TERAP ÊUTICA DE REPOSIÇÃO HORMONAL

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1 TERAP ÊUTICA DE REPOSIÇÃO HORMONAL Lucas Vianna Machado Prof. Titular de Ginecologia da Faculdade de Ciências Médicas de MG Titular da Academia Mineira de Medicina. Terapêutica de reposição hormonal, significa repor uma substância hormonal que o organismo deixou de produzir, seja por uma doença ou por falência funcional de uma glândula. Qualquer glândula pode falhar em qualquer época da vida e quando isto ocorre, instala-se uma doença denominada endocrinopatia. O ovário porém, diferentemente das outras glândulas, invariavelmente encerra a sua função produtora de hormônio feminino por volta dos 50 anos de idade. Esta falência progressiva da função ovariana e os sintomas que a acompanha é denominada climatério. É portanto, um longo período de transição entre a fase reprodutiva da mulher e a senilidade, iniciando-se habitualmente por volta dos 40 anos e estendendo-se até os 65 anos aproximadamente. Ao longo deste período climatérico, a mulher terá a sua última menstruação, que é denominada menopausa. A menopausa em si, é apenas um breve momento do climatério. Não é certamente o fenômeno mais importante, porém, é o mais valorizado pelas mulheres, devido ao significado mítico da palavra e por sinalizar que aquele período crítico tão temido e envolto em mistérios, tabus e preconceitos finalmente chegou. A menopausa sempre existiu. O que não existia era um número suficiente de mulheres vivendo depois da menopausa, capazes de constituírem um segmento da população que merecesse atenção especial para seus problemas específicos. Mencione-se que a vida média das mulheres no Império Romano (século I DC) era em torno de 25

2 2 anos de idade, ou seja, embora existissem mulheres idosas, a imensa maioria morria antes de atingir a menopausa. Ao longo dos séculos, graças aos avanços da medicina, da saúde pública, da prevenção das doenças, da melhoria das condições de vida, da nutrição equilibrada, a vida média das mulheres foi aumentando progressivamente e na virada deste século (1900) atingiu os 50 anos, ou seja, a idade em que normalmente ocorre a menopausa. Neste fim do segundo milênio, a vida média situa-se em torno dos 80 anos, nos países avançados. No Brasil, a vida média das mulheres encontra-se em torno de 69 anos, mas se considerarmos o segmento das mulheres das regiões sul e sudeste, veremos que ela se equipara às mulheres dos pa íses do primeiro mundo. Isto significa que estas mulheres viverão 1/3 de suas vidas no período pós-menopausa, expostas, portanto, às conseqüências da deficiência estrogênica. São atualmente mais de 12 milhões de brasileiras com mais de 50 anos, que irão procurar os serviços de saúde e consultórios médicos apresentando queixas e doenças próprias da idade avançada, muitas delas de natureza crônica, às vezes incapacitantes, algumas letais, que poderiam ser prevenidas ou atenuada pela reposição hormonal. È curioso observar, que a época do aparecimento da menopausa não se modificou ao longo dos séculos, mantendo-se em torno dos 50 anos de idade. O que mudou dramaticamente foi a vida média das mulheres. Isto significa que os problemas do climatério só foram reconhecidos clinicamente no início deste século. Podemos afirmar portanto que o climatério é um problema médico recente e só passou a merecer maiores atenções nos últimos 50 anos. E porque tanta importância tem sido atribuída a esta fase da vida da mulher já que ela é um fenômeno natural e previsível?

3 3 Certamente, a menopausa é um fenômeno natural, porém, o que se segue à menopausa é um longo período de intensas e dramáticas alterações físicas e metabólicas que acarretam sintomas e patologias responsáveis por uma deterioração da qualidade de vida, pelo aparecimento de doenças graves, com elevados índices de invalidez e mortalidade. Muitas destas alterações se devem fundamentalmente à parada de produção dos hormônios femininos (estrogênios) produzidos pelos ovários e elas se manifestam a curto, médio e longo prazos. (figura 1). MANIFESTAÇÕES DO CLIMATÉRIO: INICIAIS INTERMEDIÁRIAS TARDIAS ANOS FOGACHOS -SUDORESE -INSÔNIA -IRREG. MENSTRUAIS -DEPRESSÃO -ATROFIA VAGINAL -DISPAREUNIA -INCONTINÊNCIA URINÁRIA -ATROFIA DA PELE Figura 1 -OSTEOPOROSE / FRATURAS -ARTERIOSCLEROSE -DOEN ÇAS CORONARIANAS -DOEN ÇAS CÉREBRO-VASCULARES (ALZHEIMER)

