ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção NOME DO MEDICAMENTO Inhixa UI (20 mg) em 0,2 ml solução injetável em seringa pré-cheia 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada seringa pré-cheia de 0,2 ml contém UI (20 mg) de enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. Produzida a partir de mucosa intestinal suína. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injetável em seringa pré-cheia Solução límpida, incolor a amarelo pálido. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Inhixa é indicado em adultos para: - Profilaxia do tromboembolismo venoso, particularmente em doentes submetidos a cirurgia ortopédica, geral ou oncológica. - Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes acamados devido a doença aguda, incluindo insuficiência cardíaca aguda, insuficiência respiratória aguda, infeções graves, assim como exacerbação de doenças reumatológicas que causem a imobilização do doente (aplica-se a dosagens de 40 mg/0,4 ml). - Tratamento da trombose venosa profunda (TVP), com ou sem complicações de embolismo pulmonar. - Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com ácido acetilsalicílico (AAS). - Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST), incluindo doentes que serão sujeitos a um tratamento médico conservador ou submetidos posteriormente a uma angioplastia coronária percutânea (aplica-se a dosagens de 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). - Prevenção da formação de coágulos sanguíneos no circuito de circulação extracorporal durante a hemodiálise. 2

3 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Adultos Profilaxia do tromboembolismo venoso, particularmente em doentes submetidos a cirurgia ortopédica, geral ou oncológica Nos doentes com risco moderado de tromboembolismo venoso (por exemplo, após cirurgia abdominal), a dose recomendada é de 20 mg de enoxaparina sódica administrada por via subcutânea uma vez ao dia. Normalmente, o tratamento com enoxaparina sódica é prescrito por um período de 7 a 10 dias. Em certos doentes, este tempo de tratamento pode ser prolongado. Em caso de existir um risco acrescido de tromboembolismo venoso, a enoxaparina sódica deve ser administrada até o doente passar para regime ambulatório. Em doentes submetidos a cirurgia geral, a dose inicial deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica. Em doentes com um risco mais elevado de tromboembolismo venoso (por exemplo, antes de uma cirurgia ortopédica), a dose recomendada é de 40 mg de enoxaparina sódica, administrada por via subcutânea uma vez ao dia, sendo a dose inicial administrada aproximadamente 12 horas antes da cirurgia. Profilaxia do tromboembolismo venoso, especialmente em doentes imobilizados devido a condições graves, incluindo insuficiência cardíaca aguda, insuficiência respiratória aguda, infeções graves, assim como exacerbação de doenças reumatológicas que causem a imobilização do doente (aplica-se à dosagem de 40 mg/0,4 ml) A dose recomendada de enoxaparina sódica é de 40 mg administrada por via subcutânea uma vez ao dia. O tratamento com enoxaparina sódica é prescrito para um mínimo de 6 dias e continuado até à recuperação total da mobilidade durante um máximo de 14 dias. Tratamento da trombose venosa profunda (TVP), com ou sem complicações de embolismo pulmonar A enoxaparina sódica pode ser administrada por via subcutânea, quer numa dose de 1,5 mg/kg de peso (PC) uma vez ao dia ou numa dose de 1 mg/kg PC duas vezes ao dia. A dose recomendada em doentes com perturbações tromboembólicas é de 1 mg/kg PC, administrada por via subcutânea duas vezes ao dia. O tratamento é prescrito normalmente para 5 dias. A terapêutica anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriado e o tratamento com enoxaparina sódica deve ser mantido até se atingir a eficácia antitrombótica. Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com AAS oral A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/kg PC, administrada por via subcutânea a cada 12 horas, em associação concomitante com AAS oral numa dose de 100 a 325 mg uma vez ao dia. Nestes doentes, a enoxaparina sódica deve ser prescrita, no mínimo, durante 2 dias, e o tratamento deve ser continuado até atingir o seu objetivo. A duração habitual do tratamento é 2 a 8 dias. Tratamento do EAMEST, incluindo doentes sujeitos a tratamento médico conservador ou submetidos posteriormente a uma angioplastia coronária percutânea (aplica-se a dosagens de 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). A dose recomendada de enoxaparina sódica é de uma única injeção intravenosa de 30 mg e, de forma adicional, imediatamente após a injeção intravenosa, uma dose subcutânea de 1 mg/kg, seguida de uma dose de 1 mg/kg administrada por via subcutânea a cada 12 horas (no máximo de 100 mg apenas para cada uma das duas primeiras doses, seguindo uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC). Para a posologia de doentes 75 anos de idade, ver secção 4.2, Idosos. Quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), a enoxaparina sódica deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem receber AAS imediatamente após o diagnóstico de EAMEST, desde que não haja contraindicações (o medicamento é administrado numa dose de 75 mg a 325 mg, uma vez ao dia). 3

4 O tratamento com enoxaparina sódica pode ser prescrito para 8 dias ou mantido até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Para os doentes tratados com uma intervenção coronária percutânea (ICP): Se a última dose subcutânea de enoxaparina sódica foi administrada 8 horas antes da insuflação do balão, não é necessária uma dose adicional. Se a última administração subcutânea for feita mais de 8 horas antes da insuflação do balão, deve ser administrado um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg PC de enoxaparina sódica. Prevenção da formação de trombos no circuito de circulação extracorporal durante a hemodiálise A dose recomendada de enoxaparina sódica, equivalente a 1 mg/kg PC, administrada pelo ramo arterial no início da sessão de diálise é normalmente suficiente para uma sessão de 4 horas. Em caso de aparecimento de resíduos de fibrina, como por exemplo após uma sessão mais longa, pode ser administrada outra dose de 0,5 a 1 mg/kg PC. Nos doentes com um elevado risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg PC com sistema de aporte vascular duplo ou para 0,75 mg/kg com sistema de aporte vascular simples. Grupos de doentes especiais Idosos Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) em doentes idosos com 75 anos de idade, não pode ser administrado um bólus intravenoso inicial. Inicie a posologia com uma administração subcutânea de uma dose de 0,75 mg/kg PC a cada 12 horas (com um máximo de 75 mg apenas para as duas primeiras doses) seguida de uma posologia de 0,75 mg/kg para as restantes doses. Para as outras indicações terapêuticas não é necessário qualquer redução de dose nos idosos, exceto nos doentes com compromisso renal (ver também secção 4.2, Compromisso renal; secção 4.4, Hemorragia nos idosos; Compromisso renal, e secção 5.2). População pediátrica A segurança e a eficácia da enoxaparina sódica em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Compromisso renal Compromisso renal grave É necessário um ajuste posológico em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), em conformidade com as seguintes tabelas, uma vez que a exposição à enoxaparina sódica aumenta significativamente nesta população de doentes: Ajustes posológicos recomendados para os intervalos de doses terapêuticas de enoxaparina sódica Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 1 mg/kg PC por via subcutânea, duas vezes ao dia 1 mg/kg PC por via subcutânea, uma vez ao dia 1,5 mg/kg PC por via subcutânea, uma vez ao dia 1 mg/kg PC por via subcutânea, uma vez ao dia Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) em doentes idosos com <75 anos de idade Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg duas subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg uma vezes ao dia vez ao dia (Máximo de 100 mg para cada uma das primeiras (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose duas doses subcutâneas) subcutânea) Para o tratamento de EAMEST em doentes idosos com 75 anos de idade 4

5 Dose subcutânea de 0,75 mg/kg uma vez ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 75 mg para cada uma das primeiras duas doses subcutâneas) Dose subcutânea de 1 mg/kg uma vez ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose subcutânea) Ajustes posológicos para os intervalos de doses profiláticas de enoxaparina sódica Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação de hemodiálise. Compromisso renal moderado e ligeiro Embora não seja recomendado qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ml/min) ou ligeiro (depuração da creatinina ml/min), aconselha-se uma monitorização clínica cuidadosa durante o tratamento com enoxaparina sódica. Ver também secção 4.4, Compromisso renal, e secção 5.2. Compromisso hepático Na ausência de estudos clínicos, deve ter-se precaução em caso de doentes com compromisso hepático. Peso corporal Não são recomendados ajustes posológicos em doentes obesos ou com um peso corporal baixo (ver secções 4.4 e 5.2). Anestesia espinal e/ou epidural Deve ter-se precaução em doentes que recebem anestesia espinal e(ou) epidural. Pode ser necessário um ajuste posológico (ver secção 4.4). Modo de administração Injeção subcutânea A enoxaparina sódica é administrada por injeção subcutânea para a prevenção de tromboembolismo venoso, para o tratamento da trombose venosa profunda (TVP), para o tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST). Injeção intravenosa No tratamento do EAMEST, a terapêutica deve ser iniciada com uma única injeção intravenosa rápida, seguida imediatamente de uma injeção subcutânea. Injeção pelo ramo arterial do circuito extracorporal De modo a prevenir a formação de coágulos na circulação extracorporal durante a hemodiálise, a enoxaparina sódica é administrada pelo ramo arterial da circulação extracorporal. Inhixa não pode ser administrado por via intramuscular. Técnica de injeção subcutânea A injeção deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo. A administração deve ser alternada entre o lado esquerdo e direito da face anterolateral e posterolateral da parede abdominal A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida até ao fim da injeção. Após administração de enoxaparina sódica, o local da injeção não deve ser friccionado. 5

6 Se for utilizada uma seringa pré-cheia de 20 mg e 40 mg, as bolhas de ar das seringas antes da injeção não podem ser eliminadas, visto que isso pode resultar numa redução da dose. 4.3 Contraindicações - Hipersensibilidade à substância ativa, à heparina e seus derivados, incluindo outras heparinas de baixo peso molecular. - Endocardite bacteriana aguda, - Perturbações graves da coagulação sanguínea, - Hemorragia major, - Trombocitopenia em doentes com um teste de agregação positivo in vitro na presença da enoxaparina, - Ulceração gástrica e/ou duodenal ativa - AVC (excluindo apoplexia após o bloqueio das artérias), - Risco acrescido de hemorragia. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Risco acrescido de hemorragia A hemorragia pode ocorrer em qualquer local (ver secção 4.8). Se ocorrer hemorragia, a sua localização deve ser investigada e deve ser iniciada a terapêutica adequada. A enoxaparina sódica deve ser utilizada com precaução em situações de risco acrescido de hemorragia, tais como: - alterações da hemóstase (distúrbios da coagulação ou dissolução anormal dos coágulos), - antecedentes de úlcera gástrica e/ou duodenal, - acidente isquémico recente, - hipertensão grave descompensada, - retinopatia diabética, - neurocirurgias ou intervenções cirúrgicas oftalmológicos recentes, - uso concomitante de medicamentos que afetem a hemóstase. Trombocitopenia induzida pela heparina Em doentes com trombocitopenia causada pelo uso de heparina, com ou sem trombose, a enoxaparina sódica deve ser utilizada com extrema precaução. O risco de trombocitopenia devido ao uso de heparina pode persistir durante vários anos. Quando há suspeita de trombocitopenia causada pelo uso de heparina, os testes de agregação plaquetária in vitro têm valor diagnóstico limitado. Nestes casos, qualquer decisão sobre o uso de enoxaparina sódica deve ser tomada apenas após aconselhamento junto de um especialista nesta área. Monitorização da contagem de plaquetas Quando utilizar heparinas de baixo peso molecular existe um risco de trombocitopenia induzida pela heparina com formação de anticorpos. A trombocitopenia ocorre normalmente entre o 5º e o 21º dia, após o início da terapêutica com enoxaparina sódica. Por conseguinte, recomenda-se uma contagem das plaquetas antes do início da terapêutica com enoxaparina sódica e depois regularmente durante o período de tratamento. Caso se confirme uma diminuição significativa do número de plaquetas (de 30 a 50% do valor inicial), o tratamento com enoxaparina sódica deve ser descontinuado imediatamente, e o doente deve ser tratado com outra terapêutica. Hipercaliemia A heparina pode suprimir a secreção adrenal da aldosterona provocando uma hipercaliemia, especialmente em doentes com diabetes mellitus, insuficiência renal crónica, acidose metabólica preexistente, um nível plasmático elevado de potássio ou durante a toma de diuréticos poupadores de potássio. O risco de hipercaliemia parece ser maior durante um tratamento prolongado, mas a hipercaliemia é normalmente reversível. O nível plasmático de potássio deve ser medido em doentes em risco antes do início da terapêutica com heparina e, depois, monitorizado regularmente, em particular se o tratamento durar mais de 7 dias. 6

7 Anestesia espinal e/ou epidural A administração simultânea de enoxaparina sódica e de uma anestesia espinal/epidural pode resultar em hematoma intramedular. Isto pode levar a uma paralisia prolongada ou permanente. Tais complicações ocorreram raramente com o uso de enoxaparina sódica em doses de 40 mg ao dia ou menos. O risco de hematoma intramedular aumenta quando são administradas doses mais elevadas de enoxaparina sódica, são aplicados cateteres epidurais permanentes após uma cirurgia ou são usados concomitantemente outros medicamentos que afetem a hemóstase, tais como anti-inflamatórios nãoesteroides (AINE) (ver secção 4.5.). O risco de hematoma intramedular também parece ser maior em caso de lesões pós-traumáticas e múltiplas punções do eixo cerebrospinal, ou em doentes em pósoperatório ou com antecedentes de deformações espinais. De modo a reduzir o potencial risco de hemorragia no canal espinal associado ao uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia ou analgesia, usando as vias subaracnoídea ou epidural de administração, o perfil farmacocinético do medicamento deve ser considerado (ver secção 5.2). É recomendado que a introdução ou remoção do cateter quando o efeito antitrombótico da enoxaparina for baixo. No entanto, desconhece-se o momento exato para atingir um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada doente. A colocação ou a remoção do cateter deve ser realizada, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de enoxaparina sódica (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma vez ou duas vezes ao dia ou 40 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a administração de doses elevadas de enoxaparina sódica (0,75 mg/kg duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Os níveis de anti-xa ainda são detetáveis em todos esses momentos no tempo. O adiamento na colocação ou remoção de um cateter não é garantia da não-ocorrência de um hematoma intramedular. Os doentes que recebem a dose de 0,75 mg/kg PC duas vezes ao dia ou a dose de 1 mg/kg PC duas vezes ao dia não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia, para permitir um período mais prolongado antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma maneira, apesar de não poder ser feita uma recomendação específica sobre o período de tempo para administração subsequente de uma dose de enoxaparina, após a remoção de um cateter, deve ser considerado o adiamento da próxima dose durante, pelo menos, 4 horas, com base numa avaliação risco-benefício, considerando tanto o risco de trombose como risco de hemorragia no contexto do procedimento e os fatores de risco do doente. Em doentes com depuração da creatinina < 30 ml/minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada. Nestes doentes, deve considerar-se a duplicação do tempo de remoção de um cateter, pelo menos 24 horas para a dose mais baixa de enoxaparina prescrita (30 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas para a dose mais elevada (1 mg/kg PC/dia). Se o médico decidir administrar uma terapêutica anticoagulante no contexto de anestesia epidural/espinal ou punção lombar, é necessária precaução e uma monitorização frequente do doente para detetar possíveis sinais e sintomas de compromisso neurológico, tais como dor lombar na linha média, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou fraqueza nos membros inferiores), disfunção intestinal e/ou urinária. Os doentes devem ser instruídos para informarem imediatamente o enfermeiro ou o médico, se tiverem alguns destes sinais ou sintomas. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma espinal, deve dar-se início urgentemente ao diagnóstico e tratamento, incluindo a descompressão da medula espinal. Intervenção coronária percutânea (ICP) Para minimizar o risco de hemorragia após instrumentação vascular durante o tratamento de angina instável, enfarte do miocárdio sem onda Q e enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, devem ser cumpridos os intervalos recomendados entre as doses de enoxaparina sódica. É importante alcançar a hemóstase no local de punção após a ICP. Se for utilizado um dispositivo de fecho, a bainha pode ser removida de imediato. Se for utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última injeção subcutânea/intravenosa de enoxaparina sódica. Caso o tratamento com enoxaparina sódica continue, a próxima dose do medicamento não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. O local da intervenção deve ser vigiado para detetar sinais de hemorragia ou de formação de hematomas. 7

