O Processo Racional da Descoberta de Novos Fármacos
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- Benedicto Canela Galvão
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1 Seminário PGQ, IQ, UFF, iterói, i, 02 de maio de Processo Racional da Descoberta de ovos Fármacos Eliezer J. Barreiro Laboratório rio de Avaliação e Síntese S de Substâncias Bioativas Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro, R.J., Brasil
2 Top-5 fármacos no mercado mundial (2006) H H H 3 C H 3 C H H 3 C 1 2,0 F F CH 3 H H H H C 25 H C 25 H 37 4 F S C 26 H 33 F 3 5 S simvastatina CH 3 H 3 5,5 5,9 salmeterol fluticazona CH 3 US$ 600 bilhões 6,2 em US$ bilhões 6,4 Cl clopidogrel CH 3 C 16 H 16 Cl 2 S Fonte: J. Grimley (IMS), C&E 2006, Dec. 04, 84, 49 S H 3 C F H esomeprazola 13,3 S H 3 C C 17 H S H H CH 3 H C 33 H 35 F 2 5 CH 3 atorvastatina Total: 37,3 C 2 H eliezer 2007
3 aos cinco Características estruturais comuns aos medicamentos mais vendidos no mundo em 2006: Possuem apenas 7 elementos químicos: C,H,,,,,S,F,Cl; Todos possuem heteroátomos tomos, 80% são heterocíclicos clicos; Todos são multicíclicos clicos (< cinco anéis); 90% têm unidades aromáticas; 03 podem ser considerados me-too too; 01 representa uma inovação incremental; pertencem a apenas 03 classes terapêuticas distintas; são responsáveis por US$ 37,3 bilhões em vendas; possuem pequena diversidade química mica: possuem 142 átomos de C; US$ 262 milhões/carbono pequenas moléculas, grandes negócios cios; eliezer@2007
4 H 3 C CH 3 S H ranetidina CH 3 H H CH 3 S H cimetidina C CH 3 H Chifre d affairesd (2003): US$ 29,0 bilhões ( crescimento vegetativo 10%/ano) Investimentos R&D: US$ 4,4 bilhões Pipeline: : 53 projetos em fase pré-cl clínica 148 projetos em desenvolvimento: 83 CE s, 20 vacinas, 45 produtos pequenas moléculas, grandes negócios cios; eliezer 2007
5 Caçadores adores de moléculas... C, H,,, S, Cl, F PM ~ < 500 eliezer@2007
6 Losing Their Religion L. M. Jarvis C&E ctober 30, 2006 Biotechs take a more "agnostic approach" Volume 84 (44), to drug discovery by expanding into small molecules eliezer@2007
7 of Eliezer J. Barreiro De: Kyle Kuhn - Paramount BioCapital Investments, LLC Para: eliezer@pharma.ufrj.br Cc: Data: 26/08/ :01 Assunto: Phthalimide derivative LASSBio-552 Dr. Barreiro, My name is Kyle Kuhn, I represent a biopharmaceutical investment firm called Paramount BioCapital Investments, LLC. My job here at Paramount is to identify promising therapeutic technologies, and explore potential investment and/or licensing opportunities. I recently saw a summary of some information you presented at the recent International Symposium on itric xide, Cytokines and Inflammation, in Malbourne, and I would like to learn more about compound LASSBio-552. I would like to know the development status of this compound, as well as any plans for its continued development. I would also like to know the IP status for this technology. Any additional information you can provide would be very helpful. It may be more convenient to speak over the phone. If you would like to provide a number, and suggest a convenient time, I would be happy to give you a call. Alternatively, my contact information is provided below, please feel free to contact me at your convenience. I look forward to hearing from you. Best regards, Kyle Kuhn Caçadores adores de moléculas... Biotechnology Venture Capital Analyst Paramount BioCapital Investments, LLC 787 Seventh Avenue - ew York, Y Tel: Fax: eliezer 2007
8 s caçadores aonde estão? eliezer 2007
9 Everyone is searching for drugs Editorial overview Alan Cuthbert Big-pharma & small molecules Current pinion in Pharmacology 2004, 4, 487 eliezer 2007
10 Cadeia de inovação em fármacosf Visão esquemática do processo de descoberta racional de fármacos, f indicando, nas setas horizontais pontilhadas, os diferentes estágios consecutivos de competências multidisciplinares envolvidas, em distintos níveis hierárquicos. rquicos. A figura ilustra a interação vertical necessária, em determinado estágio evolutivo do processo, entre as diversas competências biológicas, químicas e farmacêuticas, incluindo a decisão estratégica do momento apropriado à promover-se a proteção patentária das novas entidades químicas descobertas.
