avaliaram o risco para doença coronariana (infarto do miocárdio ou morte coronariana) baseado nas modificações nos fatores de risco observados em paciente que inciaram terapia antirretroviral de alta potência. Foram avaliados homens com idade entre 40 e 70 anos. Comparados aos pacientes sem terapia antirretroviral de alta potência, o hazard ratio estimado de doença coronariana para os pacientes em terapia antirretroviral de alta potência foi 1,46 (IC 95% 1,15 a 1,86) para indivíduos com complicações metabólicas moderadas e 2,48 (IC 95% 1,76 a 3,51) para indivíduos com complicações metabólicas severas (May et al. 2007). O risco cardiovascular de sessenta pacientes portadores de HIV/Aids, em uso de terapia antirretroviral, oriundos da cidade de Maringá/PR foi avaliado por Pupulin et al (2008). Foi utilizado o escore de risco de Framingham com estratificação do risco dividida em três categorias, <5%, 5% e 20% e >20%. Foi evidenciado que 71,6% 23

48 estavam em situação de risco cardiovascular menor que 5%, 25,0% com risco entre 5% e 20% e que 3,4% da amostra apresentavam risco maior que 20% (Pupulin et al. 2008). Em São Paulo/SP, Lima et al (2009) avaliaram o risco cardiovascular de população composta por 87 pacientes HIV/Aids em uso de terapia antirretroviral com suspeita de elevado risco cardiovascular. Foram utilizados os escores de risco de Framingham, ATPIII e PROCAM. Estes autores identificaram que 92%, 80,5% e 25,3% dos participantes apresentavam risco cardiovascular intermediário ou alto (>10%) segundo os escores de risco de Framingham, ATPIII e PROCAM respectivamente (Lima et al. 2009). Silva et al (2009) avaliaram, em estudo transversal, o risco cardiovascular de população brasileira da cidade de São Paulo/SP composta por 242 pacientes HIV/Aids (193 em uso de terapia antirretroviral) utilizando o escore de risco de Framingham. Foi identificado que a maioria dos pacientes, 90,1% apresentavam baixo risco, enquanto 9,1% apresentavam risco intermediário e 0,8% alto risco. Comparado ao grupo sem terapia antirretroviral, o grupo tratado apresentou maior frequência de risco cardiovascular moderado a alto (>10%), mas sem diferença estatisticamente significante (11% vs 4%, p=0,296) (Silva et al. 2009). A concordância entre os escores de risco de Framingham e PROCAM foi avaliada por Barros et al (2010), em estudo transversal realizado em população composta por 348 indivíduos portadores de HIV/Aids do estado de Pernambuco, Brasil. A maioria (81,5%) estava em uso de terapia antirretroviral de alta potência, 53 pacientes sem tratamento e 8 utilizavam terapia antirretroviral, não alta potência. Estes autores identificaram que segundo o escore PROCAM, 88,5% dos indivíduos encontravam em situação de baixo risco cardiovascular, enquanto que 4,3% e 7,2% foram classificados como de médio e alto risco respectivamente. Utilizando o escore de risco de Framingham, os valores encontrados foram 78,7%, 13,5% e 7,8% para os estratos de baixo, médio e alto risco. O autores concluíram que houve boa concordância entre os escore (concordância encontrada de 89,7%; Kappa=0,59; p<0,0001), mas que o escore de risco de Framingham evidenciou mais indivíduos em 24

49 situação de moderado e alto risco cardiovascular (21,3% vs 11,5%; p<0,0001) (Barros et al. 2010). O risco cardiovascular de população vivendo com o HIV oriunda da América Latina foi avaliado por Cahn et al (2010). Utilizado escore de Framingham para avaliar coorte composta por pacientes em uso de terapia antirretroviral potente há pelo menos 30 dias. Destes, eram oriundos 15 centros brasileiros situados nas cidades de São Paulo, Rio de Janeiro, Campinas e Porto Alegre. Na população brasileira, a média estimada de risco cardiovascular foi de 10,4%, com 14,2% dos indivíduos classificados como de alto risco para eventos cardiovasculares futuros (Cahn et al. 2010). Em estudo original, The Data and Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study, Friis-Moller et al (2010), utilizando um escore desenvolvido pelo seu grupo (DAD score), evidenciaram que 34,7% dos indivíduos em uso de terapia antirretroviral estavam em situação de baixo risco (<1%), enquanto que mais da metade, 53,5% encontrava-se no estrato de risco intermediário ( 1% e <5%); 8,7% e 3,1% dos pacientes foram classificados como de alto ( 5% e 10%) e de muito alto (>10%) risco de desenvolver eventos cardiovasculares, em 5 anos. Comparado ao escore de Framingham, este modelo apresentou bom desempenho com area under the receiver-opertaing curve (AROC) de 0,783 (0,642 a 0,820) para infarto do miocárdio, 0,776 (0,670 a 0,818) para doença coronariana e 0,769 (0,695 a 0,824) para doenças cardiovasculares. Ainda segundo os autores, o escore de DAD estimou com maior acurácia os eventos cardiovasculares, nos subgrupos, que o escore de risco de Framingham (Friis-Moller et al. 2010). Guimarães et al (2010) compararam o desempenho dos escores de risco de Framingham, PROCAM e SCORE, em estudo transversal que avaliou 220 pacientes infectados por HIV em tratamento ambulatorial em serviços de referência na cidade de Bela Horizonte, Minas Gerais. Destes, 56 não haviam utilizados antirretrovirais e 164 estavam em uso de terapia antirretroviral combinada. A prevalência de baixo, moderado e alto risco de acordo com o escore de Framingham foi de 75,9%, 20,4% e 3,7%, respectivamente. O escore de PROCAM classificou 90,9% como de baixo risco, 25

50 6,6% e 2,5% como médio e alto risco. Para o escore de risco SCORE a distribuição de foi de 95,8%, 2,3% e 1,9% para os estratos de baixo, médio e alto risco respectivamente. Foi observado moderada concordância entre Framingham e PROCAM (kappa: 0,443, p<0,001), pobre entre Framingham e SCORE (kappa: 0,220, p<0,001) e moderada entre PROCAM e SCORE (kappa: 0,478, p<0,001). Os autores concluiram que o escore de risco de Framingham identificou uma maior prevalência de pacientes com alto RCV (Guimarães et al. 2010). Uma população americana composta por 122 indivíduos infectados pelo HIV (112 em uso de terapia antirretroviral) com idade maior ou igual a 50 anos foi avaliada por Önen et al (2010) em um estudo do tipo caso-controle (1:1). Utilizaram o escore de risco de Framingham para estimativa de risco cardiovascular e evidenciaram uma mediana de risco cardiovascular de 10% (IQ 6% a 16%) para os homens e de 2% (IQ 2% a 5%) para mulheres portadores do HIV e de 10% (IQ 6% a 16%) e 2% (IQ 1% a 4%) para os homens e mulheres do grupo controle (p=0,72 e p=0,32) (Onen et al. 2010). Pulinger et al (2010) avaliaram população americana portadora de HIV/Aids (cerca de 70% em uso de terapia antirretroviral) composta por 217 homens e 79 mulheres com média de idade de 45,3 anos, utilizando o escore de risco de Framingham. O autores identificaram que nos indivíduos com idade menor que 50 anos, o risco cardiovascular era maior nos homens (6,2% vs 2,7%; p<0,001) e nos participantes com idade maior ou igual a 50 anos, o risco cardiovascular era semelhante entre os sexos, com 32,8% dos homens e 32,0% das mulheres em situação de médio a alto risco cardiovascular (> 10%) (Pullinger et al. 2010). O risco cardiovascular foi estimado por Edwards-Jackson et al (2011) em estudo transversal aninhado a uma coorte composta por 785 pacientes HIV/Aids da Holanda, Austrália e Tailândia, utilizando os escores de risco de Framingham, de Ramathibodi-Electricity Geneating Authority of Thailand (Rama-EGAT) e de DAD. A concordância entre os escores foi analisada pelo método de Bland-Altman plot. A prevalência de risco cardiovascular > 10% foi de 9,9%, 2,1% e 0,8% estimadas pelos escores de Framingham, Rama-EGAT e de DAD respectivamente. O escore de 26