8 Válvulas cardíacas prostéticas Não há estudos adequados que avaliem as propriedades anticoagulantes da enoxaparina sódica em doentes com válvulas cardíacas prostéticas e, por conseguinte, o uso de enoxaparina não é recomendado. Dados limitativos e fatores de interferência de doentes com válvulas cardíacas prostéticas tratados com enoxaparina (incluindo mulheres grávidas e fetos que podem ter um risco acrescido de acontecimentos tromboembólicos ver secção 4.6) contraindicam o uso de enoxaparina em doentes com válvulas cardíacas prostéticas. Hemorragia nos idosos Não foi observada qualquer aumento na tendência para hemorragias nos idosos com os intervalos de doses profiláticas. Os doentes idosos (em especial doentes a partir dos 80 anos) podem ter um risco acrescido de complicações hemorrágicas nos intervalos de doses terapêuticas. Recomenda-se uma monitorização clínica cuidadosa neste grupo de doentes (ver secções 4.2 e 5.2). Compromisso renal Nos doentes com compromisso renal, uma exposição acrescida à enoxaparina sódica está associada a um risco acrescido de hemorragia. Devido à concentração de enoxaparina sódica mais elevada no soro sanguíneo de doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), são recomendados ajustes posológicos nos intervalos de doses terapêuticas e profiláticas. Embora não seja necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ml/min) ou ligeiro (depuração da creatinina ml/min), deve proceder-se a uma monitorização clínica cuidadosa durante o tratamento com enoxaparina sódica (ver também secções 4.2. e 5.2). Doentes com baixo peso corporal Foi observado um aumento na exposição à enoxaparina sódica após a utilização de doses profiláticas (não ajustadas ao peso) em mulheres de baixo peso (<45 kg) e homens de baixo peso (<57 kg,) o que pode provocar um maior risco de hemorragia. Por conseguinte, recomenda-se uma monitorização clínica cuidadosa nestes doentes (ver secção 5.2). Doentes obesos Os doentes obesos apresentam um maior risco de tromboembolismo. A segurança e a eficácia das doses profiláticas em doentes obesos (IMC> 30 kg/m 2 ) não foram totalmente determinadas e não há consenso sobre o ajuste posológico. Estes doentes devem ser vigiados cuidadosamente para sinais e sintomas de tromboembolismo. Testes laboratoriais Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a enoxaparina sódica não influencia o tempo de hemorragia e os parâmetros gerais de coagulação nem afeta a agregação plaquetária ou a fixação do fibrinogénio às plaquetas. Durante a toma de enoxaparina sódica em doses mais elevadas, pode ocorrer um prolongamento do tempo parcial de tromboplastina ativado (TPTA) e do tempo de coagulação ativado (TCA). Os TPTA e TCA prolongados não estão linearmente correlacionados com a crescente atividade antitrombótica da enoxaparina sódica. Por conseguinte, as medições de TPTA e TCA não são adequadas nem fiáveis para a monitorização da atividade da enoxaparina sódica. A avaliação do risco e a monitorização clínica são os melhores indicadores do potencial risco de hemorragia. Geralmente, não é necessário vigiar regularmente a atividade anti-xa. Contudo, a monitorização da atividade anti-xa deve ser tida em consideração em doentes tratados com heparina de baixo peso molecular com um risco acrescido de hemorragia (por exemplo, doentes com compromisso renal, idosos ou com peso corporal extremo) ou hemorragia ativa. Teor de sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto é, é basicamente isento de sódio. 8

9 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação É recomendado que agentes que afetem a hemóstase sejam descontinuados antes da terapêutica com enoxaparina, a não ser que a sua utilização seja crucial, tais como: salicilatos sistémicos, AAS, AINE, incluindo cetorolac, dextrano e clopidogrel, glucocorticoides sistémicos, trombolíticos e anticoagulantes, e outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa. Se a associação não poder ser evitada, a enoxaparina deve ser utilizada com uma monitorização cuidadosa e laboratorial da coagulação sanguínea. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Estudos em animais não revelaram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade. No rato fêmea grávida, a transferência de 35 S-enoxaparina através da placenta materna para o feto é mínima. Nos seres humanos, não existe qualquer evidência de que a enoxaparina atravessa a barreira placentária durante o segundo trimestre de gravidez. Não existe informação disponível sobre o primeiro e o terceiro trimestres. Como não existem ensaios clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e porque os estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, a utilização deste medicamento durante a gravidez deve ser limitada apenas aos casos de absoluta necessidade médica. O uso da enoxaparina para tromboprofilaxia em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas não foi adequadamente estudado. Num estudo clínico (realizado em África) com mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam 1 mg de enoxaparina/kg PC duas vezes ao dia para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos, resultando no bloqueio da válvula e levando à morte da mãe e do feto. Houve notificações isoladas no período pós-comercialização de trombose valvular em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas durante o tratamento com enoxaparina para a tromboprofilaxia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem ter um risco mais elevado de tromboembolismo. A enoxaparina sódica não é recomendada para utilização em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas (ver secção 4.4). Amamentação Em ratos lactantes, a concentração de 35 S-enoxaparina ou dos seus metabolitos marcados no leito é muito baixa. Desconhece-se se a enoxaparina inalterada é excretada no leite materno humano. A absorção oral da enoxaparina é improvável. Contudo, por precaução, as mães lactantes devem ser aconselhadas a evitar a amamentação durante o tratamento com enoxaparina. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos da enoxaparina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança Hemorragia Em estudos clínicos, as hemorragias foram a reação mais frequentemente notificada. Estas incluíram hemorragias major, notificadas em quase 4,2% dos doentes (doentes cirúrgicos 1 ). Alguns destes casos foram fatais. Tal como com outros anticoagulantes, a hemorragia pode ocorrer durante a terapêutica com enoxaparina na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas com tendência para hemorragia, procedimentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetem a hemóstase (ver secções 4.4 e 4.5). 9

10 Lista de reações adversas em tabela A enoxaparina foi avaliada em doentes tratados com enoxaparina em ensaios clínicos. Os testes incluíram doentes com risco de tromboembolismo, que estavam a tomar enoxaparina para prevenir tromboembolismo venoso após cirurgia ortopédica ou abdominal, doentes acamados por doença e tratados com enoxaparina para prevenção de tromboembolismos venosos, 599 doentes tratados com enoxaparina para tratamento de TVP com ou sem complicações de embolismo pulmonar, doentes a receber enoxaparina como tratamento de angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e doentes a receber enoxaparina como tratamento de enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. As reações adversas observadas nos estudos clínicos e notificadas na experiência pós-comercialização são descritas pormenorizadamente em baixo. As classes de frequência são definidas da seguinte forma: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas do período pós-comercialização provêm de notificações espontâneas e, por conseguinte, a sua frequência é desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Classe de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Vasculopati as Todas as indicações Desconhecido: Foram notificados casos de hematoma espinal (ou hematoma neuraxial com o uso concomitante de enoxaparina sódica, assim como anestesia espinal e/ou epidural ou punção espinal e cateteres pósoperatórios. Estas reações resultaram em diversos graus de lesões neurológicas, incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver secção 4.4) Profilaxia em doentes cirúrgicos Muito frequentes: Hemorragi a* Raros: Hemorragi a retroperito neal Profilaxia em doentes clínicos Frequentes : Hemorragi a* 10 Tratament o em doentes com TVP com ou sem complicaç ões de EP Muito frequentes: Hemorragi a* Pouco frequentes: Hemorragi a intracrania na, Hemorragi a retroperito neal Tratament o em doentes com angina instável e EM sem onda Q Frequentes : Hemorragi a* Raros: Hemorragi a retroperito neal Tratament o em doentes com EAMEST Frequentes : Hemorragi a* Pouco frequentes: Hemorragi a intracrania na, Hemorragi a retroperito neal Doenças do Desconhecido: Muito Pouco Muito Pouco Frequentes

11 sangue e do sistema linfático Anemia hemorrágica; casos de trombocitopeni a imunoalérgica com trombose; em alguns casos, a trombose foi complicada por enfarte do órgão ou isquemia no membro (ver secção 4.4); eosinofilia frequentes: Trombocit ose** Frequentes : Trombocit openia frequentes: Trombocit openia frequentes: Trombocit ose** Frequentes : Trombocit openia frequentes: Trombocit openia : Trombocit ose** Trombocit openia Muito raros: Trombocit openia imunoalérg ica Doenças do sistema imunitário Frequentes: Reação alérgica Raros: Reação anafilática/anafi lactoide Doenças do sistema nervoso Afeções hepatobiliar es Desconhecido: Reação anafilática/anafi lactoide incluindo choque Desconhecido: Cefaleia Muito frequentes: Aumento das enzimas hepáticas (principalmente transaminases ***) Desconhecido: Lesão hepática hepatocelular; lesão hepática colestática Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: Urticária, prurido, eritema Pouco frequentes: Dermatite bolhosa 11

12 Afeções musculosque léticas e dos tecidos conjuntivos Perturbaçõe s gerais e alterações no local de administraç ão Desconhecido: - Vasculite cutânea, necrose cutânea ocorrendo normalmente no local da injeção (estes fenómenos foram normalmente precedidos por púrpura ou placas eritematosas, infiltradas e dolorosas). O tratamento com enoxaparina sódica tem de ser descontinuado. - Nódulos no local da injeção (nódulos inflamatórios que não são bolsas quísticas de enoxaparina). Estes casos resolvem-se passados alguns dias e não devem levar à descontinuação do tratamento. - Alopecia Desconhecido: Osteoporose após uma terapêutica prolongada (mais de 3 meses) Frequentes: Hematoma no local da injeção, dor no local da injeção, outra reação no local da injeção Pouco frequentes: Irritação no 12

13 Exames complement ares de diagnóstico local; necrose cutânea no local da injeção Raros: Hipercaliemia *: tais como hematoma, equimose que não a do local de injeção, hematoma na ferida, hematúria, epistaxis e hemorragia gastro-hemorrágica. **: Aumento das plaquetas > 400 x 10 9 /L ***: níveis de transaminases > 3 vezes acima do limite normal : tais como edema no local da injeção, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, nódulos, dor ou reação (NOS) no local da injeção. 1 Em doentes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram consideradas major: (1) se a hemorragia causou um acontecimento clínico significativo, ou (2) se acompanhado por uma redução da hemoglobina 2 g/dl ou transfusão de 2 ou mais unidades de produtos sanguíneos. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas major. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. 4.9 Sobredosagem Sinais e Sintomas Uma sobredosagem acidental de enoxaparina sódica após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea pode provocar complicações hemorrágicas. A enoxaparina administrada por via oral é fracamente absorvida e até em doses elevadas não deve levar a consequências graves. Isto pode ser controlado por ensaios plasmáticos das atividades anti-xa e anti-iia. Tratamento Os efeitos anticoagulantes podem ser amplamente neutralizados pela injeção intravenosa lenta de sulfato de protamina ou de cloridrato de protamina. A dose de protamina depende da dose de enoxaparina administrada: 1 mg de sulfato de protamina neutraliza a atividade anticoagulante de 1 mg de enoxaparina sódica, se esta tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina sódica tiver sido administrada há mais de 8 horas antes da administração da protamina ou, se for necessário administrar uma segunda dose de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com uma dose de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina sódica. Decorridas 12 horas desde a administração de enoxaparina sódica, pode não ser necessário administrar protamina. Contudo, até doses elevadas de protamina não neutralizam totalmente a atividade anti-xa da enoxaparina sódica (máximo 60%). 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Antitrombóticos, Grupo da heparina. Código ATC: B01A B05 Mecanismo de ação A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de aproximadamente daltons. A enoxaparina purificada in vitro possui uma elevada atividade anti- Xa (anti-xa) (aproximadamente 100 UI/mg) e uma baixa atividade anti-iia (anti-iia) ou antitrombina 13

