Pesquisa Clínica e Regulamentação da Importação de Medicamentos. Revisoras da 2ª Edição: Carolina Rodrigues Gomes e Vera Lúcia Edais Pepe

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1 Pesquisa Clínica e Regulamentação da Importação de Medicamentos Autoras: Grazielle Silva de Lima e Letícia Figueira Freitas Revisoras da 2ª Edição: Carolina Rodrigues Gomes e Vera Lúcia Edais Pepe Revisoras da 1ª Edição: Ana Márcia Messeder Sebrão Fernandes, Erica Carvalho da Silva Alves da Silveira e Marcela de Araújo Calfo O desenvolvimento de novos fármacos é um processo relativamente longo e deve ser realizado respeitando etapas bem definidas. Isto porque os estudos clínicos realizados até o momento do registro no País, para evidenciar a eficácia e a segurança, possuem restrições metodológicas e éticas. São realizados em número reduzido de pessoas, por tempo relativamente curto, excluindo grupos específicos - idosos, gestantes e crianças - e os que apresentam outras enfermidades concomitantes à que se deseja avaliar. Assim, a identificação de efeitos negativos raros, que podem ocorrer após longo tempo de uso, em pacientes com mais de uma doença e que usam vários fármacos, ou nos grupos específicos supracitados fica dificultada, só se evidenciando após o registro do medicamento e seu uso mais amplo na sociedade, quando é possível estabelecer a efetividade do medicamento, ou seja, seus benefícios na vida real. Os fármacos desenvolvidos são inicialmente testados nos estudos não-clínicos, em modelos in vitro e/ou in vivo, em animais de experimentação, onde se avalia o potencial mínimo de toxicidade, e a ocorrência de carcinogenicidade, teratogenicidade e mutagenicidade. Em seguida, são realizados os estudos em seres humanos, os ensaios clínicos. Esses estudos são importantes fontes de informação sobre a eficácia do medicamento em seres humanos e sobre seu perfil de efeitos adversos, que denota a segurança do medicamento, especialmente para a indicação clínica à qual se destina. Os estudos clínicos podem ocorrer em 4 fases. Em cada fase o medicamento é testado em número crescente de seres humanos, sendo que cada uma possui uma metodologia diferenciada. A fase 1 destinam-se à avaliação preliminar da tolerabilidade e da farmacocinética do novo fármaco, sendo geralmente realizada com voluntários

2 sadios. Na fase 2, a eficácia e segurança são verificadas em um pequeno grupo de voluntários doentes. Os estudos de fase 3, também chamados de ensaios clínicos controlados, evidenciam a eficácia do fármaco, bem como o perfil de efeitos adversos, realizados com um grupo bem maior de voluntários doentes. São importantes para estabelecer o que a Organização Mundial da Saúde (OMS) denomina relação benefício/risco. Esta relação busca evidenciar, para a indicação terapêutica proposta, se os benefícios a serem alcançados são maiores ou menores que os malefícios que podem ocorrer com o uso do medicamento. Quanto mais grave a doença, mais grave pode ser seu perfil de efeitos adversos. Assim, é aceitável que um medicamento para câncer possa matar outras células, podendo causar danos importantes à saúde do paciente. Entretanto, o mesmo não pode ser dito para um medicamento destinado a tratar uma dor ou um processo inflamatório. Os ensaios clínicos controlados são realizados num maior período de tempo e de forma controlada, ou seja, comparam o novo medicamento ao tratamento padrão conhecido. A utilização de placebos como comparador por algumas pesquisas, mesmo quando existem evidências de um tratamento alternativo, fez com que o Conselho Federal de Medicina (CFM) definisse na Resolução CFM N º 1885 de 23 de outubro de 2008 que é vedado ao médico a participação em pesquisas envolvendo seres humanos utilizando placebo, quando houver tratamento disponível eficaz já conhecido. Os estudos de fase 3, metodologicamente mais corretos para a tomada de decisão regulatória são, preferencialmente, com amostras randomizadas e duplo-cegos, ou seja, nem o paciente nem o pesquisador que aplica o fármaco sabem se é o medicamento em teste ou o tratamento padrão que está sendo administrado, de forma que a análise dos resultados da eficácia e segurança sejam menos influenciados. Os estudos de fase 4 visam identificar os efeitos adversos que podem ocorrer após a comercialização do medicamento. Não se trata mais do uso em situação controlada, mas sim na prática cotidiana, identificando a efetividade do medicamento. Podem ser identificados, nesta fase, os efeitos que ocorrem após longo período de tempo, os que são mais raros, os que acontecem em