4 4 É importante destacar que sintomas de aparecimento precoce como ondas de calor e ressecamento vaginal, embora extremamente desagradáveis, não matam ou prejudicam a saúde da mulher. As conseqüências mais graves e com elevados índices de mortalidade e invalidez como as doenças cardiovasculares, as fraturas por osteoporose e as demências cerebrais do tipo Alzheimer, só se manifestarão tardiamente, 10 a 20 anos após a menopausa. Durante todo este tempo elas cursarão uma evolução insidiosa e silenciosa, para ma is tarde eclodirem, às vezes de forma dramática. Se estas alterações são em grande parte estrogênio-dependentes, a sua reposição irá em maior ou menor intensidade prevenir ou reverter o quadro clínico. Esta é portanto, a racionalidade da reposição hormonal do climatério, ou seja, se estamos vivendo mais, é fundamental que vivamos com uma boa qualidade de vida. Quais são os objetivos da terapia de reposição hormonal? Alívio da sintomatologia climatérica. Conserva ção do trofismo urogenital. Conserva ção da massa óssea e do tegumento. Proteção cardiovascular. Melhora do bem estar geral. Melhora da sexualidade (se esta representar um valor pessoal importante). Redução da incidência da doença de Alzheimer. Quando fazer a terapia de reposição hormonal? Existem muitos mitos preconceitos e fantasias acerca da menopausa e da terapia de reposição hormonal. È comum ouvir dizer que as mulheres acima de 40 anos deveriam iniciar a hormonioterapia para prevenir a menopausa. Isto é tão absurdo quanto tomar insulina para prevenir o diabetes. O indivíduo tem que manifestar os sintomas da doença para depois iniciar o tratamento. Portanto, devemos iniciar o tratamento, quando surgirem os sintomas específicos da falta de hormônio, como fogachos, ressecamento da pele e da

5 5 vagina, insônia, diminuição da memória, depressões menores que surgem neste período, desânimo ou quando as regras começarem a falhar. Outra questão que é muito valorizada pelas mulheres e por alguns médicos, refere se às dosagens hormonais com a finalidade de saber se a paciente já esta no climatério ou se já está na hora de iniciar o tratamento de reposição. Existe inclusive uma expressão pomposa para esta avaliação: o estudo do perfil hormonal da paciente, onde se pede a dosagem de uma infinidade de hormônios. Esta conduta é totalmente desnecessária e, desculpem - me, ridícula, pois a própria mulher já faz uma auto dosagem hormonal de alta sensibildade e especificidade todo mês, através da sua menstruação. A regra é o espelho da função ovariana: se elas estiverem normais é porque o ovário esta funcionando normalmente. Quando os ovários começarem a falhar, as regras certamente falharão. Outro sintoma que encontra se diretamente relacionado à queda dos hormônios estrogênicos é a onda de calor ou fogacho. Se ela manifestar, mesmo que as menstruações estejam ainda presentes, é sinal seguro da diminuição da função ovariana. Neste período de transição climatérica, as dosagens hormonais fatalmente estarão alteradas. Se estiverem normais, provavelmente a dosagem estará errada. As dosagens só devem ser solicitadas quando se suspeitar de uma menopausa prematura, em pacientes com menos de 40 anos, em casos especiais quando se deseja avaliar se a paciente ainda pode ser considerada fértil ou quando os sintomas clínicos sugerirem uma falência ovariana em pacientes que já tiveram seus úteros removidos e portanto não menstruam mais. Um temor invariavelmente levantado pelas pacientes se prende à velha expressão: - hormônio é uma faca de dois gumes, alivia a onda de calor, mas engorda e provoca câncer. Em relação ao peso, a literatura científica comprovou que o estrogênio não aumenta a quantidade de tecido gorduroso. O que ele faz é distribuir a gordura no padrão feminino, ou seja, nas mamas e nos qua dris, o que é claramente percebido por ocasião da puberdade. Contudo, ele provoca fisiologicamente uma retenção de líquidos, o que faz com que algumas pacientes aumentem de peso. Neste caso, elas estão inchadas e não

6 6 gordas e a adição de um diurético as farão perder peso. È importante lembrar alguns aspectos ligados à este período da vida. A mulher torna-se menos ativa fisicamente. Há uma maior tendência ao sedentarismo, com conseqüente menor queima de calorias. Muitas se entregam ás delícias de um prato saboroso como a última fonte de prazer que lhes restam, cansadas de tanto lutar contra a balança. Paralelamente, ocorre fisiologicamente uma diminuição da função tireoidiana, o que diminui a queima de calorias. Isto significa na prática que, o mesmo prato de alimento que não engorda aos 45 anos, aos 50 anos irá engordar e assim sucessivamente. Outro fator coadjuvante é que o estrogênio melhora a disposição geral e isto pode ser dirigido para a vontade de comer. Em suma: quem toma hormônio engorda. Quem não toma, também engorda. Por acaso o seu peso já não está aumentando antes de iniciar a hormonioterapia? E o marido, também não está engordando? Como evitar? Obviamente comendo menos calorias (dieta) e queimando mais calorias ( exercício físico, caminhando). Então anime-se, mãos à obra. E o câncer? O câncer origina-se de um erro genético ocorrido durante uma fase do ciclo de divisão celular que escapou dos mecanismos de controle dos chamados genes supressores. É portanto, a expressão de uma mutação cromossômica. Os estímulos externos que induzem as células a se dividirem são fundamentalmente os hormônios esteroides, os fatores de crescimento, as irradiações (inclusive as solares), drogas citot óxicas e traumas. Sabemos que os estrogênios (hormônios femininos) não são capazes de lesar o DNA celular, ou seja, não provocam uma lesão genética. Não são portanto cancerígenos ou indutores do câncer, porém, ao aumentar o número e a velocidade da divisão celular, podem deixar escapar dos mecanismos de controle um erro genético não reparado, dando origem a uma linhagem geneticamente diferente do indivíduo, caracterizando um câncer.