14 (aproximadamente 28 UI/mg). A atividade antitrombótica é mediada através da antitrombina III (ATIII) resultando num efeito antitrombótico em humanos. Além da sua atividade anti-xa e anti-iia, foram identificadas outras propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias em voluntários saudáveis e doentes, assim como em modelos pré-clínicos. Estas incluem a inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, tal como o fator VIIa, a indução da libertação do inibidor endógeno da via do fator tecidual (TFPI), bem como a libertação reduzida do fator de Willebrand (vwf) do endotélio vascular na circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina. Eficácia clínica Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q Num grande estudo clínico multicêntrico de dupla ocultação foram examinados os doentes admitidos na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q. Após uma seleção aleatória, os doentes receberam AAS oral numa dose de 100 a 325 mg, uma vez ao dia, em associação com uma perfusão intravenosa de heparina não fracionada numa dose ajustada individualmente de acordo com o TTP, ou em associação com enoxaparina, administrada por via subcutânea numa dose de 1 mg/kg PC a cada 12 horas. Os doentes foram tratados em hospital até à estabilização clínica, processo de revascularização ou alta hospitalar. O internamento hospitalar variou de 2 a 8 dias. Foram recolhidos dados clínicos de 30 dias de tratamento. Em comparação com a heparina não fracionada, a enoxaparina reduziu significativamente a taxa de recorrência de doenças coronárias, enfartes do miocárdio e morte. A redução do risco das complicações acima referidas em 16,2 % no dia 14 do tratamento foi mantida até ao 30º dia de tratamento. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG) (redução do risco de doença coronária recorrente, enfarte do miocárdio ou morte em 15,8% no dia 30 do tratamento). Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico, doentes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) elegíveis para a terapêutica fibrinolítica foram randomizados para um grupo a receber 30 mg de enoxaparina com a injeção de único bólus intravenoso e, imediatamente após a injeção intravenosa, a administração de uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC, seguida de outra dose subcutânea de 1 mg/kg PC a cada 12 horas, ou para um grupo a receber heparina intravenosa numa dose ajustada de acordo com o TTP individual durante 48 horas. Todos os doentes foram igualmente tratados com AAS durante, pelo menos, 30 dias. O regime posológico da enoxaparina foi ajustada em doentes com compromisso renal grave e em doentes idosos ( 75 anos de idade). A enoxaparina injetável foi administrada até à alta hospital ou durante um período máximo de 8 dias (consoante o que ocorreu primeiro) doentes foram tratados com angioplastia coronária percutânea com administração de um anticoagulante, seguindo as regras para mascarar o medicamento em estudo. No caso de um grupo de doentes tratados com enoxaparina, a intervenção coronária percutânea foi realizada sem a descontinuação da enoxaparina (sem mudar o medicamento), administrada de acordo com o regime definido em estudos anteriores, isto é: - Sem qualquer dose adicional, se a última dose foi administrada por via subcutânea 8 horas antes da insuflação do balão; - A administração intravenosa de 0,3 mg/kg PC de enoxaparina, se a última dose foi administrada por via subcutânea há mais de 8 horas antes da insuflação do balão. Quando a eficácia da enoxaparina foi comparada com a da heparina não fracionada, a taxa do endpoint primário, incluindo morte ou enfarte do miocárdio recorrente nos primeiros 30 dias após a randomização, foi 9,9% no grupo da enoxaparina, comparativamente com os 12% no grupo da 14

15 heparina não fracionada, ou seja, uma redução de 17% no risco relativo (p <0,001). Os benefícios terapêuticos da enoxaparina, observados como uma melhor eficácia de desempenho, verificaram-se após 48 horas. Houve uma redução do risco relativo do enfarte do miocárdio recorrente em 35%, comparativamente ao tratamento com a heparina não fracionada (p <0,001). O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi uma constante em todos os subgrupos principais, distinguidos com base na idade, sexo, localização do enfarte do miocárdio, diabetes, antecedentes de enfarte do miocárdio anterior, o tipo de fibrinolítico e o tempo até ao início do tratamento com o medicamento em estudo. Os benefícios do tratamento da enoxaparina, evidente para um número de resultados de eficácia, verificaram-se às 48 horas, no momento em que se verificou uma redução de 35% no risco relativo do enfarte do miocárdio recorrente, comparativamente com a heparina não fracionada (p <0,0001). O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi uma constante em todos os subgrupos principais, distinguidos com base na idade, sexo, localização do enfarte do miocárdio, antecedentes de diabetes, antecedentes de enfarte do miocárdio anterior, do tipo de fibrinolítico administrado e o tempo até ao tratamento com o medicamento em estudo. Houve um benefício terapêutico significativo do uso da enoxaparina, comparativamente à heparina não fracionada, em doentes submetidos a angioplastia coronária percutânea nos 30 dias, após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou a tratamento conservador (redução de 15% do risco relativo, p = 0,27 para interação). A taxa do endpoint de morte, enfarte do miocárdio recorrente ou hemorragia intracraniana (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0,0001) no grupo da enoxaparina (10,1%), comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando uma redução de 17% do risco relativo a favor do tratamento com enoxaparina sódico. O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário observado durante os primeiros 30 dias foi mantido durante o período de seguimento de 12 meses. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Características gerais A farmacocinética da enoxaparina foi estudada com base nos níveis plasmáticos da atividade anti-xa e da atividade de anti-iib, nas doses recomendadas, após administração subcutânea única e repetida, e após uma injeção intravenosa única. A determinação quantitativa da atividade farmacocinética de anti-xa e anti-iia foi validada através do método amidolítico com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado comparativamente ao padrão internacional (NIBSC) para as heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Biodisponibilidade e absorção Com base na atividade anti-xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injeção subcutânea é aproximadamente de 100%. O volume do medicamento injetado e a concentração da dose no intervalo de 100 a 200 mg/ml não afeta a farmacocinética de uma administração medicinal em voluntários saudáveis. A média da atividade anti-xa plasmática máxima é observada 3 a 5 horas após injeção subcutânea. Foram observados níveis de aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml de anti-xa em voluntários saudáveis, após uma injeção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respetivamente. Um bólus intravenoso de 30 mg, seguido imediatamente por uma dose subcutânea de 1 mg/kg a cada 15

16 12 horas, deu origem a um pico inicial de fatores anti-xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e uma exposição média correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento. A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intradoente e interdoentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes diários únicos de 40 mg e de 1,5 mg/kg em voluntários saudáveis, o estado estacionário é alcançado no dia 2 com um índice de exposição médio aproximadamente 15% superior que após uma dose única. Os níveis de atividade da enoxaparina em estado estacionário são bem previstos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida do regime de 1 mg/kg, duas vezes ao dia, o estado estacionário é atingido a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após uma dose única e com níveis médios de pico e de vale de cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respetivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina sódica, esta diferença em estado estacionário é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A atividade anti-iia plasmática, após administração subcutânea, é aproximadamente dez vezes menor que a atividade anti-xa. A atividade anti-iia máxima média é observada aproximadamente 3 a 4 horas após a injeção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml, após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respetivamente. Distribuição O volume de distribuição da atividade anti-xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo. Biotransformação A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado, onde se desagrega em moléculas de peso molecular inferior e a atividade biológica significativamente reduzida como resultado da segmentação da ligação do dissulfureto (dessulfação e despolimerização). Eliminação A enoxaparina sódica é uma substância ativa de baixa depuração com uma média de depuração plasmática anti-xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg PC durante 6 horas. A eliminação parece ser monofásica com uma semivida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A depuração renal de fragmentos ativos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos ativos e inativos é cerca de 40% da dose. Características dos diferentes grupos de doentes Idosos Com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos, comparativamente a indivíduos mais jovens quando a função renal é normal. No entanto, como a função renal é conhecida por diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina sódica (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). Compromisso renal Foi observada uma relação linear entre a depuração plasmática anti-xa e a depuração da creatinina em estado estacionário, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina sódica em doentes com função renal reduzida. Em estado estacionário, a exposição anti-xa representada pela AUC é marginalmente aumentada em caso de compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina ml/min) e moderado (depuração de creatinina ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) a AUC em estado estacionário é significativamente aumentada, em média, 16

17 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver secções 4.2 e 4.4.). Peso Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC média da atividade anti- Xa é marginalmente mais elevada em estado estacionário em voluntários saudáveis obesos (IMC kg/m²), comparativamente a indivíduos de controlo não obesos, embora a A max não seja aumentada. Existe uma menor depuração ajustada ao peso em indivíduos obesos com a administração subcutânea. Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg), comparativamente a indivíduos de controlo com peso normal (ver secção 4.4.). Hemodiálise Um estudo neste grupo de doentes demonstrou que a taxa de eliminação da enoxaparina foi similar aos valores correspondentes no grupo de controlo, mas a área sob a curva (AUC) foi duas vezes mais elevada do que após uma dose intravenosa única de 0,25 ou de 0,50 mg/kg PC. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina. A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos. Foi demonstrado que a enoxaparina não tem qualquer efeito no desempenho da fertilidade e da reprodutividade de ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas de 20 mg/kg/dia. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas com doses subcutâneas de 30 mg/kg/dia. Não há qualquer registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade devido à administração de enoxaparina. Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos com a administração de doses de 15 mg/kg/dia, em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas, quer em ratos quer em cães, e com doses de 10 mg/kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas, quer em ratos quer em macacos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Água para preparações injetáveis 6.2 Incompatibilidades Injeção subcutânea Inhixa não deve ser misturado com quaisquer outras injeções ou perfusões. Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção

18 6.3 Prazo de validade Seringa pré-cheia 3 anos Medicamento diluído com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% 8 horas 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Seringa de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,2 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno azul. Embalagens com 2 e 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A seringa pré-cheia está pronta para uso imediato (ver secção 4.2). Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST: Inhixa pode ser administrado com segurança com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% em água. A solução deve ser inspecionada visualmente antes de ser utilizada. Não pode ser utilizada, se houver alguma alteração na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a uso de dose única; descartar qualquer medicamento não utilizado. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais e não no lixo doméstico. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/001 EU/1/16/1132/ DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15/09/

19 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos 19

21 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Adultos Profilaxia do tromboembolismo venoso, particularmente em doentes submetidos a cirurgia ortopédica, geral ou oncológica Nos doentes com risco moderado de tromboembolismo venoso (por exemplo, após cirurgia abdominal), a dose recomendada é de 20 mg de enoxaparina sódica administrada por via subcutânea uma vez ao dia. Normalmente, o tratamento com enoxaparina sódica é prescrito por um período de 7 a 10 dias. Em certos doentes, este tempo de tratamento pode ser prolongado. Em caso de existir um risco acrescido de tromboembolismo venoso, a enoxaparina sódica deve ser administrada até o doente passar para regime ambulatório. Em doentes submetidos a cirurgia geral, a dose inicial deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica. Em doentes com um risco mais elevado de tromboembolismo venoso (por exemplo, antes de uma cirurgia ortopédica), a dose recomendada é de 40 mg de enoxaparina sódica, administrada por via subcutânea uma vez ao dia, sendo a dose inicial administrada aproximadamente 12 horas antes da cirurgia. Profilaxia do tromboembolismo venoso, especialmente em doentes imobilizados devido a condições graves, incluindo insuficiência cardíaca aguda, insuficiência respiratória aguda, infeções graves, assim como exacerbação de doenças reumatológicas que causem a imobilização do doente (aplica-se à dosagem de 40 mg/0,4 ml) A dose recomendada de enoxaparina sódica é de 40 mg administrada por via subcutânea uma vez ao dia. O tratamento com enoxaparina sódica é prescrito para um mínimo de 6 dias e continuado até à recuperação total da mobilidade durante um máximo de 14 dias. Tratamento da trombose venosa profunda (TVP), com ou sem complicações de embolismo pulmonar A enoxaparina sódica pode ser administrada por via subcutânea, quer numa dose de 1,5 mg/kg de peso (PC) uma vez ao dia ou numa dose de 1 mg/kg PC duas vezes ao dia. A dose recomendada em doentes com perturbações tromboembólicas é de 1 mg/kg PC, administrada por via subcutânea duas vezes ao dia. O tratamento é prescrito normalmente para 5 dias. A terapêutica anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriado e o tratamento com enoxaparina sódica deve ser mantido até se atingir a eficácia antitrombótica. Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com AAS oral A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/kg PC, administrada por via subcutânea a cada 12 horas, em associação concomitante com AAS oral numa dose de 100 a 325 mg uma vez ao dia). Nestes doentes, a enoxaparina sódica deve ser prescrita, no mínimo, durante 2 dias, e o tratamento deve ser continuado até atingir o seu objetivo. A duração habitual do tratamento é 2 a 8 dias. Tratamento do EAMEST, incluindo doentes sujeitos a tratamento médico conservador ou submetidos posteriormente a uma angioplastia coronária percutânea (aplica-se a dosagens de 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). A dose recomendada de enoxaparina sódica é de uma única injeção intravenosa de 30 mg e, de forma adicional, imediatamente após a injeção intravenosa, uma dose subcutânea de 1 mg/kg, seguida de uma dose de 1 mg/kg administrada por via subcutânea a cada 12 horas (no máximo de 100 mg apenas para cada uma das duas primeiras doses, seguindo uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC). Para a posologia de doentes 75 anos de idade, ver secção 4.2, Idosos. Quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), a enoxaparina sódica deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem receber AAS imediatamente após o diagnóstico de EAMEST, desde que não haja contraindicações (o medicamento é administrado numa dose de 75 mg a 325 mg, uma vez ao dia). 21

28 Lista de reações adversas em tabela A enoxaparina foi avaliada em doentes tratados com enoxaparina em ensaios clínicos. Os testes incluíram doentes com risco de tromboembolismo, que estavam a tomar enoxaparina para prevenir tromboembolismo venoso após cirurgia ortopédica ou abdominal, doentes acamados por doença e tratados com enoxaparina para prevenção de tromboembolismos venosos, 599 doentes tratados com enoxaparina para tratamento de TVP com ou sem complicações de embolismo pulmonar, doentes a receber enoxaparina como tratamento de angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e doentes a receber enoxaparina como tratamento de enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. As reações adversas observadas nos estudos clínicos e notificadas na experiência pós-comercialização são descritas pormenorizadamente em baixo. As classes de frequência são definidas da seguinte forma: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas do período pós-comercialização provêm de notificações espontâneas e, por conseguinte, a sua frequência é desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Classe de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Vasculopati as Todas as indicações Desconhecido: Foram notificados casos de hematoma espinal (ou hematoma neuraxial com o uso concomitante de enoxaparina sódica, assim como anestesia espinal e/ou epidural ou punção espinal e cateteres pósoperatórios. Estas reações resultaram em diversos graus de lesões neurológicas, incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver secção 4.4) Profilaxia em doentes cirúrgicos Muito frequentes: Hemorragi a* Raros: Hemorragi a retroperito neal Profilaxia em doentes clínicos Frequentes : Hemorragi a* Tratament o em doentes com TVP com ou sem complicaç ões de EP Muito frequentes: Hemorragi a* Pouco frequentes: Hemorragi a intracrania na, Hemorragi a retroperito neal Tratament o em doentes com angina instável e EM sem onda Q Frequentes : Hemorragi a* Raros: Hemorragi a retroperito neal Tratament o em doentes com EAMEST Frequentes : Hemorragi a* Pouco frequentes: Hemorragi a intracrania na, Hemorragi a retroperito neal 28