51 Framingham estimou maior risco cardiovascular que os escores de Rama-EGAT e de DAD, enquanto estes últimos apresentaram melhor concordância (Edwards-Jackson et al. 2011). 1.7 Tratamento das Dislipidemias e Avaliação da Eficácia Terapêutica em Pacientes Vivendo com o HIV Os pacientes com dislipidemia devem ser orientados para a instituição de medidas não farmacológicas relacionadas à mudança do estilo de vida (MEV). Em pacientes de baixo risco cardiovascular, o tratamento farmacológico deve ser iniciado após 6 meses e nos de risco intermediário, após 3 meses se as metas terapêuticas não forem atingidas (Tabela 5 e 6) após instituição de medidas não farmacológicas. Em indivíduos de alto risco as medidas não farmacológicas e o tratamento com hipolipemiantes devem ser iniciados simultaneamente (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007). A terapia nutricional deve ser orientada na prevenção e no tratamento das dislipidemias, com plano alimentar contemplando questões culturais, regionais, sociais e econômicas. O paciente deverá receber também orientações relacionadas à seleção, quantidade, técnicas de preparo e substituições dos alimentos. Pacientes com níveis muito elevados de triglicérides devem reduzir a ingestão de gordura total da dieta. Na hipertrigliceridemia secundária à obesidade ou diabete, recomenda-se dieta hipocalórica, adequação do consumo de carboidratos e gordura, controle da hiperglicemia, além da restrição total do consumo de álcool (SBC 2007). A atividade física regular constitui medida auxiliar para o controle das dislipidemias. A prática de exercícios físicos aeróbios promove redução dos níveis plasmáticos de TG, aumento dos níveis de HDL-C, porém sem alterações significativas sobre as concentrações de LDL-C. A cessação do tabagismo constitui medida fundamental e prioritária na prevenção primária e secundária da aterosclerose (SBC 2007). Os hipolipemiantes devem ser empregados sempre que não houver efeito satisfatório das MEV ou impossibilidade de aguardar seus efeitos. Sua escolha depende 27

52 Tabela 5. Medidas terapêuticas iniciais e período de reavaliação Estrato Medida terapêutica inicial Reavaliação das metas Baixo risco MEV 6 meses Risco intermediário MEV 3 meses Alto risco MEV + tratamento farmacológico 3 meses Aterosclerose manifesta MEV + tratamento farmacológico Individualizada MEV: mudanças no estilo de vida Tabela 6. Metas para terapêutica preventiva com hipolipemiantes Risco em 10 anos Meta terapêutica (mg/dl) LDL-colesterol* Não-HDL-colesterol Baixo risco <10% <160 <190 Risco intermediário 10 a 20% <130 <160 Alto risco ou diabéticos >20% <100 (opcional <70) <130 (opcional <100) Aterosclerose significativa >20% <70 <100 HDL-colesterol Triglicerídeos Homens 40 <150 Mulheres 50 <150 Diabéticos 50 <150 HDL: high density lipoprotein, LDL: low density lipoprotein, não-hdl-colesterol: colesterol total menos o colesterol contido nas high density lipoprotein *Estimado pela equação de Friedwald Obs.: quando não se conseguem as metas, recomenda-se obtenção da maior redução possível 28

53 do tipo de dislipidemia existente. Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados são as estatinas, que podem ser administradas em associação à ezetimiba, colestiramina e eventualmente a fibratos ou ácido nicotínico (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007). No tratamento da hipertrigliceridemia isolada, os fibratos são os medicamentos de primeira escolha, podendo ser associados ao ácido nicotínico. Pode-se ainda utilizar nesta dislipidemia, o ácido graxo ômega-3 isoladamente ou em associação com os fármacos. Em situações de níveis de triglicerídeos acima de 500 mg/dl, o tratamento deve ser iniciado com um fibrato, adicionando se necessário ácido nicotínico e/ou ômega-3. Nesta situação, a meta prioritária é a redução do risco de pancreatite. Após reavaliação, caso haja a necessidade de redução adicional da colesterolemia, pode-se adicionar uma estatina e/ou outros redutores da colesterolemia (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007) Medicamentos anti-retrovirais são preferencialmente metabolizados pelo CYP P450 3A4 e interações com estatinas modificam os níveis séricos e a eficácia dos IP, por compartilharem os mesmos sítios de metabolização hepática. Portanto, deve-se utilizar estatinas que atuem em sítios de metabolização distintos, como a pravastatina e fluvastatina, e evitar aquelas com metabolização exclusiva pelo CYP P450 3A4, como a sinvastatina. A atorvastatina e a rosuvastatina podem ser utilizadas com cautela. Os fibratos e os ácidos graxos ômega-3 podem ser administrados em concomitância aos IP. Terapia combinada usando estatinas e fibratos é recomendada para dislipidemias mistas graves. Nestes casos, recomenda-se rigoroso monitoramento de toxicidade muscular por avaliação de sintomas de miopatia e dosagens de CK. 29

54 2 JUSTIFICATIVA A terapia antirretroviral potente reduziu, de forma significativa a morbimortalidade dos pacientes vivendo com HIV/Aids, nos últimos 15 anos (Egger et al. 2002; Enanoria et al. 2004; Hogg et al. 1998; Mocroft et al. 1998; Palella et al. 1998; Walensky et al. 2006). O aumento da sobrevida e a exposição prolongada às drogas antirretrovirais, entretanto, estão associados com o aparecimento de uma variedade de efeitos adversos tais como as dislipidemias, a resistência à insulina, a hiperglicemia, lipodistrofia com consequente aumento do risco de doenças cardiovasculares, nessa população (Aberg 2009a; Grinspoon& Carr 2005; Worm& Lundgren 2011). O risco cardiovascular individual depende da exposição a diversos fatores de risco e sua estimativa pode ser realizada através de diferentes escores. As propostas de estratificação de risco para doenças cardiovasculares têm como pressupostos que vários fatores associados a esses agravos podem ser identificados de forma objetiva e simplificada. Outro pressuposto é que a partir da identificação do risco cardiovascular, a adoção de medidas preventivas ou terapêuticas reduz o risco desses agravos. A maioria dos escores de risco, entretanto, foi desenvolvida em populações norteamericanas ou européias, não portadores do HIV. O escore de risco Framingham, talvez o escore de risco mais largamente utilizado mundialmente, ainda não foi validado para populações com HIV/Aids (D'Agostino 2012). O escore de risco para doença cardiovascular, elaborado a partir de um estudo composto por 11 coortes, de diferentes países, intitulado The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD study) (Friis-Moller et al. 2010) foi desenvolvido para avaliar o risco de doenças cardiovasculares em população vivendo com HIV/Aids. Até o momento, o escore DAD ainda não foi comparado com outros escores em população soropositiva ao HIV, da América Latina. Frente ao exposto, o presente estudo tem por objetivos estimar e estratificar o risco de doenças cardiovascular utilizando diferentes escores de risco, avaliar a 30

55 concordância entre esses escores e avaliar a frequência de alterações metabólicas em coorte de pacientes vivendo com HIV/Aids, em Goiás. 31

56 3 OBJETIVOS 3.1 Objetivo Geral O presente estudo tem por objetivos estimar e estratificar o risco de doenças cardiovasculares utilizando diferentes escores de risco, avaliar a concordância entre esses escores e mensurar as alterações metabólicas, em coorte de população vivendo com HIV/Aids, em Goiás. 3.2 Objetivos Específicos Estimar a freqüência de fatores de risco para doença aterosclerótica coronariana, Estimar o risco de eventos cardiovasculares futuros por meio de escores de risco (Framingham, PROCAM e DAD) utilizados na prática clínica e de acordo com as orientações da IV Diretriz Brasileira Sobre Dispilidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia, Estimar a incidência de alterações nos parâmetros metabólicos (estimativa de incidência de dislipidemias, estimativa de frequência de controle de dislipidemias e de obtenção de metas terapêuticas de perfil lipídico) em adultos portadores de HIV/Aids expostos e não expostos a terapia antirretroviral, em seguimento de seis meses (coorte), atendidos em serviço de referência, no município de Goiânia-Goiás. 32

