Ruptura Prematura de Membranas: Fisiopatologia, Diagnóstico e Conduta

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1 ATUALIZAÇÃO Ruptura Prematura de Membranas: Fisiopatologia, Diagnóstico e Conduta Premature Rupture of the Membranes: Physiopathology, Diagnosis and Therapy Patrícia Silva Golino Maria Bethânia da Costa Chein Luciane Maria Oliveira Brito Universidade Federal do Maranhão (UFMA) Resumo A ruptura prematura de membranas (RPM) amnióticas, que é a perda de líquido amniótico antes de iniciado o trabalho de parto, ocorre em 2 a 18% das gestações, é causa de 30 a 40% dos partos prematuros e de 20% dos óbitos perinatais. Evidências sugerem que a RPM ocorra por processos bioquímicos como a ruptura do colágeno da matriz extracelular do âmnion e córion e apoptose das células da membrana fetal. Seu diagnóstico é clínico, em aproximadamente 90% dos casos. O curso natural da RPM é o parto. O impacto que a RPM determina na gestação é decorrente dos riscos de prolapso e compressão de cordão umbilical, descolamento placentário, oligodramnia, prematuridade, infecção materna e fetal. A conduta deve ser individualizada, baseada na estimativa de riscos maternos, fetais e neonatais. Preconiza-se a interrupção da gestação na presença de maturidade pulmonar fetal, corioamnionite e sofrimento fetal, e na ausência destes pode ser conservadora associando uterolíticos, havendo necessidade, corticosteróides e antibioticoprofilaxia. PALAVRAS-CHAVE: Ruptura prematura de membranas. Fisiopatologia. Terapia. Definição / Incidência A ruptura prematura de membranas (RPM) amnióticas ou amniorrexe prematura é definida como a perda de líquido amniótico antes de ini- ciado o trabalho de parto (TP), independente da idade gestacional. Quando iniciada antes da 37ª semana de gravidez é designada como RPM prétermo (Machado et al., 2002). Ocorre de 2 a 18% das gestações (Spara et al., 2004), e nas gestações pré-termo é estimada entre 20 a 40%, sendo causa de 30 a 40% dos partos prematuros, e de 20% dos óbitos perinatais (Santos & Amorim, 2002; Mercer, 2003). Fisiopatologia A RPM tem sua gênese em múltiplos fatores e, na maioria das vezes, de causas desconhecidas. A compreensão de sua estrutura e dos mecanismos que interferem com sua integridade permitem entender como atuam seus fatores de risco e possíveis causas. As membranas são fortemente aderidas e constituídas de córion e âmnion com células epiteliais, mesenquimais e trofoblásticas permeadas por uma matriz de colágeno (Parry & Stauss, 1998). Sua integridade está diretamente relacionada ao equilíbrio entre a concentração de seus componentes, principalmente das metaloproteinases (MP) e dos inibidores tissulares específicos (TIMP). A matriz de MP forma um complexo de enzimas, capaz de degradar dentre outras moléculas, o colágeno e a elastina. Sua atividade é regulada por TIMP e estes, juntamente com as MP, atuam na integridade da membrana fetal (Athayde et al., 1998). Athayde et al., 1998, observaram maior concentração de MP em gestantes com RPM, quando

2 comparada àquelas com membranas íntegras em TP, prematuro ou não. Demonstraram ainda que na presença RPM com corioamnionite, a concentração de MP é três vezes superior àquelas sem ruptura de membranas e que a concentração de TIMP foi maior nestas, mesmo quando associado ao TP prematuro. Na verdade, a resposta inflamatória à corioamnionite desencadeia a produção de citocinas, MP e prostaglandinas, responsáveis pela irritabilidade uterina, diminuição da síntese e aumento da degradação do colágeno, todos atuando sinergicamente para a RPM (Katsura et al., 1989). Além disto, a gestante com corioamnionite responde aumentando a produção de glicocorticóides, que em alguns tecidos, como no âmnion, estimulam a produção de prostaglandinas (Guller et al., 1995). Outro fator que parece estar envolvido na gênese da RPM é a apoptose na estrutura da membrana. Nas gestantes com RPM há uma maior concentração de células apoptóticas, quando comparadas às gestantes em TP e submetidas a cesarianas sem TP, observando ainda que, nestas, a apoptose quase não foi identificada. Apesar destes achados, ou seja, identificação do aumento na concentração de MP e apoptose celular nas gestantes com RPM, ainda não foi possível estabelecer qual desses eventos é o inicial (Ortega et al., 1998). Já foram identificadas importantes alterações morfológicas na área próxima à