FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR. Doxorrubicina SANDOZ 2mg/ml, concentrado para solução para perfusão Doxorrubicina (cloridrato)

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1 FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR Doxorrubicina SANDOZ 2mg/ml, concentrado para solução para perfusão Doxorrubicina (cloridrato) Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. - Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é Doxorrubicina SANDOZ, e para que é utilizado 2. Antes de utilizar Doxorrubicina SANDOZ 3. Como utilizar Doxorrubicina SANDOZ 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Doxorrubicina SANDOZ 6. Outras informações 1. O QUE É DOXORRUBICINA SANDOZ, E PARA QUE É UTILIZADO A Doxorrubicina está indicada no tratamento de diversos tumores, e também leucemias, que são doenças do sangue. O seu médico deverá explicar-lhe como a Doxorrubicina o pode ajudar no seu caso particular. A Doxorrubicina é usada para as seguintes indicações: Sarcomas dos tecidos moles e sarcomas osteogénicos, doença de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, carcinomas da tiróide, da mama, do ovário, da bexiga, carcinoma broncogénico de pequenas células e neuroblastoma. A doxorrubicina pode ser utilizada por via intravesical. 2. ANTES DE UTILIZAR DOXORRUBICINA SANDOZ Não utilize Doxorrubicina SANDOZ - em caso de hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, produtos quimicamente relacionados ou a qualquer um dos componentes da Doxorrubicina SANDOZ. - na presença de ulceração bucal que pode ser precedida por sensação de queimadura na boca, não é aconselhada a repetição do tratamento. - durante a gravidez e aleitamento.

2 A doxorrubicina está contraindicada em pacientes com acentuada mielossupressão (ex. induzida por tratamento antitumoral prévio), na insuficiência cardíaca aguda ou préexistente ou em pacientes que receberam previamente dose cumulativa máxima de doxorrubicina ou daunorubicina. A doxorrubicina não deve ser administrada por via intravesical no tratamento do carcinoma da bexiga em pacientes com estenose uretral que não possam ser cateterizados. A via de administração intravesical não deve ser utilizada em pacientes com tumores invasivos da bexiga que tenham penetração na parede da bexiga, infecções do tracto urinário ou condições de inflamação da bexiga. Tome especial cuidado com Doxorrubicina SANDOZ Recomenda-se que a doxorrubicina seja administrada unicamente, ou sob a estrita supervisão, de um médico especialista em quimioterapia. Recomenda-se que os pacientes sejam hospitalizados durante a primeira fase do tratamento, dado que o tratamento inicial com doxorrubicina requer uma observação cuidada do paciente e monitorização laboratorial. A contagem sanguínea e os testes da função hepática e cardíaca devem ser realizados antes de cada tratamento com doxorrubicina. As náuseas, vómitos e mucosites são com frequência muito graves e devem ser tratados de forma adequada. A doxorrubicina não deve ser administrada por via intramuscular ou subcutânea. Cardiotoxicidade: Recomenda-se que a dose cumulativa total não exceda mg/m2, dado que existe um risco estabelecido de desenvolvimento de cardiomiopatia dependente da dose acumulada induzida por antraciclina. Acima destas dosagens aumenta significativamente o risco de falha cardíaca congestiva. A redução da dose cumulativa é a medida mais importante para evitar a cardiotoxicidade da doxorrubicina. A cardiotoxicidade da doxorrubicina, pode apresentar-se como taquicárdia, aparecimento de alterações no ECG, ou insuficiência cardíaca grave que pode ocorrer até vários meses/anos após descontinuação do tratamento sem prévios sinais de alteração no ECG. O risco de desenvolvimento de falha cardíaca em pacientes cancerosos tratados com doxorrubicina persiste ao longo da vida. A insuficiência cardíaca devida à doxorrubicina pode não reagir favoravelmente ao tratamento convencional. O risco de cardiotoxicidade pode aumentar em pacientes previamente tratados com irradiação do mediastino ou pericárdio, em pacientes previamente tratados com outras antraciclinas e/ou antracenedionas, em pacientes com histórico de doença cardíaca, em pacientes idosos (idade 70 anos) assim como em crianças menores de 15 anos. A cardiotoxicidade pode ocorrer com doses abaixo da dose máxima cumulativa recomendada. A dose total cumulativa de doxorrubicina administrada a um paciente deve ter em consideração a terapêutica prévia ou concomitante de outros agentes cardiotóxicos, tais como doses elevadas de ciclofosfamida IV, mitomicina C ou dacarbazina, outras antraciclínas tais como a daunorrubicina, ou irradiação do mediastino ou percárdio. Foram reportados casos de arritmias agudas graves ocorridas durante ou nas horas seguintes à administração de doxorrubicina.