29 Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido: Anemia hemorrágica; casos de trombocitopeni a imunoalérgica com trombose; em alguns casos, a trombose foi complicada por enfarte do órgão ou isquemia no membro (ver secção 4.4); eosinofilia Muito frequentes: Trombocit ose** Frequentes : Trombocit openia Pouco frequentes: Trombocit openia Muito frequentes: Trombocit ose** Frequentes : Trombocit openia Pouco frequentes: Trombocit openia Frequentes : Trombocit ose** Trombocit openia Muito raros: Trombocit openia imunoalérg ica Doenças do sistema imunitário Frequentes: Reação alérgica Raros: Reação anafilática/anafi lactoide Doenças do sistema nervoso Afeções hepatobiliar es Desconhecido: Reação anafilática/anafi lactoide incluindo choque Desconhecido: Cefaleia Muito frequentes: Aumento das enzimas hepáticas (principalmente transaminases ***) Desconhecido: Lesão hepática hepatocelular; lesão hepática colestática Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: Urticária, prurido, eritema Pouco frequentes: Dermatite bolhosa 29

30 Afeções musculosque léticas e dos tecidos conjuntivos Perturbaçõe s gerais e alterações no local de administraç ão Desconhecido: - Vasculite cutânea, necrose cutânea ocorrendo normalmente no local da injeção (estes fenómenos foram normalmente precedidos por púrpura ou placas eritematosas, infiltradas e dolorosas). O tratamento com enoxaparina sódica tem de ser descontinuado. - Nódulos no local da injeção (nódulos inflamatórios que não são bolsas quísticas de enoxaparina). Estes casos resolvem-se passados alguns dias e não devem levar à descontinuação do tratamento. - Alopecia Desconhecido: Osteoporose após uma terapêutica prolongada (mais de 3 meses) Frequentes: Hematoma no local da injeção, dor no local da injeção, outra reação no local da injeção Pouco frequentes: 30

31 Exames complement ares de diagnóstico Irritação no local; necrose cutânea no local da injeção Raros: Hipercaliemia *: tais como hematoma, equimose que não a do local de injeção, hematoma na ferida, hematúria, epistaxis e hemorragia gastro-hemorrágica. **: Aumento das plaquetas > 400 x 10 9 /L ***: níveis de transaminases > 3 vezes acima do limite normal : tais como edema no local da injeção, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, nódulos, dor ou reação (NOS) no local da injeção. 1 Em doentes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram consideradas major: (1) se a hemorragia causou um acontecimento clínico significativo, ou (2) se acompanhado por uma redução da hemoglobina 2 g/dl ou transfusão de 2 ou mais unidades de produtos sanguíneos. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas major. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. 4.9 Sobredosagem Sinais e Sintomas Uma sobredosagem acidental de enoxaparina sódica após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea pode provocar complicações hemorrágicas. A enoxaparina administrada por via oral é fracamente absorvida e até em doses elevadas não deve levar a consequências graves. Isto pode ser controlado por ensaios plasmáticos das atividades anti-xa e anti-iia. Tratamento Os efeitos anticoagulantes podem ser amplamente neutralizados pela injeção intravenosa lenta de sulfato de protamina ou de cloridrato de protamina. A dose de protamina depende da dose de enoxaparina administrada: 1 mg de sulfato de protamina neutraliza a atividade anticoagulante de 1 mg de enoxaparina sódica, se esta tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina sódica tiver sido administrada há mais de 8 horas antes da administração da protamina ou, se for necessário administrar uma segunda dose de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com uma dose de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina sódica. Decorridas 12 horas desde a administração de enoxaparina sódica, pode não ser necessário administrar protamina. Contudo, até doses elevadas de protamina não neutralizam totalmente a atividade anti-xa da enoxaparina sódica (máximo 60%). 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Antitrombóticos, Grupo da heparina. Código ATC: B01A B05 Mecanismo de ação A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de aproximadamente daltons. A enoxaparina purificada in vitro possui uma elevada atividade anti- 31

32 Xa (anti-xa) (aproximadamente 100 UI/mg) e uma baixa atividade anti-iia (anti-iia) ou antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). A atividade antitrombótica é mediada através da antitrombina III (ATIII) resultando num efeito antitrombótico em humanos. Além da sua atividade anti-xa e anti-iia, foram identificadas outras propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias em voluntários saudáveis e doentes, assim como em modelos pré-clínicos. Estas incluem a inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, tal como o fator VIIa, a indução da libertação do inibidor endógeno da via do fator tecidual (TFPI), bem como a libertação reduzida do fator de Willebrand (vwf) do endotélio vascular na circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina. Eficácia clínica Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q Num grande estudo clínico multicêntrico de dupla ocultação foram examinados os doentes admitidos na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q. Após uma seleção aleatória, os doentes receberam AAS oral numa dose de 100 a 325 mg, uma vez ao dia, em associação com uma perfusão intravenosa de heparina não fracionada numa dose ajustada individualmente de acordo com o TTP, ou em associação com enoxaparina, administrada por via subcutânea numa dose de 1 mg/kg PC a cada 12 horas. Os doentes foram tratados em hospital até à estabilização clínica, processo de revascularização ou alta hospitalar. O internamento hospitalar variou de 2 a 8 dias. Foram recolhidos dados clínicos de 30 dias de tratamento. Em comparação com a heparina não fracionada, a enoxaparina reduziu significativamente a taxa de recorrência de doenças coronárias, enfartes do miocárdio e morte. A redução do risco das complicações acima referidas em 16,2 % no dia 14 do tratamento foi mantida até ao 30º dia de tratamento. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG) (redução do risco de doença coronária recorrente, enfarte do miocárdio ou morte em 15,8% no dia 30 do tratamento). Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico, doentes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) elegíveis para a terapêutica fibrinolítica foram randomizados para um grupo a receber 30 mg de enoxaparina com a injeção de único bólus intravenoso e, imediatamente após a injeção intravenosa, a administração de uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC, seguida de outra dose subcutânea de 1 mg/kg PC a cada 12 horas, ou para um grupo a receber heparina intravenosa numa dose ajustada de acordo com o TTP individual durante 48 horas. Todos os doentes foram igualmente tratados com AAS durante, pelo menos, 30 dias. O regime posológico da enoxaparina foi ajustada em doentes com compromisso renal grave e em doentes idosos ( 75 anos de idade). A enoxaparina injetável foi administrada até à alta hospital ou durante um período máximo de 8 dias (consoante o que ocorreu primeiro) doentes foram tratados com angioplastia coronária percutânea com administração de um anticoagulante, seguindo as regras para mascarar o medicamento em estudo. No caso de um grupo de doentes tratados com enoxaparina, a intervenção coronária percutânea foi realizada sem a descontinuação da enoxaparina (sem mudar o medicamento), administrada de acordo com o regime definido em estudos anteriores, isto é: - Sem qualquer dose adicional, se a última dose foi administrada por via subcutânea 8 horas antes da insuflação do balão; - A administração intravenosa de 0,3 mg/kg PC de enoxaparina, se a última dose foi administrada por via subcutânea há mais de 8 horas antes da insuflação do balão. Quando a eficácia da enoxaparina foi comparada com a da heparina não fracionada, a taxa do endpoint primário, incluindo morte ou enfarte do miocárdio recorrente nos primeiros 30 dias após a 32

33 randomização, foi 9,9% no grupo da enoxaparina, comparativamente com os 12% no grupo da heparina não fracionada, ou seja, uma redução de 17% no risco relativo (p <0,001). Os benefícios terapêuticos da enoxaparina, observados como uma melhor eficácia de desempenho, verificaram-se após 48 horas. Houve uma redução do risco relativo do enfarte do miocárdio recorrente em 35%, comparativamente ao tratamento com a heparina não fracionada (p <0,001). O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi uma constante em todos os subgrupos principais, distinguidos com base na idade, sexo, localização do enfarte do miocárdio, diabetes, antecedentes de enfarte do miocárdio anterior, o tipo de fibrinolítico e o tempo até ao início do tratamento com o medicamento em estudo. Os benefícios do tratamento da enoxaparina, evidente para um número de resultados de eficácia, verificaram-se às 48 horas, no momento em que se verificou uma redução de 35% no risco relativo do enfarte do miocárdio recorrente, comparativamente com a heparina não fracionada (p <0,0001). O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi uma constante em todos os subgrupos principais, distinguidos com base na idade, sexo, localização do enfarte do miocárdio, antecedentes de diabetes, antecedentes de enfarte do miocárdio anterior, do tipo de fibrinolítico administrado e o tempo até ao tratamento com o medicamento em estudo. Houve um benefício terapêutico significativo do uso da enoxaparina, comparativamente à heparina não fracionada, em doentes submetidos a angioplastia coronária percutânea nos 30 dias, após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou a tratamento conservador (redução de 15% do risco relativo, p = 0,27 para interação). A taxa do endpoint de morte, enfarte do miocárdio recorrente ou hemorragia intracraniana (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0,0001) no grupo da enoxaparina (10,1%), comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando uma redução de 17% do risco relativo a favor do tratamento com enoxaparina sódico. O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário observado durante os primeiros 30 dias foi mantido durante o período de seguimento de 12 meses. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Características gerais A farmacocinética da enoxaparina foi estudada com base nos níveis plasmáticos da atividade anti-xa e da atividade de anti-iib, nas doses recomendadas, após administração subcutânea única e repetida, e após uma injeção intravenosa única. A determinação quantitativa da atividade farmacocinética de anti-xa e anti-iia foi validada através do método amidolítico com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado comparativamente ao padrão internacional (NIBSC) para as heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Biodisponibilidade e absorção Com base na atividade anti-xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injeção subcutânea é aproximadamente de 100%. O volume do medicamento injetado e a concentração da dose no intervalo de 100 a 200 mg/ml não afeta a farmacocinética de uma administração medicinal em voluntários saudáveis. A média da atividade anti-xa plasmática máxima é observada 3 a 5 horas após injeção subcutânea. Foram observados níveis de aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml de anti-xa em voluntários saudáveis, após uma injeção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respetivamente. 33

34 Um bólus intravenoso de 30 mg, seguido imediatamente por uma dose subcutânea de 1 mg/kg a cada 12 horas, deu origem a um pico inicial de fatores anti-xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e uma exposição média correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento. A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intradoente e interdoentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes diários únicos de 40 mg e de 1,5 mg/kg em voluntários saudáveis, o estado estacionário é alcançado no dia 2 com um índice de exposição médio aproximadamente 15% superior que após uma dose única. Os níveis de atividade da enoxaparina em estado estacionário são bem previstos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida do regime de 1 mg/kg, duas vezes ao dia, o estado estacionário é atingido a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após uma dose única e com níveis médios de pico e de vale de cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respetivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina sódica, esta diferença em estado estacionário é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A atividade anti-iia plasmática, após administração subcutânea, é aproximadamente dez vezes menor que a atividade anti-xa. A atividade anti-iia máxima média é observada aproximadamente 3 a 4 horas após a injeção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml, após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respetivamente. Distribuição O volume de distribuição da atividade anti-xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo. Biotransformação A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado, onde se desagrega em moléculas de peso molecular inferior e a atividade biológica significativamente reduzida como resultado da segmentação da ligação do dissulfureto (dessulfação e despolimerização). Eliminação A enoxaparina sódica é uma substância ativa de baixa depuração com uma média de depuração plasmática anti-xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg PC durante 6 horas. A eliminação parece ser monofásica com uma semivida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A depuração renal de fragmentos ativos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos ativos e inativos é cerca de 40% da dose. Características dos diferentes grupos de doentes Idosos Com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos, comparativamente a indivíduos mais jovens quando a função renal é normal. No entanto, como a função renal é conhecida por diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina sódica (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). Compromisso renal Foi observada uma relação linear entre a depuração plasmática anti-xa e a depuração da creatinina em estado estacionário, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina sódica em doentes com função renal reduzida. Em estado estacionário, a exposição anti-xa representada pela AUC é marginalmente aumentada em caso de compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina ml/min) e moderado (depuração de creatinina ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de 34

35 creatinina <30 ml/min) a AUC em estado estacionário é significativamente aumentada, em média, 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver secções 4.2 e 4.4.). Peso Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC média da atividade anti- Xa é marginalmente mais elevada em estado estacionário em voluntários saudáveis obesos (IMC kg/m²), comparativamente a indivíduos de controlo não obesos, embora a A max não seja aumentada. Existe uma menor depuração ajustada ao peso em indivíduos obesos com a administração subcutânea. Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg), comparativamente a indivíduos de controlo com peso normal (ver secção 4.4.). Hemodiálise Um estudo neste grupo de doentes demonstrou que a taxa de eliminação da enoxaparina foi similar aos valores correspondentes no grupo de controlo, mas a área sob a curva (AUC) foi duas vezes mais elevada do que após uma dose intravenosa única de 0,25 ou de 0,50 mg/kg PC. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina. A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos. Foi demonstrado que a enoxaparina não tem qualquer efeito no desempenho da fertilidade e da reprodutividade de ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas de 20 mg/kg/dia. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas com doses subcutâneas de 30 mg/kg/dia. Não há qualquer registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade devido à administração de enoxaparina. Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos com a administração de doses de 15 mg/kg/dia, em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas, quer em ratos quer em cães, e com doses de 10 mg/kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas, quer em ratos quer em macacos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Água para preparações injetáveis 6.2 Incompatibilidades Injeção subcutânea Inhixa não deve ser misturado com quaisquer outras injeções ou perfusões. Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção

36 6.3 Prazo de validade Seringa pré-cheia 3 anos Medicamento diluído com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% 8 horas 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Seringa de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,4 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno amarelo. Embalagens com 2 e 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A seringa pré-cheia está pronta para uso imediato (ver secção 4.2). Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST: Inhixa pode ser administrado com segurança com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% em água. A solução deve ser inspecionada visualmente antes de ser utilizada. Não pode ser utilizada, se houver alguma alteração na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a uso de dose única; descartar qualquer medicamento não utilizado. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais e não no lixo doméstico. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/003 EU/1/16/1132/ DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15/09/

