Metabolismo dos triacilgliceróis e do etanol

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1 Metabolismo dos triacilgliceróis e do etanol 1. O tecido adiposo contém cerca de 95% dos lipídeos do organismo e constitui a mais abundante reserva energética do organismo. Num indivíduo normal de 70 kg, valores de kg de triacilgliceróis são normais 1 e se, por exemplo, admitirmos um indivíduo com uma despesa energética de 2400 kcal/dia, 15 kg de gordura seriam suficientes para suprir essa despesa durante 2 meses (15000 g x 9,3 kcal/g = kcal; kcal / 2400 kcal/dia = 58,1 dias). A mobilização desta gordura (hidrólise e libertação de ácidos gordos para o plasma sanguíneo) e a sua oxidação ocorrem sobretudo quando a insulina baixa durante o jejum e quando se faz exercício físico. A sua formação predomina quando, após as refeições, a lípase de lipoproteínas do tecido adiposo hidrolisa os triacilgliceróis dos quilomicra e os ácidos gordos libertados vão formar os triacilgliceróis dos adipócitos. 2. Para além das reservas de triacilgliceróis presentes no tecido adiposo (e noutros tecidos) e que constituem a esmagadora maioria da gordura do organismo também há triacilgliceróis no plasma sanguíneo que estão maioritariamente ligados às VLDL. Embora haja uma grande variabilidade, uma concentração de triacilgliceróis plasmáticos de cerca de 1 mm (0,9 g/l) é um valor normal em jejum. Se considerarmos que, num indivíduo normal com 70 kg, há cerca de 3 L de plasma sanguíneo, a quantidade total de triacilgliceróis plasmáticos em jejum (maioritariamente nas VLDL) seria de cerca de 2,7 g (0,9 g/l x 3L). Uma refeição típica ocidental pode ter cerca de 30 g de triacilgliceróis. Este valor é uma pequena fração dos triacilgliceróis acumulados nas reservas, mas é cerca de 10 vezes superior aos que existem no plasma: se todos esses triacilgliceróis entrassem instantaneamente no plasma haveria uma subida de concentração para 10 vezes o valor basal. Mas não é isso que acontece: 3 a 5 horas após uma refeição contendo lipídeos atinge-se um pico de concentração que pode ser de 1,5 a 2 mm (no máximo, o dobro do valor basal [1]). A subida de concentração é menos acentuado do que os cálculos anteriores permitiriam supor porque (i) o processo absortivo dos lipídeos é lento, (ii) a síntese hepática de VLDL diminui após as refeições e (iii) os processos de hidrólise dos triacilgliceróis plasmáticos (lípase de lipoproteínas atuando nos quilomicra), de esterificação e armazenamento no tecido adiposo estão estimulados neste período. 3. Após a ingestão, a digestão e a absorção de lipídeos da dieta formam-se os quilomicra que, via linfáticos, são vertidos no sangue. Este processo absortivo é muito lento e, por isso, a concentração máxima de quilomicra só se atinge cerca de 3-4 hora após a refeição [2]. A lípase de lipoproteínas é uma ectohidrólase ligada à membrana citoplasmática luminal das células endoteliais dos capilares de tecidos extra-hepáticos (como o tecido adiposo, os músculos esqueléticos e cardíaco e a glândula mamária ativa) e catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomicra promovendo a sua conversão em quilomicra remanescentes. A atividade da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo aumenta após a ingestão de alimentos, mas acontece o contrário no caso dos músculos esqueléticos e cardíaco. A ativação da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo é mediada pela insulina que estimula a sua síntese nos adipócitos e a sua migração para o endotélio [2]. Assim, o processo de ativação da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo é um processo que decorre no mesmo espaço temporal em que os quilomicra estão aumentados e os triacilgliceróis dos quilomicra são maioritariamente hidrolisados neste tecido. Os ácidos gordos daí resultantes são captados pelos adipócitos e, de seguida, ativados (via ação da sintétase de acil-coa) e esterificados, formando triacilgliceróis. Estas transformações criam um gradiente que favorece a seu transporte transmembranar para dentro dos adipócitos. Apesar de, após as refeições, a síntese e libertação de VLDL diminuir e de a atividade da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo aumentar, a concentração de triacilgliceróis plasmáticos associados às VLDL aumenta no plasma após as refeições. A razão deste aumento é a presença de quilomicra no plasma que competem com as VLDL pela sua ligação à lípase de lipoproteínas. A diferença entre a concentração dos triacilgliceróis plasmáticos neste período (1,5-2 mm) e a concentração em jejum (1 mm) não se deve apenas aos triacilgliceróis dos quilomicra que podem representar menos de metade da diferença [3]. 