1 - OBJETIVO Fornecer informações técnicas para critérios de avaliação em cápsulas gelatinosas duras fabricadas na Genix Indústria Farmacêutica.

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1 REVISÃO N. : 009 Página 1 de OBJETIVO Fornecer informações técnicas para critérios de avaliação em cápsulas gelatinosas duras fabricadas na Genix Indústria Farmacêutica. 2 - PRÉ-REQUISITOS PARA FABRICAÇÃO DE Na fábrica de cápsulas é estabelecido um conjunto de normas de conduta e higiene pessoal dos colaboradores, que são previstas no procedimento operacional interno de boas práticas de fabricação e organização das áreas (PR-DQL-019); Os fornecedores de matérias-primas são qualificados e devem cumprir as exigências das farmacopéias e/ou legislações vigentes; Os insumos utilizados na fabricação de cápsulas devem ser submetidos a testes físicos, químicos, microbiológicos e liberados para utilização mediante a aprovação do setor de Controle de Qualidade; Durante as etapas de fabricação de cápsulas são realizados testes no produto em processo a fim de detectar possíveis desvios e/ou perdas no processo; As cápsulas são submetidas a rigorosas análises realizadas pelo Controle de Qualidade antes de serem liberadas pela Garantia da Qualidade para comercialização. 3 - IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO Nome do produto: Cápsula gelatinosa dura. Composição: Gelatina grau farmacêutico, água purificada (P.W.), ácido acético e outros excipientes, quando aplicável. NOTA: No caso de cápsulas opacas coloridas a composição poderá ser acrescida de corantes sintéticos e/ou dióxido de titânio. 4 - CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO As cápsulas possuem a validade de 05 (cinco) anos após a data de fabricação; As cápsulas fabricadas na Genix devem obedecer criteriosamente os parâmetros para os testes estabelecidos nas farmacopéias vigentes; APROVADORES Andréia Moreira de Carvalho Patrícia J.M. Tannús Marcos Cardoso Ferreira

2 REVISÃO N. : 009 Página 2 de O desenvolvimento de cápsulas coloridas é realizado na fábrica de cápsulas mediante as necessidades dos clientes. Para o desenvolvimento de cores são utilizados corantes certificados e aprovados oficialmente para fabricação de drogas e cosméticos (Grau D&C). As cores desenvolvidas são codificadas e controladas no sistema informatizado da Genix Indústria Farmacêutica de acordo com as normas estabelecidas no procedimento operacional interno para codificação de cores para cápsulas (PR-DPR-005); Os tamanhos de cápsulas fabricadas na Genix Indústria Farmacêutica são: 000; 00A; 00; 0AE; 0A; 0; 1; 2; 3; CAPACIDADE DAS A capacidade volumétrica interna das cápsulas possuem variações de acordo com o tamanho da cápsula. As variações de volume também estão diretamente relacionadas ao tipo do material utilizado no processo de enchimento das mesmas (Densidade do pó e pressão de enchimento utilizada no processo); Tabela de capacidade volumétrica das cápsulas: Tamanho Volume (ml) Densidade do material de enchimento (g/cm³) Capacidade em miligramas (mg) Capacidade de enchimento liquido *(80% do volume do corpo da cápsula) 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 ml A , , ,728 0AE 0, ,649 0A 0, , , , , , , , , , , ,168

3 REVISÃO N. : 009 Página 3 de REQUISITOS DE AVALIAÇÃO PARA Descrição / inspeção visual: Durante o processo de fabricação de cápsulas são recolhidas cápsulas obedecendo a critérios de amostragem da norma NBR 5426/1985 Planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. São avaliados os parâmetros visuais das cápsulas amostradas que deverão estar dentro do nível de qualidade aceitável (N.Q.A.). O N.Q.A. em si, não garante proteção ao consumidor, mas indica o que pode ser esperado de uma série de lotes produzidos a fim de minimizar o índice de produto com possíveis desvios serem comercializados Definição de defeitos visuais: Defeito crítico: Defeito que pode produzir condições perigosas ou inseguras para o consumidor do produto, impedindo o funcionamento adequado a que se destina; Defeito maior: Defeito considerado não crítico que pode resultar em falha ou reduzir substancialmente a utilidade do produto para o fim que se destina; Defeito menor: Defeito que não reduz substancialmente a utilidade do produto para o fim a que se destina ou não influi no seu uso efetivo ou operação;