57 4 MÉTODOS 4.1 Local e População de Estudo Este estudo foi conduzido na unidade de ambulatórios de Doenças Infecciosas do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, centro de referência estadual para pessoas vivendo com HIV/Aids. Os pacientes foram recrutados, durante a rotina de funcionamento dos ambulatórios, entre outubro de 2009 e janeiro de Nesta época, 620 pacientes, portadores de HIV/Aids, estavam cadastrados nesse serviço, dos quais 416 estavam em uso de terapia antirretroviral Critérios de inclusão Foram incluídos os pacientes maiores de 19 anos, portadores de HIV/Aids com ou sem terapia antirretroviral que aceitaram participar do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) Critérios de exclusão Foram excluídos os pacientes com doença oportunista em atividade, as grávidas e as lactantes. 4.2 Delineamento Coorte aberta, prospectiva de pacientes adultos portadores de HIV/Aids, em acompanhamento ambulatorial, em serviço público especializado. 4.3 Tempo de Seguimento Seis meses. Todos os participantes foram avaliados clínica e laboratorialmente no momento inicial (Linha de base da coorte = T0) e após 6 meses da admissão (T6). Pacientes com alterações clínicas e laboratoriais foram reavaliados no 1º e 3º mês (T1 e T3), de acordo com o protocolo proposto (Anexo 3). 4.4 Desfechos 33

58 Alteração de pressão arterial sistêmica e parâmetros metabólicos (glicemia, e perfil lipídico). 4.5 Variáveis de Exposição Características sócio-demográficas: sexo, idade, escolaridade, renda e categoria de exposição. Característica clínicas: tempo de diagnóstico de infecção pelo HIV, tempo de acompanhamento em serviço de referência e histórico de drogas antirretrovirais. Orientação para mudança do estilo de vida (cessar tabagismo, orientação nutricional e atividade física), uso de drogas hipotensoras, hipoglicemiantes e hipolipemiantes (rosuvastatina e ciprofibrato). 4.6 Parâmetros para o Cálculo Amostral Os seguintes pressupostos foram considerados para cálculo do tamanho da amostra: (a) as dislipidemias são eventos freqüentes (50% a 70%) e de aparecimento precoce em pacientes em uso de terapia antirretroviral; (b) o grupo sem terapia antiretroviral, no momento do recrutamento, foi considerado como o grupo não exposto e com alterações lipídicas similares à população geral (20%) e (c) ~20% de perdas de seguimento em seis meses. Estimou-se que um total de 300 pacientes, numa proporção de dois pacientes em uso de terapia antirretroviral (com inibidor de protease ou sem inibidor de protease) para um paciente sem terapia antirretroviral, fosse suficiente para detectar riscos relativos mínimos de 1,9 para diferenças nos parâmetros lipídicos entre os grupos, com nível de 95% de confiança e poder estatístico de 80%. 4.7 Coleta de Dados Os pacientes potencialmente elegíveis foram convidados e orientados sobre as etapas envolvidas nesta pesquisa, tiveram suas dúvidas esclarecidas e foram recrutados aqueles que concordaram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido Entrevista padronizada e aferição da pressão arterial 34

59 Após a assinatura do TCLE, os pacientes foram submetidos à entrevista padronizada sendo coletados dados sócio-demográficos e clínicos. Todas as entrevistas foram realizadas e registradas em formulário padronizado (Anexo 4), por um único pesquisador, um cardiologista membro da equipe de pesquisa. Foram excluídos os pacientes com doença oportunista em atividade e as mulheres grávidas Dados sócio-demográficos Nome, sexo, etnia, data de nascimento, idade, município de moradia, tempo de moradia no município, estado civil, rendimento mensal e escolaridade História clínica Tempo de diagnóstico da infecção pelo HIV, história de infecção oportunista nos últimos 12 meses, uso de terapia antirretroviral, antecedentes de tabagismo, histórico de hipertensão arterial e de medicação antihipertensiva, de dislipidemia e de uso de hipolipemiante, de diabetes e de uso de hipoglicemiante, de doença coronariana, de miocardiopatia isquêmica, acidente vascular encefálico, aterosclerose da aorta, carótidas ou de vasos periféricos, de insuficiência renal e de doença aterosclerótica em parentes de primeiro grau (antes dos 55 anos nos homens ou de 65 anos nas mulheres) Aferição da pressão arterial Após a entrevista, foram realizadas três aferições da pressão arterial em intervalos de um minuto, com paciente sentado, em repouso maior que cinco minutos, com bexiga vazia, sem ter fumado na última hora, utilizando esfignomanômetro aneróide da marca WelchAllyn/Tycos devidamente calibrado e aferido pelo INMETRO, com posterior cálculo de média aritmética das medidas Avaliação nutricional, da atividade física e antropométrica Após a realização da entrevista e aferição da pressão arterial, os pacientes foram avaliados quanto aos hábitos alimentares através de questionário alimentar estruturado, atividade física (modalidade, frequência, intensidade, duração e regularidade) e submetidos à avaliação antropometrica (avaliação de peso, altura, circunferências corpóreas, pregas cutâneas, porcentagens de gordura corpórea e massa 35

60 muscular) por nutricionistas, antropometristas e educador físico vinculados ao projeto de pesquisa. O índice de massa corpórea foi obtido através da relação entre peso (kilogramas) e altura (metros) ao quadrado Revisão de prontuários e de registros de dispensação de antirretrovirais Os dados referentes á categoria de exposição, data do diagnóstico da infecção pelo HIV, data do primeiro atendimento na instituição, data do início da terapia antirretroviral, histórico de doença oportunista e de uso de medicamentos para doença oportunista (terapêutico ou profilático) com as respectivas datas, resultados de exames de quantificação da carga viral (valores absolutos e respectivos valores em logarítmicos) e da contagem de linfócito T CD4 e CD8 (valores absolutos e percentuais) foram obtidos dos prontuários clínicos dos participantes. Dados referentes á terapia antirretroviral (drogas utilizadas, data de início e término) foram colhidos de registros de dispensação de antirretrovirais, da farmácia central do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (HC/UFG) por membros da equipe, utilizando formulário padronizado. 4.8 Exames Complementares de Sangue e Urina Ao final da primeira entrevista/consulta, foram solicitados, para todos os participantes, exames de sangue para avaliar o perfil lipídico e dosagens de aspartato aminotransferase (AST), alanino aminotransferase (ALT), creatinofosfoquinase (CPK), glicemia de jejum, creatinina e proteína C reativa de alta sensibilidade. Foram solicitados, também, exame de urina simples para pesquisa de elementos anormais e sedimentos, pesquisa de proteinúria e microalbuminúria (relação albumina/creatinina em amostra isolada de urina) (Anexo 5) Orientações para realização de exames complementares Os pacientes foram orientados (manter dieta habitual, ingerir medicamentos regularmente conforme prescrição médica, não ingerir bebida alcóolica nas 72 horas antes da coleta do sangue, não praticar atividade física vigorosa nas 24 horas antes da 36

61 coleta de sangue e da urina, colher a primeira urina da manhã [jato médio] após higienização da genitália e ir ao laboratório em jejum alimentar de 12 horas) e encaminhados para coleta de amostra de sangue por profissional técnico capacitado, respeitando-se as normas de controle de infecção, em um único laboratório de análises clínicas de Goiânia-Go, acreditado pelo Programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos (PALC) da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial (SBPC/ML) e pela Organização Nacional de Acreditação (ONA) para análise bioquímica do sangue e urina Perfil lipídico Foi realizado dosagem do colesterol total, do colesterol contido nas lipoproteínas de alta densidade e dos triglicerídeos, por método enzimático automatizado (Allain et al. 1974; Bucolo& David 1973; Lopes-Virella et al. 1977). Os valores do colesterol contido nas lipoproteínas de baixa densidade foram estimados através da equação de Friedewald (LDL: CT - HDL - TG/5) (Friedewald et al. 1972), para indivíduos com triglicerídeos 400 mg/dl Dosagem de aspartato aminotransferase (AST) e alanino aminotransferase (ALT), creatinofosfoquinase, glicose e de creatinina Os valores de AST, ALT, creatinofosfoquinase, glicose (Gochman et al. 1975) e de creatinina foram determinados por método enzimático automatizado Quantificação da proteína C reativa de alta sensibilidade A proteína C reativa de alta sensibilidade foi quantificada utilizando o método de imunoturbidimetria (ultra-sensível) (Rifai et al. 1999) Pesquisa de elementos anormais e sedimentos urinários A avaliação de elementos anormais e sedimentos em amostra de urina foi realizada por metodologia automatizada, sendo analisados os seguintes parâmetros: ph, densidade urinária, proteinúria, leucocitúria, hematúria e presença de cristais e cilindros. 37