3 grupos de risco e as interações medicamentosas. Alguns medicamentos são retirados do mercado mundial, após seu registro e sua incorporação na prática, quando são demonstradas, devido ao amplo uso, efeitos adversos graves antes não bem caracterizados. A análise destes estudos de fase 3 e 4, bem como a existência de evidências científicas sobre a eficácia, efetividade e segurança do medicamento São fundamentais para a decisão, respectivamente, sobre a concessão do registro de um medicamento e mesmo sobre a decisão de sua retirada. Ressalte-se que a cada nova indicação terapêutica descoberta para o medicamento, novos estudos devem ser feitos para identificar se a relação benefício/risco é favorável na nova indicação. E isto deve ser feito antes de ser difundido o uso extra-bula de um medicamento já registrado para outra indicação clínica. A pesquisa que envolve seres humanos, no Brasil, está fundamentada de acordo com as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisa do Conselho Nacional de Saúde (CNS). As principais exigências para sua realização constam da Resolução MS/CNS nº 196, de 10 de outubro de 1996, e visam proteger os sujeitos da pesquisa considerando que há uma assimetria de conhecimento entre eles e o pesquisador. São elas: Todo estudo com seres humanos deve ser aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). Todo paciente ou seu responsável, em caso de ser menor de 18 anos, com necessidades especiais como em casos de incapacidade mental (crianças ou adultos com retardo mental), clínica (pacientes inconscientes) ou culturais (por exemplo, indígenas) deve assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). O TCLE deve ser escrito em linguagem acessível ao paciente, e neste devem constar todos os possíveis riscos e benefícios da pesquisa. O pesquisador, o patrocinador e a instituição sediadora devem assumir toda a responsabilidade para com o paciente, desde a assistência farmacêutica até a médica em caso de ocorrência de eventos adversos.

4 A Resolução MS/CNS nº 251, de 07 de agosto de 1997, regulamenta as pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos. Versa que todos os medicamentos a serem testados em seres humanos têm de ser previamente aprovados por meio de um projeto de pesquisa submetido a um CEP devidamente registrado no Sistema Nacional de Informações sobre Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (SISNEP). Este sistema está diretamente ligado à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) que é uma instância colegiada, de natureza consultiva, deliberativa, normativa, educativa, independente e vinculada ao Conselho Nacional de Saúde A Resolução MS/CNS nº 292, de 08 de julho de 1999 está relacionada à pesquisa realizada no país com participação estrangeira. Nela é instituída que todo estudo multicêntrico deve possuir pesquisador responsável no Brasil, bem como uma instituição sediadora e a aprovação por um CEP, que envia para a avaliação da CONEP. A Resolução MS/CNS nº 304, de 09 de agosto de 2000 trata das pesquisas envolvendo povos indígenas e faz respeitar as particularidades dos povos indígenas no que se refere à cultura e tradição. Há algumas demandas de acesso aos medicamentos de pesquisa clínica antes mesmo da avaliação de seu registro pelo órgão regulador. No que se refere à continuidade do tratamento aos sujeitos participantes, foi instituído que o patrocinador, a instituição ou o patrocinador devem garantir o acesso ao medicamento experimental após o término da pesquisa, caso este seja superior ao convencional. Este uso tem sido denominado de extensão de uso. Outra modalidade de acesso pré registro é denominada acesso expandido. O acesso é ampliado para pacientes que não fazem parte da pesquisa clínica. São propostos por patrocinadores, para garantir o acesso a um medicamento em fase experimental final, porém com grandes possibilidades de ser liberado para comercialização. Objetiva abranger um grande número de pacientes portadores de doença grave e/ou com risco de morte, sem opção eficaz de tratamento disponível, e também avaliar possíveis efeitos adversos oriundos deste novo medicamento. A grande diferença entre extensão de uso e acesso expandido é que no primeiro, faz-se continuação de um estudo já existente para aumentar o tempo de utilização do medicamento pelo mesmo grupo de pacientes, e no segundo,