7 7 Todas as células do aparelho genital feminino possuem receptores para os diversos hormônios esteroides, logo, todas são hormônio - dependentes. Entretanto, elas respondem diferentemente a um mesmo hormônio. Umas são mais sensíveis e proliferam mais. Outras respondem através da diferenciação e especialização. O mito de que os hormônios provocam câncer surgiu nos Estados Unidos, durante a década de 60 a 70, aproximadamente 10 anos após a introdução dos estrogênios como tratamento dos distúrbios do climatério, época em que houve uma explosão no consumo dos mesmos. Realmente, ocorreu um aumento significativo no número de casos de câncer do endométrio (camada que reveste a cavidade uterina e descama periodicamente, através da menstruação). Uma vez constatada a relação estrogênio/câncer de endométrio, comprovou-se que este era devido ao estímulo isolado e constante do estrogênio, não oposto pela ação do outro hormônio ovariano, a progesterona ( hormônio que sustenta a gravidez). A progesterona tem a função de bloquear a divisão das células do endométrio e transformar esta camada num tecido secretor de nutrientes para alimentar um eventual embrião, fruto da concepção. Não ocorrendo a fecundação,, o endométrio se descama (menstruação) e à seguir inicia um novo ciclo. Uma vez acrescentada a progesterona ao estrogênio no tratamento de reposição hormonal, à semelhança de um ciclo menstrual normal, ou seja, na 2º metade do ciclo, a incidência do câncer de endométrio baixou para níveis normais ou mesmo inferiores. O mito porém permanece e alguns médicos não atualizados ainda o sustentam. maneira: Podemos resumir a relação existente entre a hormonioterapia e câncer da seguinte

8 8 - O risco para câncer da vulva, vagina, colo do útero e trompas não é modificado. A incidência deles na população que usa hormônio é a mesma da que não usa. - O risco para câncer do endométrio é aumentado após 2 anos de uso de estrogênio isoladamente. Quando associado ao progestogênio, o risco é menor, comparado com as mulheres que não tomam hormônio, portanto, protege. - O risco de câncer de ovário não foi comprovado pelos diversos trabalhos publicados na literatura mundial. Há evidências de que a incidência de câncer de ovário nas usuárias de reposição hormonal, bem como das usuárias das pílulas anticoncepcionais é menor, comparadas com as mulheres que não tomam hormônios. - Em relação ao câncer da mama, o problema é um pouco mais complexo. Ele é o mais freqüente entre todos os canceres do organismo humano nos pa íses desenvolvidos, e a sua incid ência aumenta progressivamente com a idade da paciente. Quanto mais a mulher viver, maiores serão as chances dela desenvolver um câncer mamario. Estima-se que nos Estados Unidos e também no Brasil, em cada 100 mulheres, cerca de10 desenvolverão o câncer de mama ao longo da suas vidas. Sendo a mama um órgão que responde aos estímulos hormonais, a administração de hormônios poderá estimular o aumento da velocidade de divisão celular, favorecendo uma mutação genética, responsável pelo surgimento do câncer. Pesquisas epidemiológicas cientificamente bem conduzidas mostraram que o risco de desenvolver um câncer de mama com o uso de hormônios é de 2% por ano de uso. Isto significa que mulheres que tomaram o hormônio durante 10 anos seguidos terá um aumento de 20% na incidência do câncer mamario. Se tomaram durante 15 anos, o aumento será de 30%. Aparentemente é um número assustador, mas este risco é um risco relativo. Explico: se o risco de desenvolver câncer de mama na população geral é de 10% ( 10 em cada 100 mulheres), no grupo de mulheres tomando hormônio durante 10 ou 15 anos seguidos, o risco será de 20 ou 30% maior, ou seja, em vez de 10 mulheres, 12 ou