50 Xa (anti-xa) (aproximadamente 100 UI/mg) e uma baixa atividade anti-iia (anti-iia) ou antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). A atividade antitrombótica é mediada através da antitrombina III (ATIII) resultando num efeito antitrombótico em humanos. Além da sua atividade anti-xa e anti-iia, foram identificadas outras propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias em voluntários saudáveis e doentes, assim como em modelos pré-clínicos. Estas incluem a inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, tal como o fator VIIa, a indução da libertação do inibidor endógeno da via do fator tecidual (TFPI), bem como a libertação reduzida do fator de Willebrand (vwf) do endotélio vascular na circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina. Eficácia clínica Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q Num grande estudo clínico multicêntrico de dupla ocultação foram examinados os doentes admitidos na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q. Após uma seleção aleatória, os doentes receberam AAS oral numa dose de 100 a 325 mg, uma vez ao dia, em associação com uma perfusão intravenosa de heparina não fracionada numa dose ajustada individualmente de acordo com o TTP, ou em associação com enoxaparina, administrada por via subcutânea numa dose de 1 mg/kg PC a cada 12 horas. Os doentes foram tratados em hospital até à estabilização clínica, processo de revascularização ou alta hospitalar. O internamento hospitalar variou de 2 a 8 dias. Foram recolhidos dados clínicos de 30 dias de tratamento. Em comparação com a heparina não fracionada, a enoxaparina reduziu significativamente a taxa de recorrência de doenças coronárias, enfartes do miocárdio e morte. A redução do risco das complicações acima referidas em 16,2 % no dia 14 do tratamento foi mantida até ao 30º dia de tratamento. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG) (redução do risco de doença coronária recorrente, enfarte do miocárdio ou morte em 15,8% no dia 30 do tratamento). Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico, doentes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) elegíveis para a terapêutica fibrinolítica foram randomizados para um grupo a receber 30 mg de enoxaparina com a injeção de único bólus intravenoso e, imediatamente após a injeção intravenosa, a administração de uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC, seguida de outra dose subcutânea de 1 mg/kg PC a cada 12 horas, ou para um grupo a receber heparina intravenosa numa dose ajustada de acordo com o TTP individual durante 48 horas. Todos os doentes foram igualmente tratados com AAS durante, pelo menos, 30 dias. O regime posológico da enoxaparina foi ajustada em doentes com compromisso renal grave e em doentes idosos ( 75 anos de idade). A enoxaparina injetável foi administrada até à alta hospital ou durante um período máximo de 8 dias (consoante o que ocorreu primeiro) doentes foram tratados com angioplastia coronária percutânea com administração de um anticoagulante, seguindo as regras para mascarar o medicamento em estudo. No caso de um grupo de doentes tratados com enoxaparina, a intervenção coronária percutânea foi realizada sem a descontinuação da enoxaparina (sem mudar o medicamento), administrada de acordo com o regime definido em estudos anteriores, isto é: - Sem qualquer dose adicional, se a última dose foi administrada por via subcutânea 8 horas antes da insuflação do balão; - A administração intravenosa de 0,3 mg/kg PC de enoxaparina, se a última dose foi administrada por via subcutânea há mais de 8 horas antes da insuflação do balão. Quando a eficácia da enoxaparina foi comparada com a da heparina não fracionada, a taxa do endpoint primário, incluindo morte ou enfarte do miocárdio recorrente nos primeiros 30 dias após a 50

54 6.3 Prazo de validade Seringa pré-cheia 3 anos Medicamento diluído com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% 8 horas 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Seringa graduada de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,6 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno laranja. Embalagens com 2 e 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A seringa pré-cheia está pronta para uso imediato (ver secção 4.2). Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST: Inhixa pode ser administrado com segurança com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% em água. A solução deve ser inspecionada visualmente antes de ser utilizada. Não pode ser utilizada, se houver alguma alteração na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a uso de dose única; descartar qualquer medicamento não utilizado. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais e não no lixo doméstico. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/005 EU/1/16/1132/ DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15/09/

68 Xa (anti-xa) (aproximadamente 100 UI/mg) e uma baixa atividade anti-iia (anti-iia) ou antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). A atividade antitrombótica é mediada através da antitrombina III (ATIII) resultando num efeito antitrombótico em humanos. Além da sua atividade anti-xa e anti-iia, foram identificadas outras propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias em voluntários saudáveis e doentes, assim como em modelos pré-clínicos. Estas incluem a inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, tal como o fator VIIa, a indução da libertação do inibidor endógeno da via do fator tecidual (TFPI), bem como a libertação reduzida do fator de Willebrand (vwf) do endotélio vascular na circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina. Eficácia clínica Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q Num grande estudo clínico multicêntrico de dupla ocultação foram examinados os doentes admitidos na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q. Após uma seleção aleatória, os doentes receberam AAS oral numa dose de 100 a 325 mg, uma vez ao dia, em associação com uma perfusão intravenosa de heparina não fracionada numa dose ajustada individualmente de acordo com o TTP, ou em associação com enoxaparina, administrada por via subcutânea numa dose de 1 mg/kg PC a cada 12 horas. Os doentes foram tratados em hospital até à estabilização clínica, processo de revascularização ou alta hospitalar. O internamento hospitalar variou de 2 a 8 dias. Foram recolhidos dados clínicos de 30 dias de tratamento. Em comparação com a heparina não fracionada, a enoxaparina reduziu significativamente a taxa de recorrência de doenças coronárias, enfartes do miocárdio e morte. A redução do risco das complicações acima referidas em 16,2 % no dia 14 do tratamento foi mantida até ao 30º dia de tratamento. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG) (redução do risco de doença coronária recorrente, enfarte do miocárdio ou morte em 15,8% no dia 30 do tratamento). Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico, doentes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) elegíveis para a terapêutica fibrinolítica foram randomizados para um grupo a receber 30 mg de enoxaparina com a injeção de único bólus intravenoso e, imediatamente após a injeção intravenosa, a administração de uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC, seguida de outra dose subcutânea de 1 mg/kg PC a cada 12 horas, ou para um grupo a receber heparina intravenosa numa dose ajustada de acordo com o TTP individual durante 48 horas. Todos os doentes foram igualmente tratados com AAS durante, pelo menos, 30 dias. O regime posológico da enoxaparina foi ajustada em doentes com compromisso renal grave e em doentes idosos ( 75 anos de idade). A enoxaparina injetável foi administrada até à alta hospital ou durante um período máximo de 8 dias (consoante o que ocorreu primeiro) doentes foram tratados com angioplastia coronária percutânea com administração de um anticoagulante, seguindo as regras para mascarar o medicamento em estudo. No caso de um grupo de doentes tratados com enoxaparina, a intervenção coronária percutânea foi realizada sem a descontinuação da enoxaparina (sem mudar o medicamento), administrada de acordo com o regime definido em estudos anteriores, isto é: - Sem qualquer dose adicional, se a última dose foi administrada por via subcutânea 8 horas antes insuflação do balão; - A administração intravenosa de 0,3 mg/kg PC de enoxaparina, se a última dose foi administrada por via subcutânea há mais de 8 horas antes da insuflação do balão. Quando a eficácia da enoxaparina foi comparada com a da heparina não fracionada, a taxa do endpoint primário, incluindo morte ou enfarte do miocárdio recorrente nos primeiros 30 dias após a 68

72 6.3 Prazo de validade Seringa pré-cheia 3 anos Medicamento diluído com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% 8 horas 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Seringa graduada de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,8 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno vermelho. Embalagens com 2 e 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A seringa pré-cheia está pronta para uso imediato (ver secção 4.2). Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST: Inhixa pode ser administrado com segurança com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% em água. A solução deve ser inspecionada visualmente antes de ser utilizada. Não pode ser utilizada, se houver alguma alteração na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a uso de dose única; descartar qualquer medicamento não utilizado. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais e não no lixo doméstico. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/007 EU/1/16/1132/ DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15/09/

86 Xa (anti-xa) (aproximadamente 100 UI/mg) e uma baixa atividade anti-iia (anti-iia) ou antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). A atividade antitrombótica é mediada através da antitrombina III (ATIII) resultando num efeito antitrombótico em humanos. Além da sua atividade anti-xa e anti-iia, foram identificadas outras propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias em voluntários saudáveis e doentes, assim como em modelos pré-clínicos. Estas incluem a inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, tal como o fator VIIa, a indução da libertação do inibidor endógeno da via do fator tecidual (TFPI), bem como a libertação reduzida do fator de Willebrand (vwf) do endotélio vascular na circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina. Eficácia clínica Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q Num grande estudo clínico multicêntrico de dupla ocultação foram examinados os doentes admitidos na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q. Após uma seleção aleatória, os doentes receberam AAS oral numa dose de 100 a 325 mg, uma vez ao dia, em associação com uma perfusão intravenosa de heparina não fracionada numa dose ajustada individualmente de acordo com o TTP, ou em associação com enoxaparina, administrada por via subcutânea numa dose de 1 mg/kg PC a cada 12 horas. Os doentes foram tratados em hospital até à estabilização clínica, processo de revascularização ou alta hospitalar. O internamento hospitalar variou de 2 a 8 dias. Foram recolhidos dados clínicos de 30 dias de tratamento. Em comparação com a heparina não fracionada, a enoxaparina reduziu significativamente a taxa de recorrência de doenças coronárias, enfartes do miocárdio e morte. A redução do risco das complicações acima referidas em 16,2 % no dia 14 do tratamento foi mantida até ao 30º dia de tratamento. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG) (redução do risco de doença coronária recorrente, enfarte do miocárdio ou morte em 15,8% no dia 30 do tratamento). Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico, doentes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) elegíveis para a terapêutica fibrinolítica foram randomizados para um grupo a receber 30 mg de enoxaparina com a injeção de único bólus intravenoso e, imediatamente após a injeção intravenosa, a administração de uma dose subcutânea de 1 mg/kg PC, seguida de outra dose subcutânea de 1 mg/kg PC a cada 12 horas, ou para um grupo a receber heparina intravenosa numa dose ajustada de acordo com o TTP individual durante 48 horas. Todos os doentes foram igualmente tratados com AAS durante, pelo menos, 30 dias. O regime posológico da enoxaparina foi ajustada em doentes com compromisso renal grave e em doentes idosos ( 75 anos de idade). A enoxaparina injetável foi administrada até à alta hospital ou durante um período máximo de 8 dias (consoante o que ocorreu primeiro) doentes foram tratados com angioplastia coronária percutânea com administração de um anticoagulante, seguindo as regras para mascarar o medicamento em estudo. No caso de um grupo de doentes tratados com enoxaparina, a intervenção coronária percutânea foi realizada sem a descontinuação da enoxaparina (sem mudar o medicamento), administrada de acordo com o regime definido em estudos anteriores, isto é: - Sem qualquer dose adicional, se a última dose foi administrada por via subcutânea 8 horas antes insuflação do balão; - A administração intravenosa de 0,3 mg/kg PC de enoxaparina, se a última dose foi administrada por via subcutânea há mais de 8 horas antes da insuflação do balão. Quando a eficácia da enoxaparina foi comparada com a da heparina não fracionada, a taxa do endpoint primário, incluindo morte ou enfarte do miocárdio recorrente nos primeiros 30 dias após a 86

89 creatinina <30 ml/min) a AUC em estado estacionário é significativamente aumentada, em média, 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver secções 4.2 e 4.4.). Peso Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC média da atividade anti- Xa é marginalmente mais elevada em estado estacionário em voluntários saudáveis obesos (IMC kg/m²), comparativamente a indivíduos de controlo não obesos, embora a A max não seja aumentada. Existe uma menor depuração ajustada ao peso em indivíduos obesos com a administração subcutânea. Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg), comparativamente a indivíduos de controlo com peso normal (ver secção 4.4.). Hemodiálise Um estudo neste grupo de doentes demonstrou que a taxa de eliminação da enoxaparina foi similar aos valores correspondentes no grupo de controlo, mas a área sob a curva (AUC) foi duas vezes mais elevada do que após uma dose intravenosa única de 0,25 ou de 0,50 mg/kg PC. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina. A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos. Foi demonstrado que a enoxaparina não tem qualquer efeito no desempenho da fertilidade e da reprodutividade de ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas de 20 mg/kg/dia. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas com doses subcutâneas de 30 mg/kg/dia. Não há qualquer registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade devido à administração de enoxaparina. Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos com a administração de doses de 15 mg/kg/dia, em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas, quer em ratos quer em cães, e com doses de 10 mg/kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas, quer em ratos quer em macacos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Água para preparações injetáveis 6.2 Incompatibilidades Injeção subcutânea Inhixa não deve ser misturado com quaisquer outras injeções ou perfusões. Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção Prazo de validade 89

90 Seringa pré-cheia 3 anos Medicamento diluído com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% 8 horas 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Seringa graduada de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 1,0 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno preto. Embalagens com 2 e 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A seringa pré-cheia está pronta para uso imediato (ver secção 4.2). Injeção (bólus) intravenosa apenas para a indicação de EAMEST: Inhixa pode ser administrado com segurança com solução injetável de 9 mg/ml de cloreto de sódio (0,9%) ou de glucose a 5% em água. A solução deve ser inspecionada visualmente antes de ser utilizada. Não pode ser utilizada, se houver alguma alteração na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a uso de dose única; descartar qualquer medicamento não utilizado. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais e não no lixo doméstico. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/009 EU/1/16/1132/ DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15/09/

92 ANEXO II A. FABRICANTE(S) DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) DE ORIGEM BIOLÓGICA E FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO 92

93 A. FABRICANTE(S) DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) DE ORIGEM BIOLÓGICA E FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Nome e endereço do(s) fabricante(s) da(s) substância(s) ativa(s) de origem biológica Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd No.19, Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park Nanshan District 0000 Shenzhen CHINA Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote UNIVERSIDADE NACIONAL CAPODISTRIANA DE ATENAS, DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E LABORATORIAL, "ANÁLISE QUÍMICA CONTROLO DE QUALIDADE" Panepistimiopolis Zografou Athens Attiki GRÉCIA B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO Medicamento sujeito a receita médica. C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Relatórios Periódicos de Segurança Os requisitos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos. D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO Plano de Gestão do Risco (PGR) O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas. Deve ser apresentado um PGR atualizado: A pedido da Agência Europeia de Medicamentos Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco). 93