ruptura, como alargamento e disjunção da trama de colágeno nas camadas do âmnion, que podem estar presentes antes da ruptura, e assim representar o início de seu desencadeamento (breakpoint) (Parry & Strauss, 1998). Infecções, conização cervical prévia, passado de parto prematuro, sobredistensão uterina como gestação gemelar, polidramnia e macrossomia fetal, procedimentos como amniocentese, cerclagem e sangramentos genitais são capazes de levar à imunossupressão materna, ao estiramento, inflamação e degradação dos componentes da membrana (Mercer, 2003). Outros, como a desnutrição e o tabagismo, interferem diretamente na sua composição e algumas doenças do colágeno contribuem determinando alterações em sua estrutura e, por conseguinte, atuam como fatores sinérgicos para a ruptura de membranas (Parry & Strauss, 1998). Diagnóstico Clínico Em geral, a RPM ocorre de modo espontâneo e evidente. Seu diagnóstico é em 90% dos casos, clínico, dispensando, na maioria das vezes, a pesquisa laboratorial (Mercer, 2003). Contudo, a confirmação diagnóstica através do exame perineal, e com espéculo se impõe para afastar incontinência urinária, muco cervical, cérvico-colpites, sêmen e duchas vaginais prévias. No exame, avalia-se a presença do líquido e suas características como aspecto aquoso, coloração clara, que vai do branco ao amarelado, e o odor característico de água sanitária, além da possível associação com muco, sangue ou mecônio. A visualização do líquido amniótico saindo pelo canal cervical durante o exame pode ser facilitada com uma leve pressão no fundo uterino ou por manobras, para o aumento da pressão intra-abdominal. Diagnóstico Laboratorial O diagnóstico laboratorial se baseia na pesquisa de elementos químicos ou histológicos do líquido amniótico no conteúdo vaginal, como os testes de: medida de ph vaginal, cristalização do conteúdo vaginal, Azul de Nilo (ou de Kittrich), de infusão de Índigo Carmim, solução salina e contraste radiopaco na cavidade amniótica e, mais recentemente, a pesquisa de fibronectina fetal, alfafetoproteína e diamno-oxidase no conteúdo vaginal (Mercer, 2003). O teste da medida do ph pode ser realizado utilizando-se o papel de nitrazina (ponto de viragem de 6,0) ou da solução de fenolftaleína a 0,1% (ponto de viragem entre 6,4-8,2). Como o ph vaginal oscila entre 3,8 e 4,5, o ph 6,0 sugere a presença de líquido amniótico, cujo ph varia entre 7,1 e 7,3. O papel de nitrazina deve ser aplicado estéril, na parede ou no conteúdo vaginal, aguardando sua mudança de cor para a tonalidade azul (alcalino), quando o mesmo é positivo. Para o teste do fenol, o conteúdo vaginal coletado será disposto sobre uma gaze, a qual acrescida de corante alaranjado (fenolftaleína) passa a ter coloração rosa choque na presença de líquido amniótico. Resultados falso-negativos e positivos podem ocorrer quando o conteúdo vaginal é escasso e está na presença de sangue, sêmen, anti-sépticos alcalinos ou vaginose bacteriana, respectivamente (Santos & Amorim, 2002). O teste da cristalização consiste na coleta de conteúdo vaginal em fundo de saco posterior disposta sobre uma lâmina, que após seca (espontaneamente ou sob ação de fonte de luz), deve evidenciar, sob a visão ótica do microscópio, cristais em formato de samambaia, confirmando a presença do líquido amniótico. Para o teste do Azul de Nilo (ou de Kittrich), aplica-se o sulfato Azul de Nilo a 1% sobre uma lâmi-

3 na com esfregaço vaginal. O teste é positivo quando evidencia células fetais-orangiófilas, que passam a ter uma coloração amarelo-alaranjada. Este teste é de fácil execução e tem sensibilidade de 98,5%, quando utilizado no terceiro trimestre da gestação. Os testes de infusão de substâncias na cavidade amniótica são realizados através da amniocentese e, portanto, são restritos aos casos nos quais todos os demais testes falharam. Visam confirmar a saída das substâncias instiladas na cavidade amniótica, através da visualização da coloração azul em tampões ou forro vaginais, no caso do Índigo Carmim, ou através da visualização de substâncias radiopacas, nas radiografias dos tampões vaginais obtidas depois. A identificação de alfafetoproteína e fibronectina fetal no conteúdo vaginal é outra opção para o diagnóstico de RPM, no entanto, apesar de apresentar sensibilidade e especificidade em torno de 95%, são de alto custo e, portanto, de pouca aplicabilidade na prática