9 9 13 desenvolverão o câncer. Este aumento não é estatisticamente significativo. Serão dois casos a mais num grupo de 100 mulheres, após 10 anos de uso contínuo. Devemos lembrar que todo ato médico deve ser precedido de uma criteriosa avaliação dos riscos e benefícios. Dentro deste princípio, as análises estatísticas provam que para cada caso de câncer de mama eventualmente induzido pela reposição hormonal, 6 mulheres deixarão de morrer por doenças cardiovasculares, que, diga-se de passagem, é de longe a principal causa de morte das mulheres acima de 50 anos, ou seja, os benefícios superam em muito os riscos. Como força de expressão, poderíamos dizer que quem toma hormônio tem risco de desenvolver câncer da mama, quem não toma também tem. O que é fundamental é que toda mulher que toma e que não toma hormônio deve fazer rigorosa a vigilância mamaria, através do auto exame das mamas, do exame anual das mamas praticado pelo seu médico e principalmente através da mamografia anual. O objetivo é diagnosticar a lesão o mais precocemente possível, o que aumenta consideravelmente as chances de cura definitiva. É interessante, contudo, assinalar que os casos de câncer de mama que surgem nas pacientes em reposição hormonal, apresentam um melhor prognóstico e maiores índices de cura. Alias, este melhor prognóstico e maior índice de cura ocorre também nas pacientes que desenvolveram câncer do endométrio durante o tratamento hormonal. Como fazer a reposição hormonal? Antes de se iniciar qualquer tratamento hormonal, é obrigatório fazer um exame clínico e ginecológico minucioso afim de se afastar patologias preexistentes. Deverá ser avaliada a pressão arterial, o peso, o colesterol total e suas frações, os triglicérides, a glicemia e eventualmente a função tireóideana (T 4 e TSH). Atenção especial deverá ser focalizada no endométrio, pois o mesmo poderá apresentar uma patologia não identificada, como pólipos endometriais, hiperplasia ou mesmo um adenocarcinoma silencioso. A não observância destes cuidados poderia levar a conseqüências desastrosas. A avaliação do endométrio deverá ser feita através do teste do progestogênio, do ultrasom trans-vaginal, da hidro-sonografia e eventualmente pela histeroscopia.

10 10 Todos os sintomas do climatério, à curto, médio e longo prazos, são devidos exclusivamente à falta ou deficiência de estrogênios, portanto, o tratamento lógico deveria ser somente a reposição estrogênica. Entretanto, as mulheres que possuem o útero, poderão a longo prazo desenvolver um câncer do endométrio se o estrogênio não for oposto pela progesterona ou uma substância semelhante denominada progestogênio. Estes hormônios tem a função de interromper a proliferação do endométrio que está crescendo sob o estímulo estrogênico e transformá-lo em endométrio secretor, como ocorre fisiologicamente no ciclo menstrual normal. Excetuando-se esta importante ação dos progestogênios, eles não terão outros efeitos favoráveis à mulher, a não ser em situações especiais, como nas pacientes portadoras de mioma uterino, endometriose, hipertrigliceridemia, casos avançados de osteoporose ou pacientes operadas anteriormente de câncer de endométrio. Ao contrário, a progesterona e os progestogênios são os anti-estrogênios naturais. Eles anulam as ações estrogênicas e ainda podem provocar uma série de sintomas indesejáveis como aumento de peso, retenção de líquidos, varizes, diminuição da libido, distensão abdominal e depressão. Estes sintomas contudo, não são obrigatórios, não se acham presentes simultaneamente em todos os casos e a intensidade dos mesmos varia de uma pessoa para outra. O consenso mundial sobre os progestogênios enfatiza que eles devem ser utilizados somente nas pacientes com útero, na menor dosagem capaz de proteger o endométrio, excetuando-se logicamente as situações especiais mencionadas acima. Já de início, podemos concluir que as mulheres que tiveram seus úteros retirados por outras patologias devem fazer uso somente dos estrogênios, pois não existe mais o endométrio a ser protegido. Acontece que o uso dos estrogênios associados ao progestogênio na segunda metade da série, irá desencadear um sangramento semelhante a uma menstruação normal, pois estaremos reproduzindo fielmente a função ovariana normal. Este sangramento, entretanto, não é bem aceito por todas as pacientes, fazendo com que algumas abandonem o tratamento e consequentemente os seus benefícios.

11 11 Para contornar este problema, pode-se usar um esquema alternativo que faz com que a paciente não menstrue. Basta dar o progestogênio continuamente, associado ao estrogênio, sem interrupção. Certamente é uma forma cômoda de tratamento, mas seguramente não será a melhor, nem aquela que trará mais benefícios. Acredito que os médicos que dão preferência a este esquema, não estão bem informados sobre os inconvenientes do progestogênio, ou não tiveram tempo ou disposição para conversar com suas pacientes, explicando-lhes que, embora seja cômodo não menstruar, os benefícios obtidos com este tipo de reposição hormonal não serão tão evidentes. Esta forma de tratamento deveria se limitar àquelas situações especiais já mencionadas, mesmo assim, as pacientes deveriam ser alertadas para o fato de ser freqüente uma perda sangüínea escassa e irregular, que pode persistir por vários dias e que pode desaparecer somente após 3 a 4 meses de uso da medicação, o que faz com que muitas pacientes também abandonem o tratamento. Quais são os hormônios utilizados no tratamento substitutivo? Os hormônios empregados na terapia de reposição hormonal são basicamente os estrogênios, os progestogênios e os androgênios (hormônios masculinos). Os estrogênios encontram-se disponíveis no mercado sob a forma de estradiol, que é o hormônio natural e mais potente produzido pelo ovário, os estrogênios conjugados eqüinos ( Premarin ), também potentes, onde se misturam vários tipos de substâncias estrogênicas, principalmente a estrona, que é menos potente que o estradiol e finalmente o estriol que é o produto final do metabolismo dos estrogênios, portanto biologicamente muito fraco, devendo ser usado apenas em casos especiais. A progesterona natural não é bem absorvida quando administrada por via oral. São necessárias grandes quantidades da mesma para se atingir os níveis fisiológicos adequados. Por isto, na prática, empregamos os progestogênios orais, que são bem absorvidos e possuem efeitos semelhantes.