3 Foram reportados casos de arritmias agudas graves ocorridas durante ou nas horas seguintes à administração de doxorrubicina. Podem ocorrer alterações no ECG tais como redução da amplitude da onda QRS, o prolongamento do intervalo sistólico e a redução da fracção de ejecção. Deve-se tomar especial cuidado no caso de pacientes com doença cardíaca associada, tal como enfarte de miocárdio recente, falha cardíaca, cardiomiopatia, pericardite ou disritmias, ou em pacientes que receberam outros agentes cardiotóxicos como a ciclofosfamida. Monitorização da função cardíaca: A função cardíaca deverá ser avaliada antes do início do tratamento e cuidadosamente monitorizada durante o período de tratamento e após o mesmo. É recomendado um ECG antes e depois de cada tratamento com doxorrubicina. Alterações no ECG tais como depressão ou negativa onda T, diminuição do segmento ST ou arritmias são geralmente sinais de efeito tóxico agudo mas transitório (reversível) e não são consideradas indicações para suspensão da terapêutica com Doxorrubicina. No entanto, a redução na amplitude da onda QRS e o prolongamento do intervalo sistólico são considerados mais indicativos de cardiotoxicidade induzida pela antraciclina. É recomendado descontinuar o tratamento quando a amplitude da onda QRS diminui em 30% ou em diminuições fraccionadas de 5%. O melhor predicador de cardiomiopatia é a redução na fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF) determinada por ultra-sons ou cintigrafia cardíaca. Investigações de LVEF são altamente recomendadas antes do tratamento e repetidas após cada dose acumulada de cerca de 100 mg/m2 e em situações de existência de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. Como regra, uma diminuição absoluta > 10% ou uma diminuição < 50% em pacientes com valores de LVEF iniciais normais, constitui um sinal de disfunção da função cardíaca. O tratamento continuado com doxorrubicina deve, nestes casos, ser cuidadosamente avaliado. Mielossupressão: Uma alta incidência de depressão medular requer monitorização hematológica. Existe um risco significativo de neutropénia, trombocitopénia, e menos frequente de anemia. O nadir é alcançado entre dias após administração. Os parâmetros sanguíneos recuperam a normalidade nos 21 dias após administração. A terapêutica com doxorrubicina não deve ser iniciada ou continuada quando a contagem de granulocitos polinucleares seja inferior a 2000/mm3. No tratamento de leucemias agudas, este limite pode ser mais baixo, dependendo das circunstâncias. Uma mielossupressão grave e persistente pode resultar em superinfecção ou hemorragia e é indicador para reduzir ou suspender o tratamento com doxorrubicina. A Doxorrubicina é um poderoso agente imunodepressor. Por isso devem ser tomadas medidas adequadas para evitar uma infecção secundária. Hiperuricemia: Tal como com outros agentes quimioterapêuticos, nos regimes com doxorrubicina existe um risco de hiperuricémia resultando em gota aguda ou nefropatia urática seguido de lise tumoral.