4 REVISÃO N. : 009 Página 4 de Lista de defeitos por atributos em cápsulas: SEM IMPRESSÃO críticos maiores menores NQA = 0,01 NQA = 0,04 NQA = 0,25 Furo de óleo Amassado pequeno Bolhas Furo de raspagem Apara Estrela Barra colada Dificuldade de abertura Mal cortado pequeno Curta corpo Estria Nervura Curta tampa Extremidade amassada Pintas Longa tampa Mal cortado grande Raspadas Longa corpo Mergulho duplo Rebarba corte Má junção Ponto fraco Resíduo de óleo desmoldante Mal mergulho Separada - Não cortada corpo Sujo externo - Não cortada tampa Sujo interno - Rachada Travada - Vinco - - Ponto fraco no ombro considerar furo - - COM IMPRESSÃO críticos maiores menores NQA = 0,01 NQA = 0,25 NQA = 0,40 Cápsula estranha Gravações múltiplas Uma letra incompleta Não gravada Gravações interrompidas (metade faltando) Pintas de tinta Borrada Altura da grafia (letras incompletas) Riscos de tinta Amassada Não retificada (invertida) Riscos de respagem - Travadas Gravações descentradas - Deformadas Falhada Tabela de porcentagem do N.Q.A.: Parâmetros críticos maiores (Não gravadas) maiores (Gravadas) menores (Não gravadas) menores (Gravadas) NQA = 0,01 NQA = 0,04 NQA = 0,25 NQA = 0,25 NQA = 0,40 Tamanho do lote Acima Acima Acima Acima Acima Amostra cápsulas cápsulas cápsulas cápsulas cápsulas Aceitação Rejeição

5 REVISÃO N. : 009 Página 5 de Ensaios Físico Químicos: Cor: A coloração das cápsulas fabricadas na Genix é desenvolvida de acordo com as necessidades dos clientes. Em cada lote de cápsulas produzido é verificado a tonalidade e homogeneidade da amostra recolhida para realização de uma comparação visual por meio de um padrão de cores interno estabelecido pelo setor de desenvolvimento da empresa Comprimento do corpo e tampa das cápsulas: Durante e após o processo de fabricação de cápsulas são recolhidas amostras que são separadas o corpo e a tampa das cápsulas para serem medidas utilizando aparelhos devidamente calibrados; Tabela de variação de comprimento para corpo e tampa de cápsulas de acordo com o tamanho da cápsula: Tamanho Corpo (mm) Variação (± 0,4mm) Tampa (mm) Variação (± 0,4mm) ,10 21,70-22,50 12,95 12,55-13,35 00A 22,15 21,75-22,55 12,90 12,50-13, ,15 19,75-20,55 11,85 11,45-12,25 0AE 20,95 20,55-21,35 12,00 11,60-12,40 0A 20,15 19,75-20,55 11,70 11,30-12, ,40 18,00-18,80 10,70 10,30-11, ,55 16,15-16,95 09,80 09,40-10, ,25 14,85-15,65 08,90 08,50-09, ,55 13,15-13,95 08,00 07,60-08, ,15 11,75-12,55 07,20 06,80-07, Comprimento total das cápsulas: Para verificação do comprimento total das cápsulas, mede-se o comprimento total da cápsula travada após o enchimento. NOTA: Variações também podem ocorrer devido às características da máquina, do material e do volume de enchimento.

6 REVISÃO N. : 009 Página 6 de Tabela de variação de medidas para comprimento total: Tamanho Travada (mm) Variação (± 0,4mm) ,10 25,70-26,50 00A 25,30 24,90-25, ,30 22,90-23,70 0AE 24,20 23,80-24,60 0A 23,10 22,70-23, ,70 21,30-22, ,40 19,00-19, ,00 17,60-18, ,20 15,80-16, ,30 13,90-14, Diâmetro externo das cápsulas: Os valores para medição do diâmetro externo das cápsulas não são considerados como critério de avaliação para liberação do produto para comercialização. Os dados são obtidos através de medidas óticas e devem ser utilizados para dimensionamento de blísters Tabela de variação de diâmetro externo para cápsulas: Tamanho Corpo (mm) Tampa (mm) 000 9,55 (±0,06 mm) 9,91 (± 0,06 mm) 00A 8,18 (± 0,06 mm) 8,53 (± 0,06 mm) 00 8,18 (± 0,06 mm) 8,53 (± 0,06 mm) 0AE 7,34 (± 0,06 mm) 7,65 (± 0,06 mm) 0A 7,34 (± 0,06 mm) 7,65 (± 0,06 mm) 0 7,34 (± 0,06 mm) 7,64 (± 0,06 mm) 1 6,63 (± 0,06 mm) 6,91 (± 0,06 mm) 2 6,07 (± 0,06 mm) 6,35 (± 0,06 mm) 3 5,57 (± 0,06 mm) 5,82 (± 0,06 mm) 4 5,05 (± 0,06 mm) 5,32 (± 0,06 mm) Peso médio: O peso médio das cápsulas é conferido a cada caixa produzida, de onde é retirada uma amostra representativa durante e após o processo para que se obtenha uma média de peso a partir das amostras testadas. NOTA: O teste de peso médio das cápsulas deve ser realizado com cápsulas que estejam dentro das especificações de umidade estabelecidas no item