12 12 Os progestogênios são representados por vários hormônios. Eles são subdivididos de acordo com o número de átomos de carbono existentes em sua molécula. Aqueles que possuem 21 átomos de carbono, como a medroxiprogesterona (Farlutal - Provera - Cycrin), a ciproterona e o nomegestrol (Lutenil), são estruturalmente os mais próximos da molécula da progesterona natural, que também possui 21 átomos de carbono e portanto seriam fisiologicamente os preferidos. Mas como já foi dito anteriormente, exatamente por serem semelhantes à progesterona, os efeitos indesejáveis serão também os mesmos. O outro grupo é representado pelos esteroides com 19 átomos de carbono, como a noretisterona (Micronor), o norgestrel (Nortrel) e derivados do noretinodrel como a tibolona (Livial). Todas estas substâncias são basicamente androgênios, ou seja, hormônios masculinos, com pouca ação virilizante, porem com os mesmos efeitos da progesterona no que diz respeito à proteção endometrial. Possuem a vantagem de estimular a libido e a disposição física geral. Em casos especiais, podemos empregar a própria testosterona, que é o hormônio masculino mais potente, associada aos estrogênios, principalmente em pacientes que tiveram seus ovários removidos juntamente com o útero. Devemos lembrar que os ovários na pós-menopausa continuam produzindo quase que exclusivamente hormônios masculinos, principalmente a testosterona e eles são essenciais para manter a disposição física, o bem estar geral e a libido. Vias de administração. A administração hormonal pode ser feita pela a via oral ou não oral (parenteral). A via não oral pode ser cutânea (sob a forma de adesivos ou gel), implante subcutâneo, injetável, vaginal, retal ou sublingual. Qualquer que seja a via utilizada, objetiva-se atingir níveis sangüíneos hormonais fisiológicos, correspondendo à quantidade de estrogênios produzidos pelos ovários no início de um ciclo menstrual normal. Estes níveis são adequados para exercer a proteção cardio-vascular, a manutenção da massa óssea, melhorar os sintomas relacionados à função cerebral e aliviar a grande maioria dos sintomas climatéricos.

13 13 A diferença básica entre as vias de administração se prende ao fato de que toda medicação oral é absorvida pela mucosa gastrointestinal e passa obrigatoriamente pelo fígado antes de ser distribuída na circulação geral. Este fato é conhecido como a primeira passagem hepática e terá como conseqüência a transformação do estradiol em estrona, que é um estrogênio menos ativo e a produção de várias proteínas hepáticas, algumas relacionadas com os mecanismos da coagulação sangüínea, podendo favorecer um quadro de trombose venosa, outras, como o substrato renina ou angiotensinogênio, que numa pequena porcentagem de casos (em torno de 5%), podem provocar a elevação da pressão arterial. Por outro lado, esta primeira passagem hepática aumenta o HDL colesterol, que é o colesterol protetor e diminui o colesterol total e o LDL colesterol, que é a fração indesejável e que se deposita nas paredes das artérias provocando sua obstrução e,consequentemente levando ao enfarte do miocárdio. Portanto, apesar dos hormônios serem os mesmos, a via de administração poderá modificar os seus efeitos. Em determinadas situações a via oral será preferencial, em outras, a parenteral será a de escolha. Na maioria dos casos entretanto, será indiferente. Assim, pacientes com hipertensão grave, diabéticas, fumantes, com antecedentes de tromboembolismo, portadoras de varizes, colelitiase e intolerância gástrica, deverão dar preferência à via parenteral. As que tiverem o colesterol elevado, a via oral estará melhor indicada. Como a via parenteral permite a circulação do estrogênio mais potente (estradiol), o estímulo sobre as mamas e o endométrio será mais intenso, o que pode aumentar os sintomas de dor e turgescência mamaria e a quantidade do sangramento menstrual, estando pois, contra-indicada nas portadoras de mioma uterino. A via vaginal, ao contrário do que muitos pensam, não se presta apenas aos efeitos locais, melhorando o trofismo da vagina e os sintomas urológicos. O hormônio é rapidamente absorvido pela mucosa vaginal e cai na circulação geral, onde irá exercer os mesmos efeitos da medicação parenteral. Por se tratar de uma via pouco cômoda, o seu uso à longo prazo torna-se desaconselhável, devendo limitar-se às situações especiais