5 o acesso a medicamentos não registrados é garantido a pacientes fora de possibilidade terapêutica convencional. No uso compassivo, um paciente sem tratamento convencional disponível, pode ter acesso a um medicamento em fase ainda experimental. É necessária a autorização por uma Comissão de Ética em Pesquisa, seja para uso individual ou de pequenos grupos. A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 26, de 17 de dezembro de 1999 da Diretoria Colegiada da ANVISA regulamentou o acesso expandido no Brasil. Instituiu que esses programas devem ser realizados apenas para medicamentos em fase 3 de estudo, tanto no Brasil como no país de origem. No último, o acesso expandido deve estar aprovado no país de origem ou o medicamento estar registrado. Todos os eventos adversos devem ser monitorados como em um estudo de intervenção e os pacientes devem assinar um termo de informação e adesão semelhante ao TCLE. Deve haver também aprovação por um CEP. É importante ressaltar que o patrocinador deve fornecer o medicamento por pelo menos 1 ano no caso de doenças crônicas e pelo tempo necessário para completar o tratamento no caso de tratamento de duração definida. A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 39, de 5 de junho de 2008 institui o comunicado especial único para a realização de pesquisa clínica em território nacional. Regulamenta também a importação de medicamentos, pelo patrocinador, para uso exclusivo em pesquisa clínica. Neste sentido, os medicamentos novos, destinados exclusivamente a uso experimental, sob controle médico, podem não possuir registro da ANVISA, bastando a devida autorização que pode vigorar por até três anos. A Lei nº 6360, de 23 de setembro de 1976, em seu artigo 12, reza que nenhum medicamento ou fármaco, mesmo os importados, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da Saúde. A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 28 de 09 de maio de 2008 regulamenta a autorização da importação de uma lista de medicamentos em caráter excepcional cujo fim se destina unicamente ao uso hospitalar ou sob prescrição médica e cuja importação esteja vinculada a uma determinada entidade hospitalar e/ou entidade civil representativa, para seu uso exclusivo.

6 Constam alguns critérios para que os medicamentos sejam incluídos neste caso: indisponibilidade no mercado brasileiro, informações sobre eficácia e segurança e informações sobre o fabricante e indicações terapêuticas. A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 81, de 5 de novembro de 2008 dispõe sobre o regulamento técnico de importação de bens e produtos, incluindo os medicamentos e insumos farmacêuticos. Estabelece os procedimentos, documentos e exigências para a sua importação, seja para a pesquisa clínica, por uso hospitalar ou por estrita recomendação médica, como pelos serviços públicos para atender a demandas judiciais. A importação e exportação de medicamentos controlados, que se encontram na Portaria SNVS/MS 344, de 12 de maio de 1998, são regulamentadas pela Resolução - RDC MS/ANVISA nº 99, de 30 de dezembro de A compra e importação de medicamentos sem registro, pelos serviços públicos de saúde, são mais complexas. Aspectos relacionados às licitações públicas bem como o papel de proteção à saúde, que faz com que uma das exigências para a compra de medicamentos seja a questão de sua qualidade, expressa pelo registro não apenas do medicamento, mas de comprovação das Boas Práticas de Fabricação, para evitar medicamentos fraudados ou de má qualidade. No caso de medicamentos importados, é necessário o certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle da autoridade sanitária do país de origem ou o laudo de inspeção emitido pela ANVISA. A Portaria MS/GM nº 2814 de 29 de maio de 1998 estabelece as normas para as compras públicas de medicamentos e tem como exigências a apresentação da licença sanitária estadual ou municipal; a autorização de funcionamento da empresa participante da licitação; certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle para aquela linha de produção específica e registro no País. A Portaria MS/GM nº 1818, de 02 de dezembro de 1997 preconiza que a compra, por todas as esferas de governo, considere os quesitos de qualidade confirmados por laudos de laboratórios analíticos habilitados pela ANVISA. Referências Bibliográficas: 1. BRASIL. Lei n.º 6360, de 23 de setembro de Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os