62 4.8.6 Detecção de proteinúria A proteinúria foi avaliada qualitativamente (presença ou ausência) em amostra isolada de urina, utilizando fitas reagentes e a dosagem de microalbuminúria (microgramas de albumina/miligrama de creatinina urinária) foi realizada utilizando imunoturbidimetria para a dosagem da albumina e colorimetria enzimática para a dosagem da creatinina (Ginsberg et al. 1983) Calculo da taxa de filtração glomerular O cálculo da taxa de filtração glomerular foi realizado pela equação de Cockcroft-Gault (Cockcroft& Gault 1976), que utiliza na sua estruturação o peso, a idade e o valor da creatinina sérica do paciente. Depuração de creatinina = (140 - idade) x Massa (kg) x 0,85 se for mulher / 72 x creatinina plasmática (mg/dl) 4.9 Parâmetros ou Critérios Clinicos e Laboratoriais Utilizados Índice de massa corpórea (WHO 1995) O IMC foi classificado conforme descrito a seguir: Abaixo de 18,5 kg/m 2 : baixo peso 18,5 a 24,9 kg/m 2 : normal 25,0 a 29,9 kg/m 2 : sobrepeso 30,0 a 34,9 kg/m 2 : obesidade grau I 35,0 a 39,9 kg/m 2 : obesidade grau II Maior ou igual a 40,0 kg/m 2 : obesidade grau III Circunferência abdominal A avaliação da circunferência abdominal e classificação de obesidade abdominal foram realizadas de acordo com as determinações da Federação Internacional de Diabetes (Zimmet et al. 2005). Foram considerados portadores de 38

63 obesidade abdominal os homens com circunferência abdominal maior ou igual a 94 centímetros e as mulheres com circunferência abdominal maior ou igual a 80 centímetros Pressão arterial sistêmica A pressão arterial foi classificada de acordo com as determinações da Sociedade Brasileira de Cardiololgia (SBC/SBH/SBN 2010). Foi considerado hipertensão arterial sistêmica quando havia história de hipertensão arterial em tratamento ou não ou quando a média aritmética dos valores aferidos da pressão arterial sistólica eram 140 mmhg e/ou da pressão arterial diastólica 90 mmhg Dislipidemias (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007) Hipercolesterolemia isolada Definiu-se como hipercolesterolemia isolada quando havia história de hiperlipidemia em tratamento ou não ou quando foi identificado elevação isolada do LDL colesterol ( 160 mg/dl) Hipertrigliceridemia isolada Definiu-se como hipertriglideridemia isolada quando havia história de hipertrigliceridemia em tratamento ou não ou quando foi identificado elevação isolada dos triglicerídeos ( 150 mg/dl) Hiperlipidemia mista Definiu-se como hiperlipidemia mista quando identificado valores aumentados de ambos LDL colesterol ( 160 mg/dl) e triglicerídeos ( 150 mg/dl) ou quando havia elevação um destes fatores associado a HDL colesterol baixo HDL colesterol baixo Definiu-se como HDL colesterol baixo quando havia história de HDL colesterol baixo em tratamento ou não ou quando foi identificado redução do HDL 39

64 colesterol (homens < 40 mg/dl e mulheres ou diabéticos < 50 mg/dl) isolada ou em associação com aumento de LDL colesterol ou de triglicerídeos Dislipidemia Definiu-se dislipidemia quando identificado alguma das alterações lipídicas descritas anteriormente AST, ALT, creatinofosfoquinase, glicemia e creatinina séricas Os valores de aspartato aminotransferase (referência: 11 a 39 U/L), alanino aminotransferase (referência: 11 a 41 U/L) e de creatinofosfoquinase (referência: 39 a 190 U/L) foram estimados em U/L, enquanto que os valores de glicose (70 a 99 mg/ dl) e creatinina (0,4 a 1,3 mg/dl) foram estimados em mg/dl. Elevações significativas de AST e ALT foram consideradas quando igual ou maior a três vezes o limite superior da normalidade (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007). Valores de glicemia até 99 mg/dl foram considerados como normais, valores entre 100 mg/dl e 125 mg/dl foram considerados como disglicemia e valores iguais ou superiores a 126 mg/dl foram considerados como diabetes (American Diabetes 2004) Proteína C reativa de alta sensibilidade Os valores de proteína C reativa de alta sensibilidade foram considerados normais quando abaixo de 1 mg/l, estando o paciente em situação de baixo risco para doença cardiovascular e com risco intermediário quando entre 1 e 3 mg/l e alto risco quando > 3 mg/l (Ridker 2003; Ridker et al. 2003) Elementos anormais e sedimentos na urina Para avaliação de elementos anormais e sedimentos de urina foram utilizados os seguintes valores de referência: ph (5 a 6), densidade urinária (1015 a 1025), leucocitúria (<10.000/mL), hematúria (<10.000/mL) e presença de cristais e cilindros (< 1.750/mL). 40

65 4.9.8 Albuminúria A albuminúria foi avaliada qualitativamente (presença ou ausência) em amostra isolada de urina. Os valores de referência utilizados para a relação albumina/creatinina foram considerados normais quando inferior a 30 mcg/mg de creatinina, microalbuminúria quando estavam entre 30 a 299 mcg/mg de creatinina e macroalbuminúria quando estavam acima de 300 mcg/mg de creatinina (Molitch et al. 2004) Insuficiência renal crônica A insuficiência renal crônica foi definida por valores de creatinina plasmática 1,5 mg/dl ou clearance de creatinina < 60 ml/min, segundo as orientações da IV Diretriz Brasileira Sobre Dispilidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC 2007; SBC/SBH/SBN 2010). O estadiamento da doença renal crônica foi realizado de acordo com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN 2004): Fase de função renal normal sem lesão renal: Esta fase inclui pessoas com fatores de risco para o desenvolvimento da doença renal crônica como hipertensão arterial sistêmica, diabetes, antecedentes familiares de hipertensão arterial, antecedentes de diabetes e outros, mas que ainda não desenvolveram lesão renal. Fase de lesão renal com função renal normal: Fase inicial de lesão renal com filtração renal preservada e ritmo de filtração acima de 90 ml/min/1,73 m². Fase de insuficiência renal funcional ou leve: Fase com níveis de uréia e creatinina ainda normais, com um ritmo de filtração entre 60 e 89 ml/min/1,73 m². Fase de insuficiência renal laboratorial ou moderada: Nesta fase o paciente se mantém clinicamente bem, embora os sinais de uremia possam estar presentes de maneira discreta, com ritmo de filtração glomerular entre 30 e 59 ml/min1,73 m². 41

66 Fase de insuficiência renal clínica ou grave: Nesta fase o paciente apresenta sinais e sintomas marcados de uremia, como anemia, hipertensão arterial, edema, fraqueza, mal estar e sintomas digestivos, com faixa de ritmo de filtração glomerular entre 15 e 29 ml/min/ 1,73 m². Fase terminal ou de insuficiência renal crônica: Nesta fase o paciente se encontra sintomático e precisa de terapia renal substitutiva e o ritmo de filtração glomerular esta inferior a 15 ml/min/1,73 m² Síndrome metabólica A síndrome metabólica foi definida de acordo com os critérios da Federação Internacional de Diabetes (Zimmet et al. 2005), cujo diagnóstico requer a presença de obesidade abdominal ( 94 cm para homens e 80 cm para mulheres), como condição essencial associada a dois ou mais dos seguintes fatores: triglicerídeos 150 mg/dl ou em tratamento; HDL < 40 mg/dl para homens, < 50 mg/dl para mulheres ou em tratamento; pressão arterial sistólica 130 mmhg ou pressão arterial diastólica 85 mmhg ou em tratamento ou glicemia 100 mg/dl ou em tratamento Diabetes mellitus Consideramos diabéticos os pacientes com valores de glicemia de jejum 126 mg/dl, segundo as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, Também foram considerados diabéticos os pacientes com glicemia normal, mas que referiam ser diabéticos e que estavam em uso de medicação hipoglicemiante (American Diabetes 2004; SBD 2008) Fatores de Risco para Doença Aterosclerótica Coronariana Foram considerados fatores de risco para doença aterosclerótica coronariana, aqueles utilizados na equação de Framingham para estimativa do risco cardiovascular: sexo, idade, colesterol total, HDL colesterol, pressão arterial sistólica e tabagismo (Anderson et al. 1991; D'Agostino et al. 2008) Estimativa e Estratificação de Risco de Doenças Cardiovasculares 42