clínica (Santos & Amorim, 2002). Evolução e Repercussões da RPM no Binômio Materno-Fetal O curso natural da RPM é o parto, e o período de tempo decorrido entre esta ruptura e o início espontâneo do TP é definido como de latência. Nelson et al., 1994,demonstraram que mais de 50% das gestantes com RPM pré-termo apresentaram período de latência menor que 48 h, e que, nas demais, a média do período foi de 7 dias. Evidências apontam que quanto menor a idade gestacional, maior tende a ser o período de latência nestes casos. O período de latência prolongado proporciona mais tempo intra-útero para o amadurecimento fetal, beneficiando o neonato, ao diminuir a freqüência da síndrome do desconforto respiratório (SDR), da hemorragia intraventricular e da enterocolite necrotizante. Inversamente, aumentam as chances de complicações por oligodramnia e infecções, colocando em risco o binômio materno-fetal. O impacto que a RPM determina na gestação é decorrente da morbidade e mortalidade materna e perinatal que a acompanham. Para o feto estão aumentados os riscos de prolapso e compressão de cordão umbilical, descolamento placentário, oligodramnia, infecção e prematuridade. Entre as conseqüências maternas, destacam-se os aumentos nas taxas de infecção e o número de cesarianas (Mercer, 2003). A prematuridade é o fator que contribui de forma mais significativa para a morbidade e mortalidade neonatal. Existe uma relação inversa entre a idade gestacional no momento do parto e a sobrevida neonatal (Lopes et al., 2004). Nas gestações próximas ao termo (34 semanas em diante) com RPM, quando o parto, espontâneo ou terapêutico, ocorre entre 24 e 48 h a freqüência de complicações materno-fetais é menor, pois nesta fase as principais etapas de maturação fetal já se completaram. Contudo, é na gestação abaixo de 34 semanas, que a RPM traz conseqüências mais desastrosas. Pierre et al., 2003, identificaram 96,6% de mortalidade perinatal nas gestações abaixo de 26 semanas com RPM. Resultados similares já haviam sido constatados por outros autores, que também constataram que a probabilidade de estar em casa com um recém-nascido vivo é em torno de 34% nestas condições (65% entre 24 e 26 semanas de gestação e 12,5% abaixo de 24 semanas) (Dowd & Permezel, 1992). Complicações da prematuridade determinam nos sobreviventes afecções como doença pulmonar crônica e desordens neurológicas de graus variados. A paralisia cerebral é muito mais freqüentemente desencadeada pela hemorragia intraventricular e leucomalacia ventricular do que pela asfixia do parto (Alexander & Cox, 1996). A oligodramnia na RPM acontece em decorrência da perda continuada de líquido por via vaginal independente da função renal do feto, que é definida quando o volume de líquido amniótico é inferior a ml. A hipoplasia pulmonar do recém-nato é uma possível complicação da oligodramnia. É caracterizada por pulmões pequenos e subdesenvolvidos, com circunferência torácica diminuída e que desenvolvem insuficiência respiratória grave ao nascimento. Geralmente necessitam de ventilação assistida e, não raro, evoluem com enfisema intersticial e hipertensão pulmonar. Parece que a idade gestacional, o tempo de exposição e a severidade da oligodramnia são os principais fatores para o risco de hipoplasia pulmonar, assim como o risco de deformidades fetais (esqueléticas, faciais), bem como a de uma alta incidência de desacelerações cardíacas fetais, baixos escores de Apgar, óbito perinatal, infecção e parto cesariana (Richards, 1998). Outras complicações da oligodramnia são os processos infecciosos, que são facilitados pela perda do efeito bacteriostático protetor do líquido. Embora a infecção seja considerada um fator predisponente para RPM, ela também é conseqüência da mesma. Suas principais repercussões são a co-