11 Subcommittees (VII CHEMISTRY AD HUMA HEALTH) Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development A Química Medicinal é a disciplina que estuda os aspectos relacionados ao planejamento, desenho de moléculas de interesse terapêutico, i.e. fármacos. Trata da descoberta e da otimização das propriedades biológicas dos novos compostos- protótipos, tipos, estudando os fatores estruturais relativos ao seu modo de ação, absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade, incluindo a relação entre a estrutura química e a atividade (SAR, QSAR, SAfiR,, STR), sendo uma disciplina de Chairman: Prof. P. W. Erhardt Secretary: Prof. C. R. Ganellin Meeting of the SC in Rio de Janeiro, Feb.13, 2005: standing, from the left: Jörg Senn-Bilfinger, John Proudfoot, Janos Fischer, Mukund Chorghade, Eliezer J. Barreiro, Antonio Monge and Eli Breuer; sitting: Paul W. Erhardt and Robin Ganellin C. G. Wermuth et al., Pure Appl. Chem , 70, 1129 & Ann. Rep. Med. Chem.1998, 33, 385 C. R. Ganellin et al., Eur.. J. Med. Chem , 35, 163 Monge et al., Eur.. J. Med. Chem , 35,, 1121 eliezer 2007
12
13 Safrol, ácido hidnocárpico, monocrotalina, espectalina. Bióforos naturais In vivo seminários eliezer 2007
14 paradigma do composto-prot protótipotipo eliezer 2007
15 Composto-prot protótipotipo... é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congênere de novas substâncias, bioensaiado em modelos animais padronizados, relacionados à patologia a ser tratada. eliezer 2007
16 * Bioisosterism: : A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design Current Medicinal Chemistry 2005, 12,, htm eliezer 2007
17 Estrutura privilegiada piridazinona -acilidrazona C 13 H S PM 274 Lima, P. C. et al.. (2000) Eur.. J. Med. Chem.. 35,, 187. ovo protótipo tipo cardioativo LASSBio-294 EJ Barreiro, Quím.. ova 2002,, 25, Bióforo natural C. A. M. Fraga, E. J. Barreiro, Current Medicinal Chemistry 2006,13, ; Quím. ova 2002, 25, 129. eliezer 2007
18 H C 13 H S H S Thienylhydrazone with digitalis-like like properties (positive inotropic effects) USPT (15/08/2006) Eliezer 2005 eliezer 2007
19 Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) # August 15, 2006 Publication umber: eliezer 2007
20 Estudos de Toxicidade Aguda e Subaguda A toxicidade sistêmica aguda e sub-aguda foi investigada em ratos, por duas vias de administração, p.o. e i.p., nas doses de 1000 μm/kg e 73 μm/kg, respectivamente (i.p., administrando-se 2 vezes ao dia, durante 15 dias seguidos: ~ 100 vezes superior à ED 50 in vivo). ão tem efeito letal, não provoca letargia, não reduz a motilidade, nem altera o pêso dos animais. ão provoca alterações na contagem de células sanguíneas, hematócrito, nem altera a taxa de glicose, uréia, TG, TGP, creatinina. ão altera histopatologicamente orgãos vitais, tais como fígado, pulmão, SC. ão se observaram efeitos neurotóxicos em culturas de neurônios hipocampais de ratos, tratadas com LASSBio-294 (500 μm). Efeito neuroprotetor foi observado em < doses. eliezer 2007
21 eliezer 2007
22 ovos Protótipos -acilidrazônicos cardioativos: timização de LASSBio-294 SAFRL H LASSBio-294 H S Protótipo Inotrópico e Vasodilatador Gonzalez-Serratos, H. et al. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, ; Silva, C.L.M. et al. (2002) Brit. J. Pharm., 135, 293; Sudo, R.T. et al. (2001) Brit. J. Pharm., 134, 603; Albuquerque, E.X.; Barreiro, E.J.; Sudo, R.T. et al. USPT (2006) 7,091,238. S S Protótipo Vasodilatador CH 3 H H CH 3 Traquéia R 4 =CH 3,Cl,Br, 2, C, CH 2 (Me) 2 LASSBio-785 Protótipo Vasodilatador e Anestésico S LASSBio-1029 "Pipeline" X = S X = CH X Y R 4 H H R X = S X = CH Silva, A.G. et al. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431; Silva, A.G.; Kummerle, A. E.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E.J.; Sudo, R.T. (2004) PI / PCT (20/08/2005) LASSBio-897 Potente Protótipo Vasodilatador (Seletivo Vaso) PCT (BR2005/000168), 19/02/2007. R 1 R = H; R 1 = Me R = Me; R 1 = H R = Me; R 1 = Me R = R 2 = CH 2 R 2 R 3 R 2 = H R 2 = Me R 2 = Bn R 3 = H R 3 = Me eliezer 2007