4 Insuficiência hepática: A doxorrubicina é excretada principalmente por via hepática. A insuficiência hepática ou uma função hepática comprometida pode atrasar a eliminação de dxorrubicina e aumentar a toxicidade geral. Assim, recomenda-se a avaliação da função hepática (testes AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina) antes e durante o tratamento. O nível de ácido úrico no sangue deve ser monitorizado; a ingestão de líquidos deve ser verificada (com um mínimo diário de 3 l/m2). Se necessário, pode ser administrado um inibidor da xantina-oxidase (alopurinol). Devem ser tomadas as medidas anticonceptivas apropriadas para homens e mulheres tratados com doxorrubicina, durante o tratamento e, no mínimo, até 3 meses após finalização do tratamento. Descoloração da urina: Os pacientes devem ser informados de que a doxorrubicina pode provocar uma coloração vermelha da urina, particularmente na primeira amostra após administração, mas isto não é motivo de alarme. Via intravesical: A via de administração intravesical não deve ser utilizada em pacientes com tumores invasivos da bexiga que tenham penetração na parede da bexiga, infecções do tracto urinário ou condições de inflamação da bexiga. Utilizar Doxorrubicina SANDOZ com outros medicamentos Devido ao aumento da cardiotoxicidade, deve ter-se especial precaução quando se administra doxorrubicina após ou concomitantemente com outros agentes cardiotóxicos ou anticancerosos (especialmente mielotóxicos). Após a co-administração com verapamil, pode verificar-se o aumento da concentração plasmática, da semi-vida terminal e do volume de distribuição da doxorrubicina. A doxorrubicina pode causar exacerbação de cistites hemorrágicas provocadas pela terapêutica prévia com ciclofosfamida. Como a doxorrubicina é metabolisada rapidamente e eliminada predominantemente por via biliar, a administração concomitante com agentes quimioterápicos hepatotóxicos (e.g. metotrexato) podem aumentar de forma potencial a toxicidade da doxorrubicina como resultado de uma reduzida depuração hepática. Doses elevadas de ciclosporina e doxorrubicina aumentam os níveis séricos de ambos. Isto pode provocar um aumento da mielotoxicidade e excessiva imunossupressão. Os inibidores do citocromo P450 (e.g. cimetidina e ranitidina) podem diminuir o metabolismo da doxorrubicina, dando lugar a um possível aumento dos efeitos tóxicos. Os indutores da enzima citocromo P-450 (ex. rifampicina e barbitúricos) podem estimular o metabolismo da doxorrubicina, dando lugar a uma possível diminuição na eficácia. A doxorrubicina potencia o efeito da radioterapia e pode provocar sintomas graves na área afectada, mesmo que seja administrada um tempo considerável após discontinuação da radioterapia.

5 Gravidez e aleitamento Consulte o médico ou o seu farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. A doxorrubicina não deve ser utilizada durante a gravidez. A doxorrubicina é excretada no leite materno. A doxorrubicina não deve ser usada durante o aleitamento. Condução de veículos e utilização de máquinas A doxorrubicina pode provocar efeitos secundários (e.g. tonturas, nauseas, vómitos, etc.) que podem reduzir a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A descrição destes efeitos encontra-se na secção 4. Informações importantes sobre alguns componentes da Doxorrubicina Sandoz Doses inferiores a 2 ml: Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Doses de 2 ml ou superiores: Este medicamento contém mmol/ml de sódio. É necessário ter em consideração em doentes com dieta controlada de sódio. 3. COMO UTILIZAR DOXORRUBICINA SANDOZ Se notar qualquer sintoma ou sensação não habitual, contacte imediatamente o seu médico ou farmacêutico. Este medicamento é destinado à administração por pessoal médico; não o utilize pessoalmente. Se utilizar mais Doxorrubicina SANDOZ do que deveria: Caso aconteça sobredosagem ou sinta efeitos secundários marcados, contacte imediatamente o seu médico. Os sintomas de sobredosagem são uma extensão da acção farmacológica da doxorrubicina. Doses únicas de 250 mg e 500 mg de doxorrubicina encontram-se reportadas como fatais. Degeneração miocárdica aguda pode ocorrer em 24 horas. Mielosupressão grave, cujos efeitos maiores são observados entre 10 a 15 dias após a administração da doxorrubicina. Falha cardíaca tardia pode ocorrer até seis meses após o tratamento. Devem ser tomadas medidas sintomáticas de suporte. As medidas apropriadas, tais como a administração de glicósidos cardíacos e diuréticos, devem ser tomadas o mais rapidamente possível. Deve ser dada especial atenção à prevenção e tratamento de possíveis hemorragias graves ou infecções secundárias à depressão da medula óssea grave e persistente. Deve ser considerada a transfusão sanguínea. A hemodiálise não traz benefício dado que a doxorrubicina é principalmente excretada no tracto biliar e no intestino. Caso se tenha esquecido de utilizar Doxorrubicina SANDOZ: Não utilize uma dose dupla para compensar a dose esquecida. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