4 rioamnionite e a sepse neonatal, que promovem o aumento das taxas de cesarianas e dos óbitos fetais e neonatais (Mercer, 2003). A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em neonatos prematuros, e sua incidência parece aumentar quando a gravidez é complicada por RPM (Alexander & Cox, 1996). Trabalhos têm demonstrado o aumento da corioamnionite e da sepse neonatal com o decréscimo da idade gestacional e com o aumento do período de latência (Rocha et al., 2002). A infecção amniótica nas pacientes com RPM esta diretamente relacionada ao período de latência, bem como pela freqüência de exames vaginais, TP, microorganismos patogênicos na vagina e falha da atividade antimicrobiana do líquido amniótico, que habitualmente é observado após a 30ª semana de gestação, aumentando até o termo (Broekhuizen et al., 1985) O estreptococo -hemolítico (GBS) é o principal agente causador de sepse neonatal. O GBS coloniza a vagina de 15 a 30% das gestações e sua transmissão vertical ocorre em até 50% destas, por ascensão ao trato genital superior ou durante a passagem do feto pelo canal de parto. A importância desta infecção é que mais de dois terços dos neonatos infectados são prematuros, e a RPM é um dos fatores de risco para esta infecção, portanto, sua triagem no pré-natal é uma das estratégias preventivas (Chambô Filho et al., 2003; Suzano et al., 2003). A triagem no pré-natal é realizada com a cultura vaginal e retal em gestantes acima de 35 semanas ou na presença de situações de risco para a doença. Destaca-se o TP prematuro, a RPM ocorrida há mais de 18 h, febre materna durante o TP, bacteriúria por estreptococo do grupo B e recém-nascido anterior com infecção por este microorganismo (Suzano et al., 2003; Damasceno et al., 2004). As estratégias preventivas são três: a imunização, a anti-sepsia do canal de parto e a quimioprofilaxia. A imunização, ainda não disponível comercialmente, induz a formação de anticorpos contra a cápsula polissacarídea do GBS e sua eficácia em estudos preliminares foi de 95%. A anti-sepsia vaginal com gluconato de clorexidina durante o TP é uma opção simples e que mostrou certa eficácia em reduzir a transmissão vertical do GBS (Chambô Filho et al., 2003; Suzano et al., 2003; Damasceno et al., 2004). Quando a cultura tiver sido realizada há mais de 5 semanas do parto ou quando não for possível realizá-la, a profilaxia deve ser administrada durante o trabalho de parto ou antes, da cesariana. Preconiza-se penicilina G cristalina endovenosa, na dose de 5 milhões UI (dose de ataque) seguida de 2,5 milhões UI a cada 4 h até o nascimento, ou ampicilina endovenosa na dose de 2 g seguida de 1 g a cada 4 h até o parto. Na presença de alergia à penicilina as alternativas são a eritromicina, a clindamicina e a cefazolina, embora alguns estudos tenham demonstrando maior resistência do GBS às duas primeiras (Chambô Filho et al., 2003; Suzano et al., 2003; Damasceno et al., 2004). A corioamnionite é caracterizada pela presença e proliferação microbiana na cavidade amniótica e ou anexos fetais, pode ser clínica, subclínica e histopatológica. O diagnóstico precoce e preciso da corioamnionite é o grande desafio no acompanhamento das pacientes com RPM, nas quais suas principais complicações são: morbidade febril pós-parto, septicemia materna e neonatal e óbito fetal. A infecção ao provocar edema das vilosidades coriais promove a compressão dos vasos fetais com conseqüente hipóxia. Tal fato explicaria os baixos escores de Apgar e o baixo peso ao nascer dos neonatos infectados (Naeye et al., 1983). Para o tratamento da corioamnionite não há outra opção além da interrupção da gestação e o uso de antibioticoterapia, com início precoce. Em virtude da característica polimicrobiana da infecção, recomendam-se drogas de largo espectro, associadas com aminoglicosídeo e anaerobicida (Neto et al., 2003). Conduta Geral Se por um lado a RPM reveste-se de importância por sua elevada morbiletalidade materna e perinatal, não menos importante é a forma de conduzi-la. Conduzir os casos de RPM com mínimo prejuízo para o binômio materno-fetal é como montar um quebra-cabeça, e pode ser causa de longas e calorosas discussões. A conduta deve ser individualizada, baseada na estimativa de riscos maternos, fetais e neonatais. Ocorrendo a RPM há duas soluções que podem ser adotadas: interrupção ou conduta conservadora, que variam em função da idade gestacional, da presença de maturidade pulmonar, de infecção, de sofrimento fetal e de recursos técnicos neonatais. Geralmente após o diagnóstico da RPM a internação é obrigatória. A idade gestacional deve ser avaliada com base na história clínica e na ultrasonografia do início da gestação. São necessárias as pesquisas de sinais sugestivos de infecção e de TP. Avaliação do volume de líquido amniótico, do crescimento e da vitalidade fetal também deve ser realizada (Mercer, 2003). O toque vaginal deve ser proscrito, principalmente quando há intenção da manutenção da gestação.