67 Antes de se estimar o risco cardiovascular, procedeu-se a identificação de manifestações clínicas da doença aterosclerótica significativa (doença arterial coronária manifesta atual ou prévia - angina estável, isquemia silenciosa, síndrome coronariana aguda ou cardiopatia isquêmica; doença arterial cerebrovascular - acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório; doença aneurismática ou estenótica de aorta abdominal ou seus ramos; doença arterial periférica; doença arterial carotídea - estenose maior ou igual a 50%) ou de seus equivalentes, segundo o escore de risco de Framingham (diabete mellitus) (Expert Panel on Detection& Treatment of High Blood Cholesterol in 2001; SBC 2007) Escore de risco de Framingham Inicialmente, para estimativa do risco de ocorrência de infarto do miocárdio ou morte coronariana, em dez anos, utilizamos a equação de Framingham com cálculo realizado através da ferramenta disponível em: calculator.asp. Foram considerados como de risco baixo aqueles indivíduos com probabilidade menor que 10%, de risco intermediário aqueles com probabilidade entre 10 e 20% e de risco alto aqueles com probabilidade maior do que 20%. Nesta etapa, os indivíduos portadores de diabetes foram diretamente classificados como de alto risco cardiovascular (Anderson et al. 1991) Estimativa e estratificação do risco cardiovascular segundo a IV Diretriz Brasileira Sobre Dispilidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia Em conformidade com esta Diretriz (SBC 2007), a estimativa e a estratificação do risco cardiovascular foram realizadas em três fases: Fase 1: identificação de manifestações clínicas da doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes. Nesta etapa, os pacientes diabéticos foram classificados como portadores de alto risco. Fase 2: em indivíduos sem doença aterosclerótica significativa, a estimativa e estratificação do risco foram realizadas através do escore de risco de Framingham 43

68 (ERF), utilizando a ferramenta disponível em: calculator.asp. Para os indivíduos identificados pelo ERF como portadores de risco baixo ou intermediário, maior atenção foi dada em relação aos fatores agravantes (Fase 3), para aperfeiçoar a acurácia do ERF nestes indivíduos. Fase 3: Os indivíduos de risco baixo ou de risco intermediário, foram reavaliados quanto à presença de fatores agravantes. Os pacientes que apresentaram critérios agravantes foram reclassificados a uma categoria de risco acima daquela estimada inicialmente pelo escore de risco de Framingham Definição de fatores agravantes do risco cardiovascular Definiu-se como fator agravante do risco cardiovascular a presença de história familiar de doença coronária prematura (parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos), síndrome metabólica, micro ou macroalbuminúria, insuficiência renal crônica (creatinina 1,5 mg/dl) ou elevação da proteína C reativa de alta sensibilidade (> 3,0 mg/l) na ausência de etiologia não aterosclerótica (SBC 2007) Estimativa e estratificação do risco cardiovascular segundo o escore de risco do estudo Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) A estimativa do risco de eventos coronarianos agudos (infarto do miocárdio fatal ou não fatal e morte coronária), em dez anos, também foi realizada através do escore de PROCAM (Health Check), utilizando a ferramenta disponível em: Foram considerados como de risco baixo aqueles com probabilidade menor que 10%, de risco intermediário aqueles com probabilidade entre 10 e 20% e de risco alto aqueles com probabilidade maior do que 20% (Assmann et al. 2002) Estimativa e estratificação do risco cardiovascular segundo o escore de risco do estudo The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD study) 44

69 A estimativa da probabilidade de ocorrência de doença arterial coronariana, infarto do miocárdio e morte cardiovascular no período de 5 anos também foi realizada através do escore do estudo DAD, utilizando a ferramenta disponível em: Foram considerados como de risco baixo aqueles com probabilidade menor que 1%, de moderado risco aqueles com probabilidade entre 1% e < 5%, de alto risco aqueles entre 5 e 10% e de muito alto risco aqueles com probabilidade maior que 10% (Friis-Moller et al. 2010) Definição de Metas de Tratamento Segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia. Após a primeira avaliação clínica e laboratorial (linha de base = T0) estimou-se, para todos os participantes, a frequência de fatores de risco para doença aterosclerótica coronariana, procedeu-se a estratificação de risco e definição de metas terapêuticas de acordo com as recomendações da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC 2007; SBC/SBH/SBN 2010). As metas terapêuticas dos lípides sanguíneos foram estipuladas de acordo com a estratificação individual do risco de eventos coronários. Foi considerado como alvo terapêutico: triglicerídeos < 150 mg/dl para todos, HDL 40 mg/dl para homens, HDL 50 mg/dl para mulheres ou diabéticos e LDL colesterol < 100 mg/dl, < 130 mg/dl ou < 160 mg/dl em indivíduos de alto, médio ou baixo risco, respectivamente (SBC 2007). As metas de pressão arterial para hipertensos em estágio 1 e 2 com risco cardiovascular baixo e intermediário foi de < 140/90 mmhg. Para indivíduos com risco cardiovascular alto e muito alto, ou com 3 ou mais fatores de risco, diabetes, síndrome metabólica, lesão de órgão alvo ou insuficiência renal com proteinúria > 1,0 g/l a meta de controle da pressão arterial foi de 130/80 mmhg (SBC/SBH/SBN 2010). Todos os pacientes foram informados sobre sua situação de risco cardiovascular e os que necessitaram receberam intervenções, com orientações sobre mudanças no estilo de vida (adequação da alimentação e do peso corpóreo, atividade física e 45

70 abandono do tabagismo) e medicação hipolipemiante (ciprofibrato e/ou rosuvastatina), pelos membros da equipe, conforme as orientações da Sociedade Brasileira de Cardiologia (Anexo 6) Avaliação de Eficácia Terapêutica Após a estimativa e estratificação do risco cardiovascular pelo ecore de risco de Framingham e orientações da Sociedade Brasileira de Cardiologia, os pacientes foram avaliados e tratados de acordo com estrato de risco cardiovacular individual e com a presença de dislipidemia (SBC 2007). Todos os pacientes foram orientados sobre medidas de promoção de saúde de acordo com as orientações das Sociedades de especialidades (BRASIL 2008; SBC 2007; SBC/SBH/SBN 2010; SBD 2008) (Anexo 6). Os pacientes de alto risco cardiovascular que apresentavam dislipidemia (LDL 100 mg/dl, HDL < 40 mg/dl para homens, < 50 mg/dl para mulheres ou diabéticos ou triglicerídeos 150 mg/dl) receberam intervenção não medicamentosa e terapêutica medicamentosa imediata com ciprofibrato se triglicerídeos > 500 mg/dl ou rosuvastatina se triglicerídeos 500 mg/dl e foram reavaliados para avaliação de eficácia e segurança após 1 mês, 3 e 6 meses. Os pacientes de risco cardiovascular intermediário que apresentavam dislipidemia (LDL 130 mg/dl, HDL < 40 mg/dl para homens, < 50 mg/dl para mulheres ou triglicerídeos 150 mg/dl) receberam intervenção não medicamentosa (mudança do estilo de vida) e foram reavaliados após 3 meses. Se apresentassem dislipidemia após 3 meses, receberam intervenção terapêutica medicamentosa com ciprofibrato se triglicerídeos > 500 mg/dl ou rosuvastatina se triglicerídeos 500 mg/ dl e foram reavaliados para avaliação de eficácia e segurança após 1 mês e 3 meses. Os pacientes de baixo risco cardiovascular que apresentavam dislipidemia (LDL 160 mg/dl, HDL < 40 mg/dl para homens, < 50 mg/dl para mulheres ou triglicerídeos 150 mg/dl) receberam intervenção não medicamentosa (mudança do estilo de vida) e foram reavaliados após 6 meses. Se apresentassem dislipidemia após 6 meses, receberam intervenção terapêutica medicamentosa com ciprofibrato se 46