14 14 onde se deseja uma melhora rápida do trofismo uro-genital. Casos mais especiais, onde apenas o trofismo vaginal é desejado, sem querer correr o risco de uma ação sistêmica, como em pacientes operadas de câncer de mama, pode-se lançar mão de um estrogênio de ação exclusivamente local, que não é absorvido pela vagina, como os óvulos de promestriene ( Colpotrofine). Esquemas de tratamento. Já vimos que existem vários hormônios e várias vias de administração. Ao propormos a TRH a uma paciente, devemos lembrar que as mulheres são diferentes entre si, as queixas são de tipos e intênsidades diferentes e as respostas ao tratamento também diferem de uma mulher para outra. Assim, um esquema que é bom para uma paciente pode não ser para outra. Portanto, não devemos ter apenas um esquema que julgamos ser o melhor e prescreve-lo indiscriminadamente a todas as mulheres. Isto certamente não funcionará. O segredo de uma reposição adequada e eficaz é a individualização terapêutica. O médico deverá ter amplo conhecimento de endocrinologia ginecológica, conhecer os diversos produtos disponíveis no mercado, suas indicações específicas, suas contra-indicações e sobretudo saber adequar o esquema terapêutico às necessidades específicas de cada paciente. Mesmo assim, o esquema poderá ser modificado ou sofrer reajustes das doses nos primeiros meses do tratamento. Portanto, no início do tratamento, a comunicação entre o médico e a paciente terá que ser livre e fácil e o médico deverá estar disponível à toda hora, todos os dias..mencionaremos a seguir os esquemas mais utilizados, suas vantagens, desvantagens e eventuais particularidades. Estrogênios isoladamente. É o esquema ideal de reposição hormonal, porque é o hormônio que deixou de ser produzido pelo ovário e o responsável exclusivo pôr todos os sintomas climatéricos. Entretanto, em princípio, ele só deve ser utilizado isoladamente nos casos em que a paciente já teve o seu útero retirado anteriormente (pacientes histerectomizadas). O uso do estrogênio isolado em pacientes com útero leva a um estímulo constante do

15 15 endométrio, induzindo um crescimento anormal desta camada, denominada hiper plasia endometrial, que pode provocar depois de um certo tempo, uma hemorragia abundante, necessitando internação, anestesia e curetagem uterina, ou o que é mais grave, eventualmente se transformar em um carcinoma do endométrio. Entretanto, em casos especiais, sob rígida vigilância e responsabilidade do médico, o estrogênio poderá ser utilizado. Nesta eventualidade, será obrigatório a realização de uma ultra-sonografia a cada 6 meses para avaliar a espessura do endométrio, ou uma biópsia do endométrio anual. É importante assinalar que o risco de uma hiperplasia do endométrio ou um adenocarcinoma só se manifesta com o uso prolongado do estrogênio isolado. São necessários em média 12 meses de terapia para provocar uma hiperplasia em 20% das pacientes e a incidência de adenocarcinoma só começa a se elevar, em relação à população geral, após 2 anos de estrogênioterapia isolada. Os estrogênios podem ser utilizados pela via oral ou parenteral (vide vias de administração), lembrando que nos casos especiais de pacientes com o útero, devemos dar preferência a via oral, pois a via não oral permite que o estrogênio mais potente chegue diretamente ao endométrio, exercendo assim um estímulo mais intenso, portanto com maiores riscos. A via oral faz com que os estrogênios mais potentes sejam metabolizados primeiramente no fígado, chegando sob uma forma menos ativa no endométrio, portanto estimulando menos o mesmo. As doses diárias recomendadas são de 0,625mg de estrogênios conjugados (Premarin), ou seus equivalentes, 2mg de valerato de estradiol, por via oral, ou 50 mcg de estradiol por via transdermica, sob a forma de gel ou adesivos. Existem situações em que poderemos empregar uma substancia estrogênica fraca, com pequena atuação no organismo geral, mas que estimula adequadamente a vagina, bexiga e uretra. É uma boa alternativa para pacientes que não desejam ou não podem fazer a reposição hormonal por qualquer motivo e que apresentam sintomas urogenitais como vagina ressecada, incontinência urinária de esforço, principalmente aquelas que surgiram depois da menopausa, e nos quadros da chamada síndrome uretral ( micções freqüentes, dor, ardor e dificuldade ao urinar, sem contudo apresentarem infecção