5 Conduta nas gestações acima de 35 semanas Nestas, a interrupção da gestação é benéfica, pois os riscos de infecção são maiores que os de complicações por prematuridade (Naylor et al., 2001). Na ausência de corioamnionite e sofrimento fetal o TP espontâneo pode ser aguardado por 24 a 48 h, e após este período deve-se iniciar a indução de acordo com as condições cervicais (Naylor et al., 2001). Uma conduta importante no acompanhamento de trabalho de parto com RPM é a monitorização cardíaca fetal sistemática, devido aos maiores riscos de compressão do pólo cefálico e de cordão, bem como propiciar um número menor de toques vaginais, diminuindo o risco de infecção. Profilaxia intraparto contra GBS deve ser administrada, exceto se uma cultura recente, isto é, com menos de cinco semanas for negativa (Mercer, 2003). Conduta nas gestações entre 26 e 34 semanas A conduta conservadora deve ser a priorizada porque permite um tempo maior para o amadurecimento fetal e ganho de peso, salvo os casos de maturidade pulmonar comprovada, presença de sofrimento fetal ou corioamnionite, nos quais a interrupção se faz necessária (Mercer, 2003). Conduta nas gestações abaixo de 26 semanas Não há consenso nestes casos, os benefícios e riscos devem ser abordados individualmente (Naylor et al., 2001; Mercer, 2003). Se por um lado a intervenção imediata pode levar ao óbito pela inviabilidade fetal e maior morbidade, por outro a conduta conservadora também não dá garantias de que o parto ocorrerá quando a viabilidade tiver sido alcançada. Os agravos decorrentes da manutenção da gestação incluem o risco elevado de infecção, descolamento placentário, hipoplasia pulmonar, hemorragias puerperais e óbitos fetais intra-útero. Assim sendo, quando a conduta conservadora está indicada, o repouso e a cuidadosa monitorização materno-fetal são necessários, bem como avaliações freqüentes da vitalidade fetal, rastreamento de infecções e a utilização de terapias com corticosteróides, antibióticos e uterolíticos. Corticoterapia Os corticosteróides atuam estimulando a produção de surfactante e acelerando o desenvolvimento pulmonar, reduzindo os riscos de SDR, hemorragia intraventricular e mortalidade perinatal, com benefícios neurológicos em longo prazo, resultados comprovados por Crowley, 2002, que também demonstrou redução nos riscos de enterocolite necrotizante sem aumentar os riscos de infecção materna e neonatal. O corticóide pode ser a betametasona (duas doses de 12 mg IM com 24 h de intervalo) ou dexametasona (quatro doses de 6 mg IM com 12 h de intervalo) em gestações entre 24 e 32 semanas, pois não há evidências clínicas comprovando seu efeito benéfico em gestações abaixo de 24 semanas. Terapia Uterolítica Os uterolíticos são indicados para aumentar o período de latência e melhorar os resultados perinatais, entretanto, na prática os estudos não demonstraram ganho maior do que 1 a 2 dias no intervalo entre a ruptura das membranas e o parto. Atualmente, este intervalo é útil para a ação dos corticóides e antibióticos, terapias bem estabelecidas como fundamentais para diminuição da morbiletalidade materna e fetal (Naylor et al., 2001; Mercer, 2003). Antibioticoterapia A antibioticoterapia na conduta conservadora na RPM visa tratar e prevenir a infecção decidual ascendente e prolongar a gravidez com conseqüente redução das taxas de infecção neonatal e da morbidade associada à prematuridade (Mercer, 2003). Ensaio multicêntrico controlado publicado por Kenyon et al., 2001, com gestantes com RPM pré-termo, submetidas à terapia oral com eritromicina ou clavulanato de amoxacilina ou ambos, demonstraram que a eritromicina prolongou o período de latência por 7 dias, redução de doenças pulmonares crônicas, das taxas de hemoculturas neonatais positivas e de danos cerebrais. O clavulanato de amoxacilina mostrou-se mais efetivo do que a eritromicina no prolongamento da gestação e na redução da infecção materna, entretanto esteve associado a um significativo aumento na ocorrência de enterocolite necrotizante. Machado et al., 2002, publicaram metanálise sobre o uso de apenas antibióticos nas gestantes com RPM. Concluíram que o seu uso foi capaz de prolongar o período de latência por mais de 7 dias, reduzir a freqüência de corioamnionite clínica e de hemorragia intraventricular, no entanto, a ocorrência de enterocolite necrotizante, sepse neonatal e morte perinatal foi idêntica nos grupos com e sem antibióticos.