71 triglicerídeos > 500 mg/dl ou rosuvastatina se triglicerídeos 500 mg/dl e foram reavaliados para avaliação de eficácia e segurança após 1 mês Processamento e Análise de Dados e Análise Estatística Foi criado um arquivo informatizado, no programa Epidata 3.1, para estruturação de um banco de dados eletrônico. Procedeu-se a dupla entrada de dados, seguida de avaliação da consistência dos dados. Feito validação dos dados, com correção de inconsistências, para posterior análise estatística utilizando o software IBM SPSS Statistics base 18.0 for MAC (Chicago, IL, USA), no Departamento de Saúde Coletiva do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás (IPTSP/UFG). Inicialmente foi realizada análise descritiva e exploratória para as variáveis sócio-demográficas e clínicas dos participantes. Foram utilizadas medidas de tendência central e dispersão para variáveis contínuas, distribuição percentual e seus intervalos de confiança (IC 95%) para variáveis categóricas. Utilizou-se o χ² ou teste de Fisher quando indicado, para avaliar diferenças de proporções e teste t de student para comparar variáveis contínuas com distribuição normal. Para as demais variáveis contínuas foram utilizados testes não paramétricos. Procedeu-se a estimativa de risco para doença coronariana utilizando três escores (Framingham, PROCAM e DAD) e de acordo com as orientações da IV Diretriz Brasileira Sobre Dispilidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Estimou-se a concordância entre esses escores, utilizando o teste Kappa com intervalo de confiança de 95% (Fleiss& Cohen 1969, 1973). Realizado avaliação da eficácia terapêutica através da análise da frequência e da proporção de alterações nos parâmetros metabólicos (perfil lipídico) e através da análise da frequência de obtenção das metas terapêuticas de acordo com o estrato de risco cardiovascular. Realizado análise de determinantes da incidência de dislipidemias e de controle das dislipidemias ao longo da coorte. 47

72 4.15 Considerações Éticas O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica Humana e Animal do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (Protocolo CEPMHA/HC/UFG/006/2009), todos os pacientes incluidos concordaram em participar e assinaram o TCLE. Os dados foram tratados com rigor ético, sendo mantido sigilo das informações obtidas. Todos o pacientes foram informados sobre sua condição de saúde e os que necessitaram receberam orientações de equipe multidisciplinar (médico, nutricionista, farmacêutica e educador físico) e receberam medicação hipolipemiante (ciprofibrato e/ou rosuvastatina) gratuitamente. 48

73 5 ARTIGOS Artigo 1 The Scientific World Journal Volume 2013, Article ID , 9 pages Research Article *** Aborda os dois primeiros objetivos específicos Article title Cardiovascular Risk Assessment: A Comparison of the Framingham, PROCAM, and DAD Equations in HIV-Infected Persons Running head Cardiovascular risk assessment in HIV patients Authors Max Weyler Nery, Celina Maria Turchi Martelli, Erika Aparecida Silveira, Clarissa Alencar de Sousa, Marianne de Oliveira Falco, Aline de Cássia Oliveira de Castro, Jorge Tannus Esper, Luis Carlos Silva e Souza e Marília Dalva Turchi Keywords HIV, AIDS, cardiovascular risk, Framingham, PROCAM, DAD equation Conflict of interests 49

74 The project has received funds from the Brazilian National Research Council (CNPq- Edital Universal) and from the State Foundation for Research Support of Goias (FAPEG/Edital PPS-SUS). Martelli CMT and Turchi MD have received fellowship grants (CNPq# /2010-4, # /2010-8) and they are research members of the National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (IATS). The authors declares that there is no conflict of interests regarding the publication of this article. Abstract To estimate the risk of cardiovascular disease (CVD) and to assess the agreement between the Framingham, Framingham with aggravating factors, PROCAM and DAD equations in HIV-infected patients. A cross-sectional study was conducted in an outpatient centre in Brazil. 294 patients older than 19 years were enrolled. Estimates of 10-year cardiovascular risk were calculated. The agreement between the CVD risk equations was assessed using Cohen s Kappa Coefficient. The participants mean age was 36.8 years (SD=10.3), 76.9% were men and 66.3% were on antiretroviral therapy. 47.8% of the participants had abdominal obesity, 23.1% were current smokers, 20.0% had hypertension and 2.0% had diabetes. At least one lipid abnormality was detected in 72.8% and a low HDL-C level was the most common. The majority were classified as having low risk for CV events. The percentage of patients at high risk ranged from 0.4 to 5.7. The PROCAM score placed the lowest proportion of the patients into a highrisk group, and the Framingham equation with aggravating factors placed the highest proportion of patients into the high-risk group. Data concerning the comparability of different tools are informative for estimating the risk of CVD, but it does not assess the accuracy of the outcome predictions. Introduction Highly active antiretroviral therapy (HAART) has significantly reduced morbidity and mortality among AIDS patients in many parts of the world [1, 2]. In addition, broad coverage of HAART is also associated with the reduction in the risk of HIV 50

75 transmission at the population level [3]. The World Health Organization and the Joint United Nations Program on HIV/AIDS have set an international goal for expanding HAART to 15 million people by 2015 [4]. Brazil has a well-established HIV control program, and HAART has been universally offered to all eligible individuals at no charge since By 2011, approximately 200,000 HIV-infected patients were receiving antiretroviral therapy (ART), resulting in a remarkable survival benefit in the last decade [5, 6]. HAART has enhanced the life expectancy and improved the quality of life for HIVinfected patients. However, the aging of the population and the cumulative adverse effects caused by long periods of exposure to antiretroviral drugs has markedly increased the prevalence of dyslipidaemia, insulin resistance, impaired glucose metabolism and abnormal fat distribution among HIV patients [7, 8]. Patients with metabolic syndrome have an increased risk of developing chronic non-transmissible conditions such as diabetes and cardiovascular diseases [9, 10]. Overall, the benefits of HAART in reducing mortality significantly outweigh the risks of metabolic abnormalities. Nevertheless, reducing metabolic abnormalities and identifying groups at high risk for cardiovascular diseases (CVD) are an important part of HIV management. Guidelines about managing dyslipidaemia in the general population [11] and in HIV-infected patients [12, 13] recommend identifying and treating patients at high risk for cardiovascular events. Traditional cardiovascular risk factors, such as smoking, lack of physical activity and metabolic syndrome, play a very important role in determining cardiovascular events. Assessing and addressing those modifiable risk factors are important for CVD prevention. Over the past decade, an increasing number of studies have assessed the cardiovascular risk profile of HIV-infected patients [14-22]. The majority of the studies used cardiovascular risk equations developed for a non-hiv-infected population, such as the Framingham or the Prospective Cardiovascular Münster Study (PROCAM) scores. The accuracy of these risk scores for predicting cardiovascular events in HIV-infected patients is not well established. Generally, these scores have been proposed and validated in high-income populations of older patients. In the last decade, a growing number of studies estimated CVD risk in HIV-infected populations, mainly using the 51

76 Framingham score and less frequently using other cardiovascular risk equations, such as the PROCAM and Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) equations [14-17, 19-25]. The prevalence of patients at high risk for coronary events in the next 10 years varies largely among these studies, ranging from less than 1% to 21% [15, 16]. These equations were not developed to assess cardiovascular risk in HIV-infected patients, and their accuracy still uncertain [26, 27]. Presently, there is only one cardiovascular risk score specifically developed for HIVinfected patients [18]. It was based on the results of a large multicentre cohort study (The Data Collection on Adverse Effects on Anti-HIV Drugs Cohort - DAD), conducted mainly in Europe and North America. The DAD equation takes antiretroviral drug exposure into account as a potential risk factor for cardiovascular events. To date, the DAD risk equation has only been applied for CVD risk estimation in one developing country [22]. This study aims to estimate the cardiovascular risk for HIV-infected patients in Brazil using the Framingham, PROCAM and DAD equations and to compare the results. Methods This study is a cross-sectional analysis of a cohort of HIV-infected patients (PRECOR study) attending an outpatient public referral centre for infectious diseases in central Brazil. HIV-infected patients between 20 and 75 years old were consecutively enrolled between October 2009 and January The study protocol was approved by the local Institutional Review Board. The participants showed no clinical evidence of active opportunistic diseases at the time of enrolment. Clinical and Epidemiological Investigation - At the time of enrolment, all the participants were interviewed and examined by the same cardiologist, a member of the research team. A structured questionnaire that addressed socio-demographic variables and general medical history was used to collect data. The participants were also asked about the time of their HIV diagnosis, previous opportunistic diseases, antiretroviral exposure and cardiovascular risk factors. Smoking status was classified as never, former or current (those who had stopped smoking within the past 30 days were considered current smokers). The participants were 52