16 16 urinária). Este hormônio é o estriol (Ovestrion) e pode ser administrado em doses diárias de 2mg. Convém salientar que ele não confere proteção cardiovascular nem protege contra a osteoporose. Em todos casos, melhor que nada. Lembrar que a possibilidade dele provocar um sangramento uterino ou uma hiperplasia do endométrio é muito pequena, mas poderá ocorrer se a paciente apresentar uma produção extra-ovariana de estrogênios, como por exemplo, no tecido adiposo. Estrogênio + progestogênio. A associação destes dois hormônios é a forma clássica da reposição hormonal e, excetuando-se alguns casos especiais e nas pacientes já tiveram seus úteros retirados (vide estrogênios isoladamente), são utilizados na imensa maioria das pacientes. Eles podem ser administrados de duas maneiras diferentes: combinado seqüencial e combinado contínuo. Na forma seqüencial, os estrogênios são administrados, por via oral ou transdermica, durante 20, 21 ou 25 dias, intercalados por uma semana de descanso ou ininterruptamente, sendo o progestogênio acrescentado nos últimos 10, 12 ou 14 dias do estrogênio. Quando se emprega o hormônio estrogênico de forma contínua, o progestogênio é acrescentado nos 12 primeiros dias de cada mês, afim de facilitar a memorização. Terminada a série do progestogênio, a mulher deverá menstruar. Este esquema reproduz a fisiologia ovariana normal, portanto, as regras continuarão presentes enquanto ele for utilizado. Com o correr dos anos, o sangramento poderá diminuir e às vezes, até mesmo faltar, o que não tem nenhuma importância. Quando isto ocorre, significa que o endométrio já não responde com tanta sensibilidade aos estrogênios e nesta eventualidade poderemos espaçar o progestogênio para cada 2 ou 3 meses. Assim, a menstruação ocorrerá a cada 2 ou 3 meses. Na forma combinada contínua, estrogênios e progestogênios são administrados simultaneamente, de forma ininterrupta. Este esquema tem a característica de suspender a menstruação da paciente, o que o torna aparentemente ideal, pois, o sangramento menstrual não deixa de ser incômodo e muitas pacientes gostariam de ficar livres do mesmo. Algumas bendizem a menopausa por terem se livrado do mesmo. Entretanto, este

17 17 esquema definitivamente, não é o melhor. È sem dúvida o mais cômodo, mas não traz todos os benefícios que os estrogênios isolados ou combinados seqüencialmente oferecem à mulher. - Por que? È muito fácil entender. A progesterona ou os progestogênios são os anti-estrogênios naturais. A sua ação fisiológica bloqueia as ações dos estrogênios e tão competentemente, que eles não são capazes de proliferar o endométrio, daí a supressão da menstruação. Obviamente, a maioria dos efeitos desejáveis dos estrogênios serão também anulados. Em outras palavras, estamos administrando um estrogênio junto com um anti-estrogênio. Na realidade, este esquema protege eficientemente contra a osteoporose e evita as ondas de calor. Entretanto, não permite uma boa lubrificação vaginal, pode diminuir a libido, favorece o ganho de peso, aumenta as varizes, diminui os efeitos benéficos dos estrogênios sobre o sistema nervoso central (incluídos a doença de Alzheimer) e acima de tudo, não confere uma proteção cardiovascular secundária como se esperava acontecer, baseado nos trabalhos que mostravam inequivocamente que os estrogênios isoladamente, reduziam em mais de 70% a mortalidade nas pacientes que já haviam sofrido um acidente cardiovascular ou que tinham seriamente comprometidas as artérias coronarianas. Recente trabalho, publicado em 1998 (Estudo HERS), realizado em 20 centros de estudos, com rigorosa metodologia científica (randomizado, duplo-cego, controlado com placebo), avaliou mulheres na pós-menopausa com idade media de 67 anos, com doença cardíaca coronariana estabelecida. As pacientes foram acompanhadas durante 4 a 5 anos. Diferente dos estudos onde foram empregados somente os estrogênios, os autores empregaram o esquema combinado estrogênio + progestogênio de forma contínua. Os resultados foram surpreendentes, pois, ao contrário de proteção, houve no primeiro ano de tratamento um aumento do número de mortes, comparadas com as mulheres que tomaram placebo. Contudo, depois do segundo ano de tratamento, as mortes por acidentes cardiovasculares foram significativamente menores do que no grupo controle. Este estudo ratifica as bases fisiológicas que apontam os progestogênios como substâncias anti-estrogênicas naturais e realça os inconvenientes da terapia combinada contínua. Entretanto, o esquema combinado contínuo pode ser o de escolha nos casos de pacientes portadoras de mioma uterino, nas que apresentam ou já foram operadas de endometriose, nas que já foram operadas de câncer de endométrio, nas que apresentam os

18 18 triglicérides elevados, nas pacientes que estão sangrando em excesso com o esquema cíclico ou que definitivamente não aceitam o retorno das menstruações. Uma outra droga que pode ser considerada como uma forma de terapia combinada contínua é a tibolona (Livial), que à rigor, é um progestogênio com 19 átomos de carbono, ou seja, uma subst ância androgênica com efeitos virilizantes atenuados, uma potente ação progestogênica e que, uma vez absorvida pelo organismo, é parcialmente convertida em substância estrogênica. Isto confere a tibolona uma ação tríplice, onde os efeitos são principalmente androgênicos e progestogênicos. Assim, ela se mostra muito ativa na proteção do endométrio e da massa óssea, e mais importante, faz com que, por seus efeitos androgênicos estimulem a libido e melhorem a disposição geral. É importante lembrar que o estimulo estrogênico é fraco, portanto o trofismo e a lubrificação vaginal podem ser insatisfatórios. Um alerta contudo deve ser feito em rela ção ao esquema combinado contínuo. O fato dele, em princípio, suprimir as menstruações, não significa que este efeito será obtido imediatamente em todas as mulheres. Na prática, é freqüente o surgimento de perdas sangüíneas irregulares, que não são propriamente uma menstruação e podem persistir por até 4 meses, para então desaparecerem. Tal sangramento é motivo para que muitas mulheres interrompam o tratamento. É importante alertá-las para este inconveniente, que na maioria das vezes se apresenta em pequena quantidade e não tem nenhuma relação com patologias do aparelho genital. Se entretanto for mais abundante ou não desaparecer depois de 4 a 5 meses, será melhor trocar de esquema. O esquema combinado contínuo, quando for indicado, terá mais chances de ser bem aceito nas pacientes que já deixaram de menstruar há mais de 3 anos, pois, se empregado em pacientes com menos de 50 anos de idade ou com menos de 3 anos de menopausa, a possibilidade de sangramento é considerável. Mais uma vez, a via de administração poderá ser oral ou transdermica, devendose contudo observar que o emprego da via transdermica, por permitir um estímulo mais intenso sobre o endométrio, favorece uma maior perda sangüínea e este raciocínio serve tanto para o esquema combinado contínuo quanto para o cíclico.