6 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, Doxorrubicina SANDOZ pode ter efeitos secundários. A doxorrubicina pode provocar os seguintes efeitos secundários: As reacções adversas medicamentosas são muito frequentes (>10%). A mielosupressão e a cardiotoxicidade que ocorrem numa frequência >10% e 1 10% dos pacientes, respectivamente, são as toxicidades limitantes das doses terapêuticas da doxorrubicina. A doxorrubicina pode potenciar a toxicidade da radioterapia e outras terapias anticancerosas (estreptozocina, metotrexato, ciclofosfamida). Neoplasias benignas e malignas e não especificadas Raras >0,01% - <0,1% A leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem fase pré-leucémica, tem sido raramente reportada em pacientes tratados com doxorrubicina associada com agentes citotóxicos que se intercalam com o ADN. Estes casos podem também ter um período de latência curto (1 3 anos). Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes >10% Mielossupressão que inclui leucopénia transitória, anemia e trombocitopénia, atingindo o nadir aos dias após tratamento. Cardiopatias Frequentes - Muito frequentes - >1% - >10% Cardiotoxicidade, sob a forma de arritmia logo após o tratamento; alterações do ECG, incluindo achatamento da onda T e depressão S-T, pode durar até 2 semanas após administração. O risco de desenvolvimento de cardiomiopatia aumenta gradualmente com o aumento da dose. A dose cumulativa de mg/m2 não deve ser excedida, mas mesmo com doses de 240 mg/m2 pode ocorrer falha cardíaca congestiva irreversível. Idades acima dos 70 anos e abaixo dos 15 devem ser consideradas como um factor de risco. Tratamentos prévios ou concomitantes com mitomicina C, ciclofosfamida ou dacarbazina têm sido reportados como potenciadores de cardiomiopatia induzida por doxorrubicina (ver secção 4.4). A cardiotoxicidade pode manifestar-se várias semanas, meses ou inclusive anos após a descontinuação da terapêutica com doxorrubicina. O risco de desenvolvimento de falha cardíaca em pacientes cancerosos tratados com doxorrubicina persiste ao longo da vida. Doenças gastrointestinais Muito frequentes - 10% Náuseas, vómitos, mucosite (estomatite e proctite) e diarreia pode ocorrer 5 a 10 dias após administração. Danos no tracto gastrointestinal podem dar lugar a ulceração, hemorragia e perfuração.

7 A mucosite geralmente inicia-se com uma sensação de queimadura na boca e garganta 5 a 10 dias após tratamento e pode progredir para ulceração com risco associado de infecção secundária. A mucosite também pode afectar a vagina, o recto e o esófago. Afecções hepatobiliares Frequentes - >1% - <10% Foram reportados aumentos moderados e transitórios das enzimas hepáticas. A irradiação concomitante do fígado pode provocar hepatotoxicidade grave, às vezes com progressão para cirrose. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes - >10% Alopécia reversível na maior parte dos pacientes, hiperpigmentação do leito ungueal, rugas dérmicas, oncolise. A doxorrubicina é altamente irritante e o extravasamento no local de perfusão pode provocar dor local, irritação, inflamação, tromboflebite, inclusive ulceração grave e necrose da pele. Foram ocasionalmente descritas reacções de hipersensibilidade tais como reacções cutâneas (rash, prurido, urticária, angioedema, febre e anafilaxia). A doxorrubicina influencia e potencia reacções do tecido normal à radiação. Podem também ocorrer reacções de memória quando a doxorrubicina é administrada após irradiação. Doenças renais e urinárias Frequentes - >1% - <10% A administração por via intravesical pode provocar as seguintes reacções adversas: hematúria, irritação vesical e uretral, estrangúria, e poliúria. Estas reacções são geralmente de gravidade moderada e duração curta. A administração intravesical de doxorrubicina pode, às vezes, causar cistite hemorrágica; isto pode provocar uma diminuição da capacidade da bexiga. A doxorrubicina provoca coloração vermelha da urina. Perturbações gerais e alterações no local de administração Raras - >0,01% - <0,1% Conjuntivite, Lacrimação Rubor facial se a injecção for demasiado rápida. Foram reportados casos de tromboflebite e conjuntivite. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. COMO CONSERVAR DOXORRUBICINA SANDOZ Manter fora do alcance e da vista das crianças.