77 considered to have a history of cardiovascular disease if they had a convincing history of myocardial infarction (MI), angina, stroke, peripheral arterial disease or an intervention for coronary artery disease. Family history was defined as cardiovascular disease in a first-degree male before the age of 55 or in a first-degree female relative before the age of 65. Arterial blood pressure was measured. The patients on antihypertensive therapy or with systolic blood pressure 140 mmhg and/or diastolic blood pressure 90 mmhg were classified as having hypertension [28]. Afterward, the participants met with a multidisciplinary research team including nutritionists, a pharmacist, a biomedical professional, anthropometrists and a physiotherapist. Waist circumference (WC) was measured as the narrowest circumference between the lower rib margin and the anterior superior iliac crest using a standard inelastic anthropometric tape. A WC 94 centimetres (cm) for men and 80 cm for women was considered a risk factor for CVD [29]. Laboratory Investigation The participants were advised to fast overnight for 12h, to avoid alcohol consumption for 3 days prior to blood collection. All of the analyses were performed at the same laboratory. Serum total cholesterol (TC), high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol and triglycerides (TG) were assayed. Serum low density lipoprotein (LDL)-cholesterol was estimated using the Friedewald formula when TG was 400 mg/dl [30]. Dyslipidaemia was defined as LDL-cholesterol 160 mg/dl, HDL-cholesterol < 40 mg/dl for men and < 50 mg/dl for women or diabetics or triglycerides 150 mg/dl [11, 31]. High sensitivity C-reactive protein (hscrp) was quantified. hscrp values < 1 mg/l were classified as normal, between 1 and 3 mg/l were classified as intermediate risk, and > 3 mg/l were classified as high risk [32]. Diabetes was defined as a fasting serum glucose level greater than 125 mg/dl [33] or a self-reported diagnosis of diabetes and use of specific therapy. The glomerular filtration rate (GFR) was calculated based on the Cockcroft-Gault equation [34]. A GFR below < 60 ml/min or a serum creatinine level equal to or higher than 1.5 mg/dl indicated impaired renal function [35]. 53

78 A urine sample was collected to determine the albumin/creatinine ratio (ACR) [36]. Patients were categorised as having normoalbuminuria (< 30 mcg/mg), microalbuminuria (30 to 299 mcg/mg) or clinical albuminuria (> 300 mcg/mg) [37]. CD4 counts and the HIV RNA levels were obtained from the patient s medical chart. HAART data were obtained from the patients medical and pharmaceutical records. Metabolic syndrome was defined in accordance with the standards of the International Diabetes Federation [29]. Calculation of cardiovascular risk Framingham and PROCAM scores were calculated to predict 10-year CVD risk. DAD equations were used to calculate 5-year CVD risk. The participants with a history of CVD or were older than 75 were excluded from this analysis. Framingham Equation The following variables were included in the equation: age, sex, systolic blood pressure, antihypertensive therapy (yes or no), serum TC and HDLcholesterol values and current smoking status (yes or no). The 10-year risk of CVD was classified as low (< 10%), moderate (10% to 20%) or high (> 20%) [38]. The patients with diabetes were classified as high risk [11, 31]. The participants who had low or moderate 10-year risk according to the Framingham equation were also reevaluated based on the presence of aggravating factors: family history of CVD, metabolic syndrome, serum creatinine 1.5 mg/dl, hscrp > 3.0 mg/l or albuminuria > 30 mcg/mg. Patients presenting at least one of these aggravating factors were reclassified into the high-risk category for CVD over 10 years (Framingham equation with aggravating factors, according to the IV Brazilian Guideline for Dyslipidemia and Atherosclerosis Prevention) [31]. PROCAM Equation The following variables were included in the equation: age; sex; known diabetes or fasting blood glucose level 120 mg/dl; systolic blood pressure; serum TG, LDL and HDL-cholesterol levels; current nicotine consumption and family history of CVD. The 10-year risk of acute coronary events was classified as low (< 10%), moderate (10% to 20%) or high (> 20%) [39]. DAD Equation The following variables were included in the equation: age; sex; systolic blood pressure; serum CT and HDL-cholesterol level; diabetes; smoking status; family history of CVD; current use of abacavir, indinavir or lopinavir; and the 54

79 number of years on indinavir or lopinavir. The 5-year risk of coronary heart disease was classified as low (< 1%), moderate (1 to 5%), high (5 to 10%) or very high (> 10%) [18]. Statistical Analysis Normally distributed continuous variables were expressed as means and standard deviations; otherwise, they were expressed as medians and interquartile ranges (IQR). Categorical variables were expressed as percentages with 95% confidence intervals (95% CI). A χ² test or Fisher s test was used to compare proportions. The agreement between the CVD risk equations was assessed using Cohen s kappa coefficient with 95% CIs. The participants at high or very high risk according to the DAD equation were considered high-risk patients for the comparison with the Framingham, Framingham with aggravating factors and PROCAM equations. Two-sided p-values < 0.05 were considered statistically significant. The data were analysed using IBM SPSS Statistics base 18.0 for MAC (Chicago, IL, USA). Results A total of 335 HIV-infected adults were enrolled during the study period. Clinical and laboratory data were obtained from 299 patients (89.3%). Thirty-six participants (10.7%) were excluded because their laboratory analyses were incomplete. There was a higher proportion of previous intravenous drug users (IDU) among the individuals with incomplete laboratory data (p<0.01). There were no statistically significant differences in sex, age, educational level or monthly income (p>0.05) between these two groups. Five patients reported a previous cardiovascular event and were excluded, resulting in 294 participants. Table 1 presents the socio-demographic and clinical characteristics of the 294 participants. The study population was predominantly male (76.9%). The mean age was 36.8 (SD=10.3), and the ages ranged from 20 to 71 years. Approximately 80% (185/226) of the males were younger than 45, and approximately 90% (59/68) of the females were younger than 55. The majority of the participants (72.4%) had more than 8 years of schooling. A total of 92.2% reported being exposed to HIV through a sexual 55

80 route; among these participants, 54.1% declared that they were homosexual males or bisexual. Previous IDU was reported by 2.7%. The median time since receiving the HIV diagnosis was 2.0 years (IQR: years). At least one opportunistic disease in the previous 12 months was reported by 5.8% of those recruited. At the time of enrolment, 54.1% presented an undetectable HIV viral load, and 72.6% had a CD4 count 350 cells/mm3. Overall, 195 (66.3%) out of 294 participants were receiving HAART, with a median duration of 19.0 months (IQR: months) (Table 1). Figure 1 shows the prevalence of cardiovascular risk factors among the participants. A history of smoking was reported by 46.9% (138/294), and 23.1% (68/294) were current smokers. Seven participants reported a family history of premature atherosclerotic disease. Twenty-three patients had high blood pressure (HBP), and 47.8% of them were receiving antihypertensive therapy. At the time of the physical examination, 55 participants had HBP. In total, 20.0% (59/294) of the participants were considered hypertensive. Abdominal obesity was detected in 47.8% of the participants. The proportion of females with abdominal obesity (82.4%) was higher than the proportion of males (23.0%) (p<0.001). Most (72.8%) participants had at least one abnormality in their lipid profile. The most common dyslipidaemia was a low HDL-C level, which was found in 61.9% of the participants. The prevalence of isolated hypertriglyceridemia and isolated hypercholesterolemia were 36.4% and 3.5%, respectively. The prevalence of low HDL-C combined with high TG was 46.6%. For 11 participants, LDL-cholesterol was not estimated because TG was higher than 400 mg/dl. The mean values were (SD=42.7) mg/dl for TC, 42.5 (SD=11.3) mg/dl for HDL-cholesterol, 96.6 (SD=32.5) mg/dl for LDL-cholesterol and (SD=104.5) mg/dl for TG. A total of 6 patients (2.0%) were categorised as having diabetes. Seventeen patients had albuminuria, and two had creatinine levels equal to or higher than 1.5 mg/dl. High sensitivity C-reactive protein > 3 mg/l was detected in 32.1% of the participants. Sixty-one (20.7%) participants had metabolic syndrome. The prevalence of metabolic syndrome was higher among females (36.8%) than among males (16.0%) (p< 0.001). 56