6 Com base nos resultados a respeito da utilização da antibioticoterapia na RPM, com vários protocolos, é consenso que o seu uso resulta em benefícios significativos no prolongamento da gestação e redução da morbidade perinatal, entretanto o melhor regime de utilização dos mesmos ainda está por ser determinado. Considerações Finais A conduta diante da RPM deve ser individualizada, baseada na estimativa de riscos maternos, fetais e neonatais. Preconiza-se a interrupção da gestação na presença de maturidade pulmonar fetal, corioamnionite e sofrimento fetal, e na ausência destes pode ser conservadora associando uterolíticos, havendo necessidade, corticosteróides e antibioticoprofilaxia. Abstract The premature rupture of membranes (PROM) is the loss of amniotic fluid before childbirth occurs in 2%-18% of gestations; it is cause of 30%-40% of preterm deliveries and 25% of perinatal deaths. Evidences suggest that PROM is related to biochemical processes, including disruption of collagen within the extra cellular matrix of the amnion, the chorion and apoptosis of cells of the fetal membranes. The diagnosis is clinical, in 90% of cases. The natural course of PROM is the child-birth. Several risks were related to PROM: prolapse and compression of umbilical cord, abruptio placentae, oligohydramnios, prematurity, maternal and perinatal infection. The management must be individual, based on assessment estimated of maternal, fetal and neonatal risks. Interruption of the gestation is recommended when present fetal pulmonary maturity, chorioamnionitis and fetal distress other wise, can be conservative, using tocolytic therapy corticosteroids and antibiotics prophylaxis. KEYWORDS: Premature rupture of membranes. Physiopathology. Therapy. Leituras Suplementares 1. Alexander JM, Cox SM. Clinical Course of Premature Rupture of the Membranes. Sem Perin 1996; 5: Athayde N, Edwin SS, Romero R et al. A role for matrix metalloproteinase-9 in spontaneous rupture of the fetal membranes. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: Broekhuizen FF, Gilman M, Hamilton PR. Amniocentesis for gram stain and culture in preterm premature of the membranes. Obstet Gynecol 1985; 66: Chambô Filho A, Soares EP, Oliveira EM et al. Prevenção da infecção perinatal pelo estreptococo do grupo B. Femina 2003; 31: Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Damasceno AZ, Lima CM, Lindsey PC et al. Pesquisa de estreptococo do grupo B em gestantes: recomendações atuais. Femina 2004; 32: Dowd J, Permezel M. Pregnancy outcome following preterm premature rupture of the membranes at less than 26 weeks gestation. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1992; 32: Guller S, Kong L, Wozniak R et al. Reduction of extracelular matrix protein expression in human amnion epithelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rupture of the fetal membranes. J Clin Endoc Metab 1995; 80: Katsura M, Ito A, Hirakawa S et al. Human recombinant interleukin 1 increases biosynthesis of collagenase and hyaluronic acid in cultured human chorionic cells. FEBS Letters 1989; 244: Kenyon ST, Taylor D, Tarnow-Mordi W. Broad spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes. Lancet 2001; 357: Lopes LM, Sá RAM, Carvalho PRN et al. Propedêutica materno-fetal na prematuridade. Femina 2004; 32: Machado MB, Oliveira TA, Souza E. Riscos perinatais associados à ruptura pré-termo de membranas. Femina 2002; 30: Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003; 101: Naylor CS, Gregory K, Hobel C. Premature rupture of the membranes: an evidence-based approach to clinical care. Am J Perinatol 2001; 18: Naeye RL, Maisels J, Lorenz RP et al. The clinical significance of placental villous edema. Pediatrics 1983; 71: Nelson LH, Anderson FL, O Shea TM. Expectant management of preterm premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:

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