7 insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências. Disponível em: < leisref/public/showact.php?id=178>. Acesso em 12 fev BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Vigilância Sanitária e Licitação Pública. Brasília: Ministério da Saúde, 1ª Ed., Jun p. 3. BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Conselho Nacional de Saúde. Manual Operacional para Comitês de Ética em Pesquisa. Série CNS Cadernos Técnicos. Série A. Brasília: Ministério da Saúde, p. 4. BRASIL. Portaria MS/GM nº. 1818, de 02 de dezembro de Recomenda que nas compras e licitações públicas de produtos farmacêuticos realizadas nos níveis federal, estadual e municipal pelos serviços governamentais, conveniados e contratados pelo SUS, sejam incluídas exigências sobre requisitas de qualidade a serem cumpridas pelos fabricantes e fornecedores desses produtos. Publicada no Diário Oficial da União 1997; 3 de dez. 5. BRASIL. Portaria MS/GM nº. 2814, de 29 de maio de Estabelece procedimentos a serem observados pelas empresas produtoras, importadoras, distribuidoras e do comércio farmacêutico, objetivando a comprovação, em caráter de urgência, da identidade e qualidade de medicamento, objeto de denúncia sobre possível falsificação, adulteração e fraude e dá outras providências. Republicada no Diário Oficial da União 1998; 18 de nov. 6. BRASIL. Portaria SNVS/MS nº. 344, de 12 de maio de Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. Republicada no Diário Oficial da União 1999; 1º de fev. 7. BRASIL. Resolução RDC MS/ANVISA n.º 26, de 17 de dezembro de Aprova regulamento, constante do anexo desta resolução, destinado a normatizar a avaliação e aprovação de programas de acesso expandido somente de produtos com estudos de fase III em desenvolvimento no brasil ou no pais de origem e com programa de acesso expandido aprovado no pais de origem, ou com registro do produto no pais de origem. (ementa elaborada pela

8 CDI/MS). Disponível em: < Acesso em 12 fev BRASIL. Resolução RDC MS/ANVISA n.º 28, de 09 de maio de Autorizar a importação dos medicamentos constantes na lista de medicamentos liberados em caráter excepcional destinados unicamente, a uso hospitalar ou sob prescrição médica, cuja importação esteja vinculada a uma determinada entidade hospitalar e/ou entidade civil representativa, para seu uso exclusivo, não se destinando à revenda ou ao comercio. Disponível em: < medicamento$%20and%20excepciona$>. Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução - RDC MS/ANVISA n.º 39, de 5 de junho de aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica e dá outras providências. Disponível em < php?id=31279&mode=print_version>. Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução RDC MS/ANVISA n.º 81, de 05 de novembro de Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Bens e Produtos Importados para fins de Vigilância Sanitária. Disponível em: < leisref/public/showact.php?id=33995&word=>. Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução RDC MS/ANVISA n.º 99, de 30 de dezembro de Dispõe sobre controle de importações e exportações de substâncias e medicamentos sob regime especial. Disponível em: < Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução - RES MS/ANVISA n.º 349, de 6 de fevereiro de Atualiza o Anexo I DA RDC em comento, acrescentando o medicamento picibanil ou OK 432. Diário Oficial da União, Brasília, n.27, 9 fev Seção BRASIL. Resolução CFM n.º 1.885/2008 (Publicada no D.O.U. de 22 de outubro de 2008, Seção I, p.90) - É vedado ao médico participar de pesquisa envolvendo seres humanos utilizando placebo, quando houver tratamento disponível eficaz já conhecido. Disponível em: < resolucoes/cfm/2008/1885_2008.htm>. Acesso em 12 fev.2009.

9 14. BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 196, de 10 de outubro de Aprova as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Disponível em: res0196_10_10_1996.html. Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 251 de 07 de agosto de Normas de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos envolvendo seres humanos. Disponível em: < Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 304, de 9 de agosto de Aprovar as seguintes Normas para Pesquisas Envolvendo Seres Humanos Área de Povos Indígenas. Disponível em: < /legislacao-docs/saude/resolucao_304.pdf > Acesso em 12 fev BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 292, de 08 de julho de Aprova norma referente a pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biologico para exterior. Disponível em: < res0292_08_07_1999.html>. Acesso em 09 fev BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 346, de 13 de janeiro de Define o termo projetos multicêntricos como projeto de pesquisa a ser conduzida de acordo com protocolo único em vários centros de pesquisa e, portanto, a ser realizada por pesquisador responsável em cada centro, que seguirá os mesmos procedimentos; e tramitação dos protocolos de pesquisa multicêntricos como os protocolos de pesquisa multicêntricos que devem receber parecer da CONEP, por força da resolução CNS nº 196/96 e suas complementares (ementa elaborada pela biblioteca/ms). Disponível em: < bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/cns/2005/res0346_13_01_2005.html>. Acesso em 09 fev CASTILHO, E. A.; KALIL, J. Ética e pesquisa médica: princípios, diretrizes e regulamentações. Rev. Soc. Bras. Med. Trop, v. 38, n. 4, p , aug.2005.

10 20. GOLDIM, J. R. O uso de drogas ainda experimentais em assistência: extensão de pesquisa, uso compassivo e acesso expandido. Rev Panam Salud Publica, v.23, n.3, p , NISHIOKA, S. A.; SA, P. F. G. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a pesquisa clínica no Brasil. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 52, n. 1, p. 60-2, feb