81 Table 2 presents the antiretroviral regimens at the baseline interview by 195 patients receiving treatment. Of the participants, 62.6% were taking a combination of zidovudine, lamivudine and efavirenz. The second most frequent antiretroviral regimen was a combination of zidovudine, lamivudine and lopinavir boosted by ritonavir (12.8%). Twenty-nine patients (15.1%) were using a regimen containing tenofovir. Fifty-one (26.2%) patients were using a protease inhibitor (PI) regimen; among these participants, 28 were taking a lopinavir regimen (25 were taking a regimen boosted by ritonavir). An additional 6 patients used lopinavir in a previous regimen. The median duration of lopinavir-based therapy was 13.0 months (IQR: ). One participant was taking abacavir. None of the participants were ever exposed to indinavir. Figure 2 presents the estimated CVD risk of the 283 HIV-infected patients based on the Framingham, Framingham with aggravating factors, PROCAM and DAD risk equations. Eleven participants were excluded because they had TG > 400 mg/dl. The majority of participants were classified at low risk for future CV events. The percentage of patients classified as having a high risk of future CVD ranged from 0.4 to 5.7 using these four scoring systems. Framingham Equation Based on the Framingham equation, 94.0% of the participants were classified as low-risk, 3.2% as moderate-risk and 2.8% as high-risk patients. Framingham with aggravating factors Of the participants, 54.4% were classified as low-risk patients, 39.9% as moderate-risk patients and 5.7% as high-risk patients for CVD. At least one aggravating cardiovascular risk factor was detected in 42.0% of the participants. The most frequent aggravating factor was hscrp > 3.0 mg/l (32.1%), followed by the presence of metabolic syndrome (20.7%). Impaired renal function was identified in 0.7% of the participants, and 2.4% reported a family history of CVD. PROCAM Equation Of the participant, 98.2% were classified as low-risk patients, 1.4% as moderate-risk patients and 0.4% as high-risk patients for CVD. DAD Equation Of the participants, 74.2% were classified as low-risk patients, 23.7% as moderate-risk patients and 2.1% as high-risk patients. None had a very high risk for CVD. The agreement of the DAD equation with the Framingham equation was 77.4% (k=0.23; 95% CI ), with the Framingham with aggravating factors was 56.7% 57

82 (k=0.14; 95% CI ) and with the PROCAM equation was 75.3% (k=0.07; 95% CI ). The agreement was good, but low kappa values were detected for all three comparisons (Table 3). Discussion The present study was conducted in a population of HIV-infected individuals, mainly composed of young adult males, who were clinically stable. One-third of them were naïve to antiretroviral drugs. Less than 3.0% of the patients were at high risk for cardiovascular events over the next 10 years according to equations developed for the general population, such as the Framingham and PROCAM equations. A similar profile was obtained using the DAD equation, which was specifically constructed for HIV patients. When aggravating factors were incorporated into the Framingham equation, as recommended by the Brazilian Guidelines for clinical management, the proportion of the participants classified in the high-risk group increased two-fold: almost 40% of the patients were classified in the intermediate-risk group for CV events. Similarly, the DAD equation placed a higher proportion of the patients in the moderate-risk category. Initially, CVD risk equations were conceived for those over 30 in the general North American and European populations. However, these risk estimations were applied to younger age groups in other settings and, more recently, to people living with HIV [15]. In alignment with our results, other Latin American studies also found a low risk of future CV events using the conventional cardiovascular equations among predominantly male HIV patients in their 30s and 40s [16, 19]. In contrast, a high risk of cardiovascular events was found among older populations, those with greater exposure to antiretroviral drugs or populations with a higher prevalence of well-known risk factors, such as smoking, diabetes or hypertension [14, 15, 24]. In our study, the participants were young and had relatively short exposure to antiretroviral drugs. The prevalence of diabetes was low, but the prevalence of abdominal obesity was high, especially among the female participants. Furthermore, most of our patients had low incomes. Obesity and low income were associated with an increased 10-year risk for CVD in a large study conducted in the USA [23]. In 58

83 addition, aging, abdominal obesity and the duration of antiretroviral drug exposure are intrinsically associated with the development of diabetes [40], leading to an increased risk for CVD disease in the study population in the near future. A high triglyceride level is one of the most common lipid abnormalities described among HIV-infected patients [40, 41]. A similar lipid profile was found in the current study and in a previous evaluation in the same setting [42]. One potential disadvantage of using Framingham scores for HIV-infected patients is that triglyceride values are not incorporated into the CVD risk equations. However, the use of elevated triglycerides as a marker for future CVD is still a controversial issue [43]. In the PROCAM equation, triglycerides and LDL levels are incorporated into the risk equation. Nevertheless, for patients with triglyceride levels higher than 400 mg/dl, it is not possible to estimate LDL levels, which hampers CVD risk calculation. Similar to our results, other studies using PROCAM equations [14, 15, 19, 24, 25] have found a lower percentage of patients with high 10-year risk for CV events compared with the risk estimates using the Framingham equation. In two studies [19, 25], the coefficient of agreement between the PROCAM and Framingham equations was evaluated. In one study [19], the low- and moderate-risk groups were combined to compare the Framingham and PROCAM scores, yielding weak agreement between these equations. Another study found good agreement between these scores [25]. Determining the proportion of patients with high or moderate 10-year cardiovascular risk has clinical and economic repercussions. It has not been determined which of these two equations is more accurate, and the answer most likely will not be determined [27]. Large cohort studies conducted in HIV-infected populations with different clinical and demographic profiles would be needed to approach this question [27]. In the present study, the Framingham equation with aggravating risk factors most likely overestimated the 10-year cardiovascular risk. The percentage of participants in the high-risk group increased from 2.8% to 5.7%, and the percentage of moderate-risk patients increased more than 10 times (from 3.2% to 39.9%), mainly because of the high sensitivity C-reactive protein (hscrp) values. hscrp is a non-specific marker for inflammation and is considered an independent cardiovascular risk predictor [32]. HIV infection itself and opportunistic infections can lead to a pro-inflammatory state. The 59

84 accuracy of CRP as a cardiovascular risk predictor has not been well established in HIV-infected populations [44]. Few large cohort studies have investigated the accuracy of the conventional risk equations to predict cardiovascular events in HIV-infected populations [18, 45, 46]. To date, the DAD equation is the only tool for estimating cardiovascular risk developed specifically for an HIV-infected population. In our study, the proportion of patients in the high-risk group for CV events was low using the DAD equation and conventional risk equations (Framingham and PROCAM). Another study from Thailand found a low prevalence of patients with high CVD risk using the DAD equation and the Framingham equation, with good agreement between these scores [22]. However, the Framingham equation predicted higher CVD risk compared with the DAD equation. In our results, the DAD equation placed a higher proportion of the patients in the moderate category of risk for CVD compared with the Framingham and PROCAM scores; this result has implications for clinical follow-up and management. Methodological issues regarding the comparability and applicability of these different CVD risk scores, particularly among people living with HIV, have been thoroughly discussed, most recently by D'Agostino [27]. In addition to the differences in the composition of the cardiovascular risk scores and the differences in the relevant outcomes, the comparison of CVD scores using kappa coefficients may have some limitations. In our study, there was good agreement but low kappa indices for the risk predictions produced by the DAD equations compared with Framingham or PROCAM scores. Other studies also found good agreement between different risk systems but calculated low kappa values [22, 25]. This apparent paradox could be explained by the imbalanced distribution of the values and by kappa s dependence on the prevalence of the measured event [47]. However, the clinical significance of these inconsistencies is not completely understood. Conclusions Comparing different tools that predict the risk of CVD is informative, but these comparisons do not assess the accuracy of the outcome. Because HAART is offered to large cohort of HIV patients in Brazil, it seems promising to address this issue by 60

85 monitoring patients and CV events using the existing official surveillance system. These data would be valuable for individual clinical management and for economic evaluations from a public health perspective. Large cohort studies including different HIV-infected groups would be necessary to address these questions. Acknowledgments The authors would like to thank the University Hospital of the Federal University of Goias, Brazilian National Research Council (CNPq), State Foundation for Research Support of Goias (FAPEG) and National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (IATS) for all the support granted in our research. All the financial support was granted by Brazilian National Research Council (CNPq) and State Foundation for Research Support of Goias (FAPEG). 61

86 Figure 1. Prevalence of cardiovascular risk factors among 294 HIV-infected patients CVD: cardiovascular disease, HDL: High density lipoprotein, TG: triglycerides, LDL: low density lipoprotein, CRP: C-reactive protein 62

87 Figure 2. Prevalence of estimated CVD risk according to Framingham, Framingham with aggravating factors (Brazilian Guideline for Dyslipidemia and Atherosclerosis Prevention), PROCAM and DAD risk equations for 283 HIVinfected patients DAD: Data collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs, PROCAM: Prospective Cardiovascular Münster 63