8 Não utilize Doxorrubicina SANDOZ após o prazo de validade impresso na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar a 2 C - 8 C (num frigorifico). Conservar no recipiente de origem para proteger da luz. Remover a solução do frasco imediatamente antes da sua utilização. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deverá ser usado imediatamente. Se tal não acontecer, o tempo de armazenagem e as condições de mistura antes da sua administração são da responsabilidade do utilizador e não deverão ultrapassar as 24 horas a 2 a 8ºC, excepto se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas. Análises efectuadas na solução diluída até 24 horas a 2 8ºC não mostraram alterações significativas com ou sem protecção da luz. 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o seu médico, farmacêutico ou o representante local do titular de Autorização de Introdução no Mercado. Qual a composição de Doxorrubicina SANDOZ A substância activa é a doxorrubicina (cloridrato). Os outros componentes são: ácido clorídrico, cloreto de sódio e água para preparações injectáveis. Qual o aspecto de Doxorrubicina SANDOZ e conteúdo da embalagem Cada frasco para injectáveis de 5 ml contém 10 mg de doxorrubicina (cloridrato). Cada frasco para injectáveis de 25 ml contém 50 mg de doxorrubicina (cloridrato). Cada frasco para injectáveis de 100 ml contém 200 mg de doxorrubicina (cloridrato). Cada frasco para injectáveis é acondicionado com ou sem plástico de protecção (ONCO- SAFE) na cartonagem. Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório Sintra Portugal

9 Fabricante: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrabe 11, A-4866 Unterach Áustria Este folheto foi aprovado pela última vez em A seguinte informação é dirigida exclusivamente aos profissionais médicos e de saúde: Instruções de utilização e manipulação e eliminação: A solução é destinada a uma utilização única. A manipulação deve ser feita de acordo com as Guidelines para citostáticos. São dadas as seguintes recomendações de protecção devido à natureza tóxica desta substância: - O pessoal deve ser treinado em boas práticas de manipulação. - As mulheres grávidas não devem manipular esta substância. - O pessoal que manuseie doxorrubicina deve usar durante a manipulação, a protecção adequada: óculos, vestuário, e luvas e máscaras descartáveis. - Todos os itens usados para a administração ou lavagem, incluindo luvas, devem ser colocados no lixo de alto risco para a sua incineração a temperatura elevada (700ºC). No caso de contacto acidental com a pele ou os olhos, as áreas afectadas devem ser lavadas de imediato com grande quantidade de água, ou água e sabão, ou uma solução de bicarbonato: procurar assistência médica imediatamente. No caso da solução derramar ou escoar, limpar as áreas contaminadas com uma solução de hipocloreto de sódio 1%, preferencialmente deixar absorver durante a noite e depois lavar com água abundante. Todos os materiais de lavagem utilizados devem ser tratados como descrito anteriormente. As soluções para perfusão recomendadas são: perfusão intravenosa de cloreto de sódio 0,9% m/v, perfusão intravenosa de glicose a 5% m/v ou perfusão intravenosa de cloreto de sódio e glicose. Devido à existência de vários esquemas posológicos, o seu uso é somente recomendado sob a supervisão de pessoal com experiência em terapêutica citotóxica. Extravasamento O extravasamento dá lugar a uma necrose tecidular grave e progressiva. O aparecimento de uma dor e/ou sensação de queimadura no local de administração intravenosa de doxorrubicina é indicativo de extravasamento, pelo que a injecção deve ser imediatamente suspensa, sendo a administração reiniciada noutra veia. Em caso de extravasamento e após interrupção do tratamento, aplicar blocos de gelo no local da injecção. A lavagem com soro fisiológico, a infiltração local de corticosteroides, ou uma solução de bicarbonato de sódio (8,4%), e a aplicação de dimetilsulfóxido são medidas

10 que foram reportadas com sucesso variável. A aplicação local de creme de hidrocortisona a 1% pode ser benéfica. Deve ser solicitado o conselho do cirurgião plástico e deve ser considerada a excisão da área afectada. Incompatibilidades O contacto com qualquer solução de ph alcalino deve ser evitado dado que pode provocar hidrólise da substância. A doxorrubicina não deve ser misturada com heparina e 5-fluorouracilo dado que origina um precipitado e não é recomendado que a doxorrubicina seja misturada com outras substâncias.