94 ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 94

95 A. ROTULAGEM 95

96 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM (Embalagens de 2 ou 10) 1. NOME DO MEDICAMENTO Inhixa UI (20 mg) em 0,2 ml solução injetável em seringa pré-cheia enoxaparina sódica 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada seringa pré-cheia de 0,2 ml contém UI (20 mg) de enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Água para preparações injetáveis. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injetável em seringa pré-cheia 2 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea, intravenosa e intra-arterial. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL A solução diluída tem de ser utilizada no prazo de 8 horas. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 96

97 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala SUÉCIA 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/001 EU/1/16/1132/ NÚMERO DO LOTE Lot 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Inhixa UI (20 mg) em 0,2 ml 17. IDENTIFICADOR ÚNICO CÓDIGO DE BARRAS 2D Código de barras 2D com identificador único incluído. 18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DADOS PARA LEITURA HUMANA PC: SN: NN: 97

98 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO SERINGA PRÉ-CHEIA 1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Inhixa UI (20 mg) em 0,2 ml injeção enoxaparina sódica Via SC, IV e intra-arterial 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO 3. PRAZO DE VALIDADE VAL 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE 6. OUTRAS 98

99 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM de (Embalagens de 2 ou 10) 1. NOME DO MEDICAMENTO Inhixa UI (40 mg) em 0,4 ml solução injetável em seringa pré-cheia enoxaparina sódica 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada seringa pré-cheia de 0,4 ml contém UI (40 mg) de enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Água para preparações injetáveis. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injetável em seringa pré-cheia 2 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea, intravenosa e intra-arterial. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL A solução diluída tem de ser utilizada no prazo de 8 horas. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 25 C. 99

100 Não congelar. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala SUÉCIA 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/003 EU/1/16/1132/ NÚMERO DO LOTE Lot 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Inhixa UI (40 mg) em 0,4 ml. 17. IDENTIFICADOR ÚNICO CÓDIGO DE BARRAS 2D Código de barras 2D com identificador único incluído. 18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DADOS PARA LEITURA HUMANA PC: SN: NN: 100

102 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM de (Embalagens de 2 ou 10) 1. NOME DO MEDICAMENTO Inhixa UI (60 mg) em 0,6 ml solução injetável em seringa pré-cheia enoxaparina sódica 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada seringa pré-cheia de 0,6 ml contém UI (60 mg) de enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Água para preparações injetáveis. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injetável em seringa pré-cheia 2 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea, intravenosa e intra-arterial. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL A solução diluída tem de ser utilizada no prazo de 8 horas. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 102

105 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM de (Embalagens de 2 ou 10) 1. NOME DO MEDICAMENTO Inhixa UI (80 mg) em 0,8 ml solução injetável em seringa pré-cheia enoxaparina sódica 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada seringa pré-cheia de 0,8 ml contém UI (80 mg) de enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Água para preparações injetáveis. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injetável em seringa pré-cheia 2 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea, intravenosa e intra-arterial. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL A solução diluída tem de ser utilizada no prazo de 8 horas. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. 105

107 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO SERINGA PRÉ-CHEIA 1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Inhixa UI (80 mg) em 0,8 ml de injeção enoxaparina sódica Via SC, IV e intra-arterial 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO 3. PRAZO DE VALIDADE VAL 4. NÚMERO DO LOTE Lot 5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE 6. OUTRAS 107

108 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM de (Embalagens de 2 ou 10) 1. NOME DO MEDICAMENTO Inhixa UI (100 mg) em 1,0 ml solução injetável em seringa pré-cheia enoxaparina sódica 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada seringa pré-cheia de 1,0 ml contém UI (100 mg) de enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Água para preparações injetáveis. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Solução injetável em seringa pré-cheia 2 seringas pré-cheias 10 seringas pré-cheias 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Apenas para utilização única. Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via subcutânea, intravenosa e intra-arterial. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL A solução diluída tem de ser utilizada no prazo de 8 horas. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 25 C. 108

109 Não congelar. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala SUÉCIA 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/16/1132/009 EU/1/16/1132/ NÚMERO DO LOTE Lot 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Inhixa UI (100 mg) em 1,0 ml 17. IDENTIFICADOR ÚNICO CÓDIGO DE BARRAS 2D Código de barras 2D com identificador único incluído. 18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DADOS PARA LEITURA HUMANA PC: SN: NN: 109

111 B. FOLHETO INFORMATIVO 111

112 Folheto informativo: Informação para o utilizador Inhixa UI (20 mg) em 0,2 ml solução injetável em seringa pré-cheia enoxaparina sódica Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que tenha. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4. Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento pois contém informação importante para si. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. - Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. - Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4. O que contém este folheto: 1. O que é Inhixa e para que é utilizado 2. O que precisa de saber antes de utilizar Inhixa 3. Como usar Inhixa 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Inhixa 6. Conteúdo da embalagem e outras informações 1. O que é Inhixa e para que é utilizado O nome do seu medicamento é Inhixa. Contém uma substância ativa chamada enoxaparina sódica, que pertence a um grupo de medicamentos denominados heparinas de baixo peso molecular. Este medicamento funciona de duas maneiras. 1) Impede os coágulos sanguíneos existentes de ficarem maiores. Ajuda o seu corpo a desfazê-los e a impedi-los de causarem danos. 2) Impede a formação de coágulos no seu sangue. Inhixa é utilizado em adultos para: - tratar coágulos sanguíneos que existam nas suas veias sanguíneas (trombose) ou nos vasos sanguíneos dos seus pulmões. - impedir a formação de coágulos no seu sangue nas seguintes situações: em operações após uma operação ou períodos prolongados forçados na cama devido a doença quando tem uma condição que impede que sangue suficiente chegue ao seu coração, caracterizada por uma dor intensa no peito (angina instável) depois de ter tido um ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) se vai ser submetido a uma angioplastia no coração (reparação cirúrgica ou desbloqueio de um vaso sanguíneo) - impedir a formação de coágulos nos tubos da sua máquina de diálise (utilizada por pessoas com problemas de rins) 2. O que precisa de saber antes de utilizar Inhixa Não utilize Inhixa - se tem alergia à enoxaparina sódica, heparina ou seus derivados, incluindo heparinas de baixo 112

113 peso molecular ou qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6). - se sofre de endocardite bacteriana aguda - se sofre de um distúrbio de coagulação de sangue grave (tem um problema com hematomas ou sangra com demasiada facilidade) - se sofre de hemorragias intensas - se sofre de trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas trombocitopenia) com um teste de agregação plaquetária positivo in vitro na presença de enoxaparina sódica - se tem uma úlcera no estômago ou intestinos - se tiver tido um AVC causado por uma hemorragia no cérebro (excluindo apoplexia após o bloqueio das artérias) - se tem um risco acrescido de hemorragia Não utilize este medicamento, se alguma das situações acima mencionadas se aplicar a si. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de utilizar este medicamento. Advertências e precauções Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de utilizar Inhixa: - se tem tensão arterial alta - se tem problemas de rins - se tem problemas de fígado - se lhe foi colocada uma válvula no coração - se já tiver tido hematomas e hemorragias causadas pelo medicamento heparina. - se já tiver tido um AVC - se já tiver tido uma úlcera no estômago ou numa parte específica do intestino (duodeno) - se tiver sido operado recentemente aos olhos ou à cabeça - se é diabético ou tem uma doença conhecido como retinopatia diabética (problemas com os vasos sanguíneos nos olhos causados pela diabetes) - se tem algum problema no sangue - se tem níveis elevados de potássio no sangue (hipercaliemia) - se tem peso a menos ou a mais - se é idoso (mais de 65 anos de idade) e, especialmente, se já tiver mais de 75 anos de idade Se tiver dúvidas se alguma das situações acima descritas se aplica a si, fale com o pediatra ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento. Análises ao sangue A utilização de Inhixa pode afetar os resultados de algumas análises ao sangue. Se for fazer análises, é importante informar o seu médico de que está a tomar este medicamento. Crianças A segurança e eficácia da enoxaparina sódica em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Outros medicamentos e Inhixa Informe o seu médico ou farmacêutico, se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto prende-se com o facto de este medicamento poder afetar a forma como alguns dos outros medicamentos funcionam. Da mesma forma, alguns medicamentos podem afetar a forma como este medicamento funciona. Em particular, não tome este medicamento e informe o seu médico se: - está a usar o medicamento heparina para tratar coágulos no sangue Informe o seu médico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos: - varfarina usada para diluir o sangue - ácido acetilsalicílico (AAS, uma substância presente em muitos medicamentos utilizados para aliviar a dor e baixar a febre, assim como para prevenir a formação de coágulos), dipiridamol, clopidogrel ou outros medicamentos utilizados para impedir a formação de coágulos no 113

114 sangue - dextrano injetável usado como substituto do sangue - ibuprofeno, diclofenac, cetorolac ou outros medicamentos usados para tratar a dor e o inchaço em caso de artrite e de outras doenças - prednisolona, dexametasona ou outros medicamentos usados para tratar a asma, a artrite reumatoide e outras condições - diuréticos, como a espironolactona, triamtereno ou amilorida. Estes podem aumentar os níveis de potássio no sangue quando tomados com Inhixa. O seu médico pode alterar um dos seus medicamentos ou mandar fazer regularmente análises ao sangue para verificar se a toma destes medicamentos com Inhixa não está a causar danos na sua saúde. Injeção subcutânea Este medicamento não deve ser misturado com quaisquer outras injeções ou perfusões. Operações e anestesia Se for fazer uma punção espinal ou uma operação em que será usada uma anestesia epidural ou espinal, informe o seu médico de que está a utilizar este medicamento. Informe igualmente o seu médico se tiver algum problema na coluna vertebral ou se tiver sido submetido a uma cirurgia espinal. Gravidez e amamentação Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento. Não deve usar este medicamento, se está grávida e tem uma válvula mecânica no coração, visto que pode ter um risco acrescido de desenvolver coágulos de sangue. O seu médico conversará consigo sobre isto. Desconhece-se se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite materno humano. Por conseguinte, não deve amamentar durante a utilização deste medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas Os efeitos de Inhixa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. Inhixa contém sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto é, é basicamente isento de sódio. 3. Como usar Inhixa Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Tomar este medicamento - Antes de utilizar este medicamento, o seu médico ou enfermeiro podem fazer-lhe uma análise ao sangue. - Enquanto estiver hospitalizado, será normalmente o seu médico ou enfermeiro a administrar-lhe este medicamento. Isto deve-se ao facto de ter de ser administrado sob a forma de injeção. - Quando tiver alta e for para casa, pode precisar de continuar a utilizar este medicamento e a administrá-lo a si próprio (ver instruções abaixo sobre como fazer a administração). - Este medicamento é administrado normalmente através de uma injeção sob a pele (subcutânea). Se não perceber porque está a receber Inhixa ou tiver dúvidas sobre a forma como Inhixa lhe é administrado, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Que dose será administrada a si - O seu médico decidirá que dose de medicamento será administrada a si. A dose de medicamento administrada a si dependerá da razão da sua utilização. - Se tiver problemas de rins, pode receber uma dose mais pequena deste medicamento. 114

115 Dose recomendada Para a prevenção de formação de coágulos sanguíneos a) Em operações - A dose recomendada é de 20 mg ou 40 mg, uma vez ao dia. A dose depende da probabilidade de formação de um coágulo de sangue no seu corpo. - Se tiver um risco baixo a médio de formação de coágulos, deve receber uma dose de 20 mg por dia. Se estiver prestes a ser submetido a uma operação, receberá a sua primeira injeção 2 horas antes da operação. - Se tiver um risco mais elevado de formação de coágulos, receberá 40 mg por dia. Se estiver prestes a ser submetido a uma operação, receberá a sua primeira injeção 12 horas antes da operação. - O tratamento é prescrito para 7 a 10 dias. b) Para períodos prolongados na cama devido a doença - Se tiver de ficar na cama, devido à sua doença, receberá normalmente 40 mg de enoxaparina sódica por dia, durante 6 a 14 dias. Tratamento de coágulos sanguíneos a) Nas veias (trombose) - A dose recomendada é de 1,5 mg por kg de peso corporal, uma vez ao dia, ou 1 mg por kg de peso corporal a cada 12 horas (duas vezes ao dia), dependendo da gravidade da trombose. - O tratamento é prescrito normalmente para 5 dias. b) Quando tem uma condição que impede que sangue suficiente chegue ao seu coração, caracterizada por uma dor intensa no peito (angina instável) - A dose recomendada é de 1 mg por kg de peso corporal, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). - Normalmente, o tratamento é prescrito para, no mínimo, 2 a 8 dias. Geralmente, o seu médico recomendará que tome AAS oral em associação com este medicamento. c) Após um ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) - Este medicamento pode ser utilizado num tipo de ataques cardíacos chamados enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST). - A dose recomendada é de 30 mg de enoxaparina sódica que será administrada sob a forma de injeção na sua veia. - Imediatamente após a injeção na sua veia, também receberá este medicamento sob a forma de injeção sob a pele (injeção subcutânea). A dose habitual é 1 mg por kg do seu peso. - Depois ser-lhe-á administrado 1 mg de kg do seu peso a cada 12 horas. - A dose máxima administrada nas duas primeiras injeções é de 100 mg. - As injeções serão administradas normalmente durante um período máximo de 8 dias. d) Doentes submetidos a angioplastia (intervenção coronária percutânea) - Dependendo da altura em que recebeu enoxaparina sódica pela última vez, o seu médico decidirá se deve receber uma dose extra deste medicamento antes da insuflação do balão. - Se recebeu a última administração subcutânea de enoxaparina sódica há menos de 8 horas antes da insuflação do balão, não necessitará de uma administração adicional. - Se recebeu a última administração subcutânea há mais de 8 horas antes da insuflação do balão, receberá uma injeção intravenosa de 0,3 mg por kg de peso corporal de enoxaparina sódica. Impedir a formação de coágulos nos tubos da sua máquina de diálise (para pessoas com problemas de rins) - A dose recomendada é de 1 mg por kg de peso corporal. - O medicamento deve ser introduzido no tubo que sai do corpo (ramo arterial) no início da sessão de diálise. 115