23 Efeitos conformacionais:
24 ovos Compostos-Prot Protótipos tipos Descobertos no LASSBio Biochem. Eng. J., 21, 103 (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett, 15, 1169 (2005) Applied Biochem. Biotechnol., 121, 117 (2005) Eur. J. Pharmacol., 511, 219 (2005) IPI # de 09/04/2004 IPI # de 29/04/1999 eliezer@2007 IPI # de 05/09/2003 Braz. J. Biol. Med. Res., 36, 625 (2003) Bioorg. Med. Chem., 11, 4807 (2003) J. Pharm. Biomed. Anal., 33, 1127 (2003) Quim. ova, 27, 949 (2004) J. Mass Spectrometry, 40, , (2005) USPT Patent # August 15, 2006 J. Pharmacol. Exper. Therap., 299, 558 (2001) Br. J. Pharmacol., 134, 603 (2001) Br. J. Pharmacol., 135, 293 (2002) Quim. ova, 25, 1172 (2002) Eur. J. Pharmacol., 470, 79 (2003) IPI # de 20/08/2004
25 Processo de Descoberta de Fármacos Toxicidade crônica Citotoxicidade Biodisponibilidade IPI # de 29/04/1999 ED 50 = 75,0 μm/kg LD 50 LD 50 /ED 50 > 45 vezes Parceria universidade-empresa-governo eliezer 2007
26 PI (1999) 20 kg comprimidos Primeiro protótipo em fase de ensaios clínicos 1 eliezer@2007
27 Protótipos tipos em estudo 1 FMRP-USP Antinociceptivo (analgésico para dor neuropática tica) inofar : novo mecanismo de açãoa IM-IFAR: IFAR: Prof. Sérgio H. Ferreira, Prof. Fernando Queiroz Cunha
28 Protótipos tipos em estudo 2 euroativo,, anti-alzheimer AChEi LASSBio : P inofar P-domesticado & otimizado IM-IFAR: IFAR: Profa Vanderlan Bolzani
29 ..the problem will not be our ability to do things. The terrible problem is, what will we choose to do next? Sir James Black, eliezer 2007
30 Therapeutic regimens that comprise more than one active ingredient are commonly used in clinical medicine. Despite this, most drug discovery efforts search for drugs that are composed of a single chemical entity. C.T. Keith, A.A. Borisy, B.R. Stockwell, Multicomponent therapeutics for networked systems ature Rev. Drug Discov. 2005, 4, 1 P. Ehrlich, Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results. Lancet 1913, 2, 445 eliezer 2007
31 Mediadores Fisiológicos da Inflamação eliezer 2007
32 eliezer 2007
33 Inovação Terapêutica
34 Fármacos simbióticos: desenho molecular Hibridação molecular FG liveira, CMR Sant Anna, ER Caffarena, LE Darddenne, EJ Barreiro, Molecular docking study and development of an empirical binding free energy model for phosphodiesterase 4 inhibitors, Bioorg. Med. Chem., 14, (2006) [[Science Direct- Top-25 Hottest Articles ] CM Ávila, C Romeiro, GM Sperandio da Silva, CMR Sant Anna, EJ Barreiro, CAM Fraga, Development of new CoMFA and CoMSIA 3D-QSAR models for anti-inflammatory phthalimide containing TFα modulators, Bioorg. Med. Chem., 14, (2006).
35 ew SAI Drug Candidate (DMARD( symbiotic) ovo protótipo tipo com propriedades anti-tf TF-α & inibidor de PDE-4 H LASSBio-468 S H 3 C talidomida IC 50 = 200μM S S H S H 3 C arilsulfonamida IC 50 = 4,3μM JG Montana, 1998 eliezer 2007
36 C 18 H S eliezer 2007 C 18 H S C 19 H S C 18 H S C 24 H S
37 C 18 H S 2 S TF-α ED50 2,5 mg/kg ED 50 Dr Claire Lugnier (CAPES-CFECUB; CFECUB; LASSBio-Strasbourg Strasbourg) Laboratoire de Université Louis Pasteur de Strasbourg,, FR. de Pharmacologie et de Physicochimie des Interactions Cellulaires et Moléculaires culaires. S PDE-4 inibidor Atividade PDE-4 4 de foi medida em aorta bovina: IC 50 = 62,6μM (cf. PDE-1, 2, 3, > 420 μm; ; 5) a) L. M. Lima et al., Synthesis and Anti-inflammatory inflammatory Activity of Phthalimide Derivatives, Designed as ew Thalidomide Analogues, Bioorg.. Med. Chem , 10, 3067; b) M. S. Alexandre-Moreira et al., LASSBio-468: a ew achiral Thalidomide Analogue which Modulates TF-α and Production and Inhibit Endotoxic Shock and Arthritis in Animal Model, International Immunopharmacology 2005, 5, 485.
38 eliezer 2007
39 eliezer 2007
40 Algo só é impossível até que alguém duvide e resolva provar o contrário." Albert Einstein eliezer@2007 Moléculas que falam português...
41 XIV 11 a 15 de fevereiro de Inscrições a partir de setembro eliezer 2007
42
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