7 REVISÃO N. : 009 Página 7 de Tabela de variação de peso médio das cápsulas de acordo com tamanho: Tamanho da cápsula Variação (mg) Mínima Média Máxima ,00 163,00 173,00 00A 120,00 130,00 140, ,00 119,00 127,00 0AE 103,00 110,00 117,00 0A 100,00 107,00 114, ,00 97,00 104, ,00 76,00 81, ,00 61,00 65, ,00 48,00 52, ,00 39,00 43, Umidade (perda por secagem): É realizado o teste de perda por secagem nas amostras de cada lote de cápsulas produzido, a fim de verificar a quantidade de sustâncias voláteis em uma quantidade determinada de amostras. Os critérios de umidade estabelecidos para as cápsulas gelatinosas fabricadas na Genix compreende uma faixa entre 13,0% a 16,0% de substâncias voláteis no produto Desintegração: As cápsulas devem obedecer a um tempo de desintegração em um determinado meio, de acordo com as farmacopéias e/ou legislações vigentes. A cada lote fabricado são realizadas análises no laboratório do Controle de Qualidade, onde um aparelho desintegrador é utilizado para verificar a desintegração das cápsulas no tempo necessário Ensaios microbiológicos: As cápsulas fabricadas na Genix devem obedecer aos parâmetros estabelecidos na farmacopéia vigente para contagem de microorganismos em cápsulas, conforme tabela seguir: CONTAGEM TOTAL CONTAGEM DE FUNGOS Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Salmonella sp Staphylococcus aureus Teste Especificação Máximo 1000 UFC/g Máximo 100 UFC/g Ausente Ausente Ausente Ausente

8 REVISÃO N. : 009 Página 8 de EMBALAGEM DAS As cápsulas são acondicionadas com materiais de alta qualidade. A embalagem primária do produto consiste em um saco plástico anti-estático de polietileno com um lacre de segurança. A embalagem secundária consiste em uma caixa de papelão com gramatura específica que protege o produto contra pequenas variações de temperatura e umidade de ambientes. Apesar das embalagens protetoras utilizadas, recomenda-se não expor as cápsulas em locais não climatizados; A armazenagem das cápsulas é recomendada em locais onde a temperatura ambiente esteja entre 15ºC a 25ºC e a umidade relativa do ar entre 35% e 65%, longe de irradiação de calor, insuflamento de ar frio e luz solar direta. A armazenagem em áreas não recomendadas pode fazer com que as cápsulas amoleçam, percam o seu formato, fiquem quebradiças ou tenham dificuldade de abertura, conforme estudos de estabilidade realizados nas cápsulas; Até o momento da saída do produto da fábrica de cápsulas para o cliente são tomados cuidados especiais com o produto de forma que as caixas sempre fiquem acondicionadas sob pallets evitando contato com o chão e obedecendo ao empilhamento máximo de 05 (cinco) caixas; O tamanho das embalagens primárias e secundárias (saco plástico anti-estático e caixa de papelão) são únicos e padronizados para todos os tamanhos de cápsulas, entretanto há uma variação da quantidade de cápsulas por caixa produzida, que varia de acordo com o tamanho da cápsula acondicionada na caixa;

9 REVISÃO N. : 009 Página 9 de Tabela demonstrativa da quantidade de cápsulas por caixa: Tamanho QUANTIDADE DE ACONDICIONADAS POR CAIXA (Valor teórico)* BRUTO FRACIONADO** CAPSULAS CAPSULAS 10 PACOTES 00A CAPSULAS 12 PACOTES CAPSULAS 12 PACOTES 0AE CAPSULAS 15 PACOTES 0A CAPSULAS 15 PACOTES PACOTES CAPSULAS 26 PACOTES PACOTES PACOTES PACOTES (*) NOTA 01: Os valores quantitativos da quantidade de cápsulas por caixa são calculados através do peso médio das cápsulas, portanto, pode haver variação na quantidade real de cápsulas acondicionadas na caixa. (**) NOTA 02: Fracionado refere-se ao volume com cápsulas em pacotes de cápsulas cada. 8 - CERTIFICADO DE ANÁLISE As cápsulas são submetidas aos testes de controle de qualidade onde são devidamente aprovadas e após liberação pela Garantia da Qualidade são disponibilizadas para comercialização; As cápsulas sempre são encaminhadas aos clientes acompanhadas de um certificado de análise que contém a descrição dos testes e resultados obtidos para o lote específico.