116 - Esta dose é normalmente suficiente para uma sessão de 4 horas. Contudo, o seu médico pode administrar-lhe outra dose de 0,5 a 1 mg por kg de peso corporal, se necessário. - Se apresentar um risco elevado de hemorragia, o seu médico pode decidir reduzir a sua dose para 0,5 mg por kg de peso corporal ou 0,75 mg por kg de peso corporal. Idosos (75 anos ou mais de idade) - Para tratamento de EAMEST: O seu médico ou enfermeiro administrar-lhe-ão injeções deste medicamento sob a pele (injeção subcutânea). A dose recomendada é de 0,75 mg por kg de peso corporal, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). A dose máxima de enoxaparina sódica administrada nas duas primeiras injeções é de 75 mg. - Para outras indicações, não há qualquer necessidade de receber uma dose reduzida, a não ser que tenha problemas de rins. Doentes com problemas de rins Ajuste da dose de acordo com a informação abaixo apresentada. Problemas graves de rins É necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), em conformidade com as seguintes tabelas, uma vez que a exposição à enoxaparina sódica aumenta significativamente nesta população de doentes: Ajustes de dose recomendados para os intervalos de doses terapêuticas de enoxaparina sódica Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, duas vezes ao dia uma vez ao dia 1,5 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, uma vez ao dia uma vez ao dia Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) em doentes idosos com <75 anos de idade Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg duas subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg uma vezes ao dia vez ao dia (Máximo de 100 mg para cada uma das primeiras (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose duas doses subcutâneas) subcutânea) Para o tratamento de EAMEST em doentes idosos com 75 anos de idade Dose subcutânea de 0,75 mg/kg duas vezes ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 75 mg para cada uma das primeiras duas doses subcutâneas) Dose subcutânea de 1 mg/kg uma vez ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose subcutânea) Ajustes de dose para os intervalos de doses profiláticas Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia Os ajustes de dose recomendados não se aplicam à indicação de hemodiálise. Problemas de rins moderados e ligeiros Embora não seja recomendado qualquer ajuste de dose em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ml/min) ou ligeiro (depuração da creatinina ml/min), é aconselhável que o seu médico vigie cuidadosamente o seu tratamento. Doentes com problemas de fígado 116

117 Na ausência de estudos clínicos, deve ter-se precaução em caso de doentes com compromisso hepático. Peso corporal Não são recomendados quaisquer ajustes de dose em doentes obesos ou com baixo peso corporal. Anestesia espinal e/ou epidural Deve ter-se precaução em doentes que recebem anestesia espinal e(ou) epidural. Pode ser necessário ajustar a dose. Modo de administração A seringa pré-cheia está pronta para ser usada de imediato. Este medicamento não pode ser administrado por via intramuscular. Injeção pelo ramo arterial do circuito extracorporal De modo a prevenir a formação de coágulos de sangue nos tubos da sua máquina de diálise, este medicamento ser-lhe-á administrado através de uma injeção no tubo que sai do corpo (ramo arterial). Técnica da injeção intravenosa (apenas para a indicação de EAMEST) No tratamento do EAMEST, a terapêutica deve ser iniciada com uma única injeção rápida na sua veia (injeção intravenosa), seguida imediatamente de uma injeção sob a pele (injeção subcutânea). Técnica da injeção subcutânea (injeção sob a pele) Este medicamento é administrado normalmente através de uma injeção sob a pele (subcutânea). A injeção deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo. A administração deve ser alternada entre o lado esquerdo e direito da face anterolateral e posterolateral da parede abdominal. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida até ao fim da injeção. Não esfregue o local da injeção após a administração. Se utilizar seringas pré-cheia de 20 mg e de 40 mg, não elimine as bolhas de ar da seringa antes da injeção, visto que isso pode resultar numa redução da dose. A seringa pré-cheia destina-se apenas a uso único. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais nunca juntamente com o lixo doméstico. Como administrar uma injeção de Inhixa a si próprio Se conseguir administrar este medicamento a si próprio, o seu médico ou enfermeiro demonstrar-lhe-á como fazê-lo. Não tente injetar-se a si próprio, se não tiver recebido formação sobre como fazê-lo. Se tiver dúvidas sobre o que deve fazer, fale com o seu médico ou enfermeiro de imediato. Antes de se injetar com Inhixa - Verifique o prazo de validade do medicamento. Não utilize se o prazo de validade já tiver expirado. - Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento lá contido é uma solução límpida. Se alguma destas situações não se verificar, utilize outra seringa. - Não utilize este medicamento, se notar alguma alteração na sua aparência. - Certifique-se de que sabe qual a dose que vai injetar. - Examine o seu abdómen para ver se a última injeção causou vermelhidão, alteração na cor da pele, inchaço, sangramento ou se a zona ainda está dorida. Em caso afirmativo, fale com o seu 117

118 médico ou farmacêutico. - Decida onde vai injetar o medicamento. Alterne sempre o local da injeção, do lado esquerdo para o lado direito da sua barriga e vice-versa. Este medicamento deve ser injetado sob a pele na sua barriga, mas não muito perto do umbigo nem de qualquer tecido danificado (pelo menos, a 5 cm de cada uma destas zonas). - A seringa pré-cheia destina-se apenas a uso único. Instruções sobre como injetar Inhixa a si próprio 1) Lave as mãos e a futura zona da injeção com água e sabão. Seque-as. 2) Sente-se ou deite-se numa posição confortável, para que esteja descontraído. Certifique-se de que consegue ver o local da injeção. Uma espreguiçadeira, uma cadeira reclinável ou a cama com almofadas de apoio são o ideal. 3) Escolha uma zona no lado direito ou esquerdo da sua barriga. Esta zona deve estar afastada, pelo menos, 5 cm do seu umbigo e localizada mais para a lateral. Lembre-se: Não se injete a menos de 5 cm do umbigo ou na zona circundante de lesões ou hematomas existentes. Alterne o lado da barriga (da esquerda para a direita e vice-versa), consoante a zona escolhida da última injeção. 4) Retire cuidadosamente a tampa da agulha da seringa. Elimine a tampa. A seringa está pré-cheia e pronta a usar. Não pressione o êmbolo antes de se injetar para eliminar possíveis bolhas de ar. Isto pode originar uma perda de medicamento. Depois de ter removido a tampa, não deixe a agulha tocar em nada. Isto visa manter a agulha limpa (estéril). 5) Segure na seringa com a mão com que escreve (como se fosse um lápis) e com a outra mão, agarre suavemente numa zona limpa da sua barriga com o seu indicador e polegar de modo, a formar uma prega na pele. Certifique-se de que mantém a prega de pele até ao fim da injeção. 6) Segure na seringa de maneira a que a agulha aponte para baixo (na vertical, num ângulo de 90º). Introduza a agulha toda na prega de pele. 7) Pressione o êmbolo para baixo com o dedo. Isto enviará o medicamento para o tecido adiposo da sua barriga. Certifique-se de que mantém a prega de pele até ao fim da injeção 8) Retire a agulha puxando para fora. 118

119 Para evitar hematomas, não esfregue o local da injeção depois de se ter injetado. 9) Coloque a seringa usada com a respetiva proteção no contentor para objetos perfurantes fornecido. Feche bem a tampa do contentor e coloque-o fora do alcance das crianças. Quando o contentor estiver cheio, entregue-o ao seu médico ou enfermeiro domiciliário para eliminação. Não o coloque no lixo doméstico. Se utilizar mais Inhixa do que deveria Se achar que utilizou medicamento a mais ou a menos, informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico de imediato, mesmo que não apresente quaisquer sinais de um problema. Uma sobredosagem acidental deste medicamento, após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea, pode provocar complicações hemorrágicas. A enoxaparina sódica administrada por via oral é fracamente absorvida e até em doses elevadas não deve levar a consequências graves. Se uma criança injetar ou engolir acidentalmente este medicamento, leve-a de imediato para o Serviço de Urgência hospitalar. Caso se tenha esquecido de usar Inhixa Se se esqueceu de injetar uma dose a si próprio, faça-o assim que se lembrar. Não injete uma dose a dobrar a si próprio no mesmo dia para compensar uma dose que se esqueceu de administrar. Manter um diário ajudá-lo-á a não se esquecer de uma dose. Se parar de tomar Inhixa É importante para si continuar este medicamento até o seu médico decidir parar o tratamento. Se parar, pode formar-se um coágulo de sangue, o que pode ser muito perigoso. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico. 4. Efeitos secundários possíveis Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. Informe um enfermeiro ou médico, ou dirija-se imediatamente ao hospital, se notar algum dos seguintes efeitos secundários: Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) - Sangramento intenso de uma ferida. Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) - Uma erupção cutânea dolorosa com manchas vermelhas escuras sob a pele, que não desaparecem quando exerce pressão sobre elas. Também pode notar manchas rosadas na pele. Estas são mais propensas de aparecer na zona da injeção deste medicamento. Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) 119

120 - Dor de cabeça intensa repentina. Pode ser um sinal de hemorragia no cérebro. - Uma sensação de sensibilidade e inchaço na barriga. Pode ter uma hemorragia interna. Raros (podem afetar até 1 em pessoas) - Se tem uma reação alérgica. Os sinais podem incluir: uma erupção cutânea, dificuldade em engolir ou respirar, inchaço dos lábios, rosto, garganta ou língua. Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) - Se tiver feito uma punção espinal ou sido submetido a anestesia espinal e sentir formigueiro, dormência e fraqueza muscular, especialmente na zona inferior do seu corpo. Além disso, se perder o controlo da sua bexiga ou intestinos (não se consegue controlar quando vai à casa de banho). Informe imediatamente um enfermeiro ou médico, se sentir algum dos seguintes efeitos secundários: Frequentes - Fica com hematomas mais facilmente do que era habitual. Isto pode ser causado por um problema no sangue (trombocitopenia). - Tem dor, inchaço ou irritação na zona da injeção deste medicamento. Isto melhora normalmente após alguns dias. Raros - Se tem uma válvula mecânica no seu coração, o tratamento com este medicamento pode não ser suficiente para prevenir os coágulos sanguíneos. Pode sentir dificuldade em respirar, cansaço ou problemas ao exercitar-se, dor no peito, dormência ou sentir mal-estar ou perda de consciência. Isto pode dever-se a um coágulo sanguíneo na válvula cardíaca. Desconhecido - Sensação de cansaço, desmaio, tonturas, palidez na pele. Estes podem ser sintomas de anemia. - Amarelecimento da sua pele ou olhos e a sua urina com uma coloração escura. Isto pode ser um problema de fígado. Outros efeitos secundários que deve discutir com o seu enfermeiro ou médico, se estiver preocupado com eles: Muito frequentes - Alterações nas análises ao sangue, realizadas para verificar o funcionamento do seu fígado. As análises voltam geralmente à normalidade, depois de parar de tomar este medicamento. Raros - Alterações nos níveis de potássio no seu sangue. Esta situação é mais propensa de acontecer em pessoas com problemas de rins ou com diabetes. O seu médico conseguirá verificar esta situação, realizando uma análise ao sangue. Desconhecido - Se este medicamento for utilizado durante um longo período de tempo (mais de 3 meses), pode aumentar o risco de ficar com uma doença chamada osteoporose. É uma condição que pode levar a fraturas de ossos mais frequentes. - Dor de cabeça - Queda de cabelo Comunicação de efeitos secundários Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento. 120

121 5. Como conservar Inhixa Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. Após a diluição, a solução deve ser utilizada no prazo de 8 horas. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a administração de doses únicas. Elimine qualquer medicamento não utilizado. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Inhixa - A substância ativa é enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. Cada seringa pré-cheia de 0,2 ml contém UI (20 mg) de enoxaparina sódica. - O outro componente é água para preparações injetáveis. Qual o aspeto de Inhixa e conteúdo da embalagem Seringa de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,2 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno azul. Fornecido em embalagens com 2 ou 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia Fabricante Universidade Nacional Capodistriana de Atenas, Departamento de Química e Laboratorial, "Análise Química Controlo de Qualidade" Panepistimiopolis Zografou, Atenas, Attiki Grécia Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência 121

122 Europeia de Medicamentos: 122

127 - Esta dose é normalmente suficiente para uma sessão de 4 horas. Contudo, o seu médico pode administrar-lhe outra dose de 0,5 a 1 mg por kg de peso corporal, se necessário. - Se apresentar um risco elevado de hemorragia, o seu médico pode decidir reduzir a sua dose para 0,5 mg por kg de peso corporal ou 0,75 mg por kg de peso corporal. Idosos (75 anos ou mais de idade) - Para tratamento de EAMEST: O seu médico ou enfermeiro administrar-lhe-ão injeções deste medicamento sob a pele (injeção subcutânea). A dose recomendada é de 0,75 mg por kg de peso corporal, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). A dose máxima de enoxaparina sódica administrada nas duas primeiras injeções é de 75 mg. - Para outras indicações, não há qualquer necessidade de receber uma dose reduzida, a não ser que tenha problemas de rins. Doentes com problemas de rins Ajuste da dose de acordo com a informação abaixo apresentada. Problemas graves de rins É necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), em conformidade com as seguintes tabelas, uma vez que a exposição à enoxaparina sódica aumenta significativamente nesta população de doentes: Ajustes de dose recomendados para os intervalos de doses terapêuticas de enoxaparina sódica Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, duas vezes ao dia uma vez ao dia 1,5 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, uma vez ao dia uma vez ao dia Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) em doentes idosos com <75 anos de idade Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg duas subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg uma vezes ao dia vez ao dia (Máximo de 100 mg para cada uma das primeiras (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose duas doses subcutâneas) subcutânea) Para o tratamento de EAMEST em doentes idosos com 75 anos de idade Dose subcutânea de 0,75 mg/kg duas vezes ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 75 mg para cada uma das primeiras duas doses subcutâneas) Dose subcutânea de 1 mg/kg uma vez ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose subcutânea) Ajustes de dose para os intervalos de doses profiláticas Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia Os ajustes de dose recomendados não se aplicam à indicação de hemodiálise. Problemas de rins moderados e ligeiros Embora não seja recomendado qualquer ajuste de dose em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ml/min) ou ligeiro (depuração da creatinina ml/min), é aconselhável que o seu médico vigie cuidadosamente o seu tratamento. 127