19 19 Androgênios. São esteróides sexuais que apresentam 19 átomos de carbono em sua fórmula, portanto, de ação virilizante. Seu mais importante representante é a testosterona, que é o principal hormônio masculino produzido pelo testículo. Curiosamente, a testosterona é o hormônio precursor do estradiol, que é o hormônio feminino mais potente, ou seja, os hormônios masculinos ao perderem 1 átomo de carbono em suas moléculas se transformam em hormônios femininos. Esta redução de 19 para 18 átomos de carbono é denominada aromatização e todos os esteróides com 18 átomos de carbono são hormônios femininos. A testosterona possui um importante papel na libido e aumenta o bem estar e a disposição geral, tanto nos homens quanto nas mulheres. Quando a mulher entra na menopausa, seu ovário pára de produzir estrogênios porque não possui mais folículos (local onde a testosterona é transformada em estradiol), mas o tecido ovariano dentro do qual se encontravam os folículos permanece e este tecido, denominado estroma ovariano, continuará produzindo o precursor do estradiol que é a testosterona. Portanto, todo ovário na pós-menopausa continua produzindo testosterona e neste sentido se assemelha ao testículo. Esta testosterona ovariana é muito importante neste período climatérico, pois, contribuirá para a disposição geral e na manutenção do desejo sexual. O conhecimento deste fato, realça a necessidade de se acrescentar pequenas doses de testosterona nas mulheres que por motivos médicos tiveram seus ovários retirados. Pacientes que queixam de desânimo, desinteresse, cansaço físico e perda da libido, também se beneficiam com a testosterona, mesmo que ainda retenham seus ovários. Vale ressaltar que a testosterona não irá resolver os problemas emocionais e afetivos dos casais nem transformar os companheiros em pessoas disponíveis, interessadas e interessantes. A dose de testosterona a ser empregada deverá ser baixa, o suficiente para obter os efeitos desejados, sem contudo provocar uma virilização, representada por pêlos, espinhas e voz rouca. Como a testosterona de baixa dosagem não se encontra disponível no mercado, teremos que formulá-la e mandar aviar em farmácias de manipulação. A dosagem média, que não produz efeitos virilizantes, gira em torno de 2,5 mg de metil-

20 20 testosterona. Evidentemente, aquelas mulheres que já produzem quantidades elevadas de testosterona no estroma ovariano, ou que apresentam uma sensibilidade aumentada da pele aos hormônios masculinos, poderão perceber um aumento dos pêlos ou espinhas no rosto. Isto por ém não ocorrerá da noite para o dia e a simples observância do rosto ao longo do tratamento indicará a necessidade de diminuir ou espaçar a dosagem. A testosterona poderá também ser administrada em combinação com estrogênios (Estandron- P) ou com estrogênios e progestogênios (Trinestril AP) sob forma injetável e de longa duração. O efeito persistirá por cerca de trinta dias e pode ser uma boa alternativa para aquelas pacientes que necessitem de um estímulo inicial, para depois mudarem para a terapia por via oral. Um aspecto interessante é que as pacientes que estão em uso de um esquema combinado de estrogênio e progestogênio, cujo progestogênio é derivado de um esteróide com 21 átomos de carbono (aqueles mais próximos da progesterona Provera, Cycrin, Farlutal e Climene, cujo progestogênio é a ciproterona), podem se queixar de desânimo baixo astral e diminuição da libido (ações comuns da progesterona). Nestes casos, elas poderiam se beneficiar trocando estes progestogênios por aqueles que possuem 19 átomos de carbono, ou seja, androgênios que possuem atividade semelhante à progesterona no endométrio e sendo androgênios fracos, também melhoram a disposição e libido. Por fim, gostaria de deixar bem claro, que hormônioterapia não é um forma mágica de tratamento, que irá manter a mulher eternamente jovem e atraente. A sua finalidade foi bem especificada no início do texto. Também não é a única maneira de se alcançar aqueles objetivos. Ela deve invariavelmente vir associada a outras medidas como dieta e atividade física. Desta maneira, as mulheres estarão em melhores condições de enfrentarem a longevidade e os desafios do terceiro milênio.