128 Doentes com problemas de fígado Na ausência de estudos clínicos, deve ter-se precaução em caso de doentes com compromisso hepático. Peso corporal Não são recomendados quaisquer ajustes de dose em doentes obesos ou com baixo peso corporal. Anestesia espinal e/ou epidural Deve ter-se precaução em doentes que recebem anestesia espinal e(ou) epidural. Pode ser necessário ajustar a dose. Modo de administração A seringa pré-cheia está pronta para ser usada de imediato. Este medicamento não pode ser administrado por via intramuscular. Injeção pelo ramo arterial do circuito extracorporal De modo a prevenir a formação de coágulos de sangue nos tubos da sua máquina de diálise, este medicamento ser-lhe-á administrado através de uma injeção no tubo que sai do corpo (ramo arterial). Técnica da injeção intravenosa (apenas para a indicação de EAMEST) No tratamento do EAMEST, a terapêutica deve ser iniciada com uma única injeção rápida na sua veia (injeção intravenosa), seguida imediatamente de uma injeção sob a pele (injeção subcutânea). Técnica da injeção subcutânea (injeção sob a pele) Este medicamento é administrado normalmente através de uma injeção sob a pele (subcutânea). A injeção deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo. A administração deve ser alternada entre o lado esquerdo e direito da face anterolateral e posterolateral da parede abdominal. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida até ao fim da injeção. Não esfregue o local da injeção após a administração. Se utilizar seringas pré-cheia de 20 mg e de 40 mg, não elimine as bolhas de ar da seringa antes da injeção, visto que isso pode resultar numa redução da dose. A seringa pré-cheia destina-se apenas a uso único. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais nunca juntamente com o lixo doméstico. Como administrar uma injeção de Inhixa a si próprio Se conseguir administrar este medicamento a si próprio, o seu médico ou enfermeiro demonstrar-lhe-á como fazê-lo. Não tente injetar-se a si próprio, se não tiver recebido formação sobre como fazê-lo. Se tiver dúvidas sobre o que deve fazer, fale com o seu médico ou enfermeiro de imediato. Antes de se injetar com Inhixa - Verifique o prazo de validade do medicamento. Não utilize se o prazo de validade já tiver expirado. - Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento lá contido é uma solução límpida. Se alguma destas situações não se verificar, utilize outra seringa. - Não utilize este medicamento, se notar alguma alteração na sua aparência. - Certifique-se de que sabe qual a dose que vai injetar. - Examine o seu abdómen para ver se a última injeção causou vermelhidão, alteração na cor da 128

129 pele, inchaço, sangramento ou se a zona ainda está dorida. Em caso afirmativo, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Decida onde vai injetar o medicamento. Alterne sempre o local da injeção, do lado esquerdo para o lado direito da sua barriga e vice-versa. Este medicamento deve ser injetado sob a pele na sua barriga, mas não muito perto do umbigo nem de qualquer tecido danificado (pelo menos, a 5 cm de cada uma destas zonas). - A seringa pré-cheia destina-se apenas a uso único. Instruções sobre como injetar Inhixa a si próprio 1) Lave as mãos e a futura zona da injeção com água e sabão. Seque-as. 2) Sente-se ou deite-se numa posição confortável, para que esteja descontraído. Certifique-se de que consegue ver o local da injeção. Uma espreguiçadeira, uma cadeira reclinável ou a cama com almofadas de apoio são o ideal. 3) Escolha uma zona no lado direito ou esquerdo da sua barriga. Esta zona deve estar afastada, pelo menos, 5 cm do seu umbigo e localizada mais para a lateral. Lembre-se: Não se injete a menos de 5 cm do umbigo ou na zona circundante de lesões ou hematomas existentes. Alterne o lado da barriga (da esquerda para a direita e vice-versa), consoante a zona escolhida da última injeção. 4) Retire cuidadosamente a tampa da agulha da seringa. Elimine a tampa. A seringa está pré-cheia e pronta a usar. Não pressione o êmbolo antes de se injetar para eliminar possíveis bolhas de ar. Isto pode originar uma perda de medicamento. Depois de ter removido a tampa, não deixe a agulha tocar em nada. Isto visa manter a agulha limpa (estéril). 5) Segure na seringa com a mão com que escreve (como se fosse um lápis) e com a outra mão, agarre suavemente numa zona limpa da sua barriga com o seu indicador e polegar de modo, a formar uma prega na pele. Certifique-se de que mantém a prega de pele até ao fim da injeção. 6) Segure na seringa de maneira a que a agulha aponte para baixo (na vertical, num ângulo de 90º). Introduza a agulha toda na prega de pele. 7) Pressione o êmbolo para baixo com o dedo. Isto enviará o medicamento para o tecido adiposo da sua barriga. Certifique-se de que mantém a prega de pele até ao fim da injeção 8) Retire a agulha puxando para fora. 129

132 5. Como conservar Inhixa Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. Após a diluição, a solução deve ser utilizada no prazo de 8 horas. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a administração de doses únicas. Elimine qualquer medicamento não utilizado. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Inhixa - A substância ativa é enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. Cada seringa pré-cheia de 0,4 ml contém 40 mg de enoxaparina sódica (equivalente a UI de atividade anti-xa). - O outro componente é água para preparações injetáveis. Qual o aspeto de Inhixa e conteúdo da embalagem Seringa de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,4 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno amarelo. Fornecido em embalagens com 2 ou 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia Fabricante Universidade Nacional Capodistriana de Atenas, Departamento de Química e Laboratorial, "Análise Química Controlo de Qualidade" Panepistimiopolis Zografou, Atenas, Attiki Grécia Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação 132

133 Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: 133

143 5. Como conservar Inhixa Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. Após a diluição, a solução deve ser utilizada no prazo de 8 horas. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a administração de doses únicas. Elimine qualquer medicamento não utilizado. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Inhixa - A substância ativa é enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. Cada seringa pré-cheia de 0,6 ml contém 60 mg de enoxaparina sódica (equivalente a UI de atividade anti-xa). - O outro componente é água para preparações injetáveis. Qual o aspeto de Inhixa e conteúdo da embalagem Seringa graduada de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,6 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno laranja. Fornecido em embalagens com 2 ou 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia Fabricante Universidade Nacional Capodistriana de Atenas, Departamento de Química e Laboratorial, "Análise Química Controlo de Qualidade" Panepistimiopolis Zografou, Atenas, Attiki Grécia Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação 143

154 5. Como conservar Inhixa Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar a temperatura inferior a 25 C. Não congelar. Após a diluição, a solução deve ser utilizada no prazo de 8 horas. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. As seringas pré-cheias Inhixa destinam-se apenas a administração de doses únicas. Elimine qualquer medicamento não utilizado. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Inhixa - A substância ativa é enoxaparina sódica. Cada ml contém 100 mg de enoxaparina sódica. Cada seringa pré-cheia de 0,8 ml contém 80 mg de enoxaparina sódica (equivalente a UI de atividade anti-xa). - O outro componente é água para preparações injetáveis. Qual o aspeto de Inhixa e conteúdo da embalagem Seringa graduada de vidro neutro de tipo I incolor e transparente de 0,8 ml, com agulha fixa e proteção de agulha com tampa de borracha de clorobutilo e um êmbolo em polipropileno vermelho. Fornecido em embalagens com 2 ou 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Suécia Fabricante Universidade Nacional Capodistriana de Atenas, Departamento de Química e Laboratorial, "Análise Química Controlo de Qualidade" Panepistimiopolis Zografou, Atenas, Attiki Grécia Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação 154

160 - Esta dose é normalmente suficiente para uma sessão de 4 horas. Contudo, o seu médico pode administrar-lhe outra dose de 0,5 a 1 mg por kg de peso corporal, se necessário. - Se apresentar um risco elevado de hemorragia, o seu médico pode decidir reduzir a sua dose para 0,5 mg por kg de peso corporal ou 0,75 mg por kg de peso corporal. Idosos (75 anos ou mais de idade) - Para tratamento de EAMEST: O seu médico ou enfermeiro administrar-lhe-ão injeções deste medicamento sob a pele (injeção subcutânea). A dose recomendada é de 0,75 mg por kg de peso corporal, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). A dose máxima de enoxaparina sódica administrada nas duas primeiras injeções é de 75 mg. - Para outras indicações, não há qualquer necessidade de receber uma dose reduzida, a não ser que tenha problemas de rins. Doentes com problemas de rins Ajuste da dose de acordo com a informação abaixo apresentada. Problemas graves de rins É necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), em conformidade com as seguintes tabelas, uma vez que a exposição à enoxaparina sódica aumenta significativamente nesta população de doentes: Ajustes de dose recomendados para os intervalos de doses terapêuticas de enoxaparina sódica Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, duas vezes ao dia uma vez ao dia 1,5 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, 1 mg/kg de peso corporal por via subcutânea, uma vez ao dia uma vez ao dia Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMEST) em doentes idosos com <75 anos de idade Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose Bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg duas subcutânea de 1 mg/kg, seguida de 1 mg/kg uma vezes ao dia vez ao dia (Máximo de 100 mg para cada uma das primeiras (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose duas doses subcutâneas) subcutânea) Para o tratamento de EAMEST em doentes idosos com 75 anos de idade Dose subcutânea de 0,75 mg/kg duas vezes ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 75 mg para cada uma das primeiras duas doses subcutâneas) 160 Dose subcutânea de 1 mg/kg uma vez ao dia sem bólus inicial. (Máximo de 100 mg apenas para a primeira dose subcutânea) Ajustes de dose para os intervalos de doses profiláticas Posologia padrão Posologia em caso de compromisso renal grave 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea uma vez ao dia Os ajustes de dose recomendados não se aplicam à indicação de hemodiálise. Problemas de rins moderados e ligeiros Embora não seja recomendado qualquer ajuste de dose em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ml/min) ou ligeiro (depuração da creatinina ml/min), é aconselhável que o seu médico vigie cuidadosamente o seu tratamento. Doentes com problemas de fígado Na ausência de estudos clínicos, deve ter-se precaução em caso de doentes com compromisso

161 hepático. Peso corporal Não são recomendados quaisquer ajustes de dose em doentes obesos ou com baixo peso corporal. Anestesia espinal e/ou epidural Deve ter-se precaução em doentes que recebem anestesia espinal e(ou) epidural. Pode ser necessário ajustar a dose. Modo de administração A seringa pré-cheia está pronta para ser usada de imediato. Este medicamento não pode ser administrado por via intramuscular. Injeção pelo ramo arterial do circuito extracorporal De modo a prevenir a formação de coágulos de sangue nos tubos da sua máquina de diálise, este medicamento ser-lhe-á administrado através de uma injeção no tubo que sai do corpo (ramo arterial). Técnica da injeção intravenosa (apenas para a indicação de EAMEST) No tratamento do EAMEST, a terapêutica deve ser iniciada com uma única injeção rápida na sua veia (injeção intravenosa), seguida imediatamente de uma injeção sob a pele (injeção subcutânea). Técnica da injeção subcutânea (injeção sob a pele) Este medicamento é administrado normalmente através de uma injeção sob a pele (subcutânea). A injeção deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo. A administração deve ser alternada entre o lado esquerdo e direito da face anterolateral e posterolateral da parede abdominal. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida até ao fim da injeção. Não esfregue o local da injeção após a administração. Se utilizar seringas pré-cheia de 20 mg e de 40 mg, não elimine as bolhas de ar da seringa antes da injeção, visto que isso pode resultar numa redução da dose. A seringa pré-cheia destina-se apenas a uso único. Não utilize este medicamento, se notar qualquer alteração visível na aparência da solução. Cada seringa usada deve ser eliminada em recipientes especiais existentes em farmácias ou hospitais nunca juntamente com o lixo doméstico. Como administrar uma injeção de Inhixa a si próprio Se conseguir administrar este medicamento a si próprio, o seu médico ou enfermeiro demonstrar-lhe-á como fazê-lo. Não tente injetar-se a si próprio, se não tiver recebido formação sobre como fazê-lo. Se tiver dúvidas sobre o que deve fazer, fale com o seu médico ou enfermeiro de imediato. Antes de se injetar com Inhixa - Verifique o prazo de validade do medicamento. Não utilize se o prazo de validade já tiver expirado. - Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento lá contido é uma solução límpida. Se alguma destas situações não se verificar, utilize outra seringa. - Não utilize este medicamento, se notar alguma alteração na sua aparência. - Certifique-se de que sabe qual a dose que vai injetar. - Examine o seu abdómen para ver se a última injeção causou vermelhidão, alteração na cor da pele, inchaço, sangramento ou se a zona ainda está dorida. Em caso afirmativo, fale com o seu médico ou farmacêutico. 161

162 - Decida onde vai injetar o medicamento. Alterne sempre o local da injeção, do lado esquerdo para o lado direito da sua barriga e vice-versa. Este medicamento deve ser injetado sob a pele na sua barriga, mas não muito perto do umbigo nem de qualquer tecido danificado (pelo menos, a 5 cm de cada uma destas zonas). - A seringa pré-cheia destina-se apenas a uso único. Instruções sobre como injetar Inhixa a si próprio 1) Lave as mãos e a futura zona da injeção com água e sabão. Seque-as. 2) Sente-se ou deite-se numa posição confortável, para que esteja descontraído. Certifique-se de que consegue ver o local da injeção. Uma espreguiçadeira, uma cadeira reclinável ou a cama com almofadas de apoio são o ideal. 3) Escolha uma zona no lado direito ou esquerdo da sua barriga. Esta zona deve estar afastada, pelo menos, 5 cm do seu umbigo e localizada mais para a lateral. Lembre-se: Não se injete a menos de 5 cm do umbigo ou na zona circundante de lesões ou hematomas existentes. Alterne o lado da barriga (da esquerda para a direita e vice-versa), consoante a zona escolhida da última injeção. 4) Retire cuidadosamente a tampa da agulha da seringa. Elimine a tampa. A seringa está pré-cheia e pronta a usar. Não pressione o êmbolo antes de se injetar para eliminar possíveis bolhas de ar. Isto pode originar uma perda de medicamento. Depois de ter removido a tampa, não deixe a agulha tocar em nada. Isto visa manter a agulha limpa (estéril). 5) Segure na seringa com a mão com que escreve (como se fosse um lápis) e com a outra mão, agarre suavemente numa zona limpa da sua barriga com o seu indicador e polegar de modo, a formar uma prega na pele. Certifique-se de que mantém a prega de pele até ao fim da injeção. 6) Segure na seringa de maneira a que a agulha aponte para baixo (na vertical, num ângulo de 90º). Introduza a agulha toda na prega de pele. 7) Pressione o êmbolo para baixo com o dedo. Isto enviará o medicamento para o tecido adiposo da sua barriga. Certifique-se de que mantém a prega de pele até ao fim da injeção 8) Retire a agulha puxando para fora. 162

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