1 Em geral, a percentagem de gordura no organismo aumenta com o valor do índice de massa corporal (BMI; massa/altura 2 ) e, para um mesmo valor neste índice, a percentagem de gordura é maior nas mulheres que nos homens. Embora haja uma grande variabilidade, de acordo com um estudo de Jackson et al. [(2002) Int J Obes Relat Metab Disord 26: ] um valor de BMI de 21 kg/m 2 corresponderá, em média, a 13,5% de gordura no homens e a 23% de gordura nas mulheres. (O valor do BMI médio dos estudante do 1º ano da FMUP é 21 kg/m 2 ). Página 1 de 7

2 4. No período que se segue a uma refeição que contenha lipídeos, os processos de captação e esterificação dos ácidos gordos estão estimulados nos adipócitos e são mais rápidos que o processo de hidrólise citoplasmática ocorrendo acumulação de gordura 2. Nos adipócitos não existe cínase de glicerol; assim, todo o glicerol formado pela ação da lípase de lipoproteínas (e na lipólise intracelular) perde-se para o plasma sanguíneo sendo depois metabolizado no fígado e rim (os órgãos onde existe a cínase do glicerol). O glicerol-3-fosfato necessário para a síntese de triacilgliceróis no tecido adiposo tem origem na dihidroxiacetona-fosfato que é reduzida a glicerol-3-fosfato por ação catalítica da desidrogénase do glicerol-3-fosfato (ver Equação 1). No período que se segue às refeições a dihidroxiacetona-fosfato origina-se maioritariamente a partir da glicose via glicólise. O transporte transmembranar de glicose é mediado pelo GLUT 1 e pelo GLUT 4 e, quer a insulina, quer a proteína estimuladora da acilação promovem a entrada de glicose para os adipócitos mobilizando GLUT 4 para a membrana citoplasmática. A proteína estimuladora da acilação é uma citocina dos adipócitos que tem uma ação parácrina e cuja síntese e libertação é estimulada pelos quilomicra [4]. No período pós-prandial, para além de promoverem a entrada de glicose para os adipócitos, a insulina e a proteína estimuladora da acilação promovem a acumulação de triacilgliceróis nos adipócitos porque estimulam a esterificação. O processo de síntese de triacilgliceróis a partir de acis-coa (ácidos gordos ativados) e glicerol-3-fosfato envolve a ação catalítica de transférases de acilo e da fosfátase do ácido fosfatídico. Enquanto a insulina estimula a síntese da acil-transférase do glicerol-3-fosfato (ver Equação 2), a proteína estimuladora da acilação estimula a acil-transférase do diacilglicerol (ver Equação 3), ou seja, respetivamente, o primeiro e o último passo do processo de esterificação [5]. Equação 1 dihidroxiacetona-fosfato + NADH glicerol-3-fosfato + NAD + Equação 2 glicerol-3-fosfato + acil-coa 1-monoacilglicerol-3-fosfato + CoA Equação 3 1,2-diacilgicerol + acil-coa triacilglicerol + CoA 5. No processo de hidrólise dos triacilgliceróis dos adipócitos participam três hidrólases citoplasmáticas distintas: a lípase de triacilgliceróis do tecido adiposo, a lípase hormono-sensível e a lípase dos monoacilgliceróis. A lípase de triacilgliceróis do tecido adiposo catalisa a hidrólise de um ácido gordo com formação de um diacilglicerol. A lípase hormono-sensível catalisa a hidrólise do segundo ácido gordo levando à formação de monoacilglicerol, mas também pode participar na hidrólise do primeiro ácido gordo. A lípase de monoacilgliceróis atua no monoacilglicerol formado levando à formação do glicerol e do terceiro ácido gordo. Porque a lípase hormono-sensível foi a primeira a ser descoberta e porque tem um papel relevante na regulação do processo, às vezes, quando se discute a lipólise intracelular dos adipócitos, apenas esta enzima seja mencionada [6]. Na lipólise, cada molécula de triacilglicerol liberta três moléculas de ácidos gordos e uma de glicerol (ver Equação 4). Nos seres humanos, as hormonas que têm maior relevância na lipólise que ocorre no interior dos adipócitos são (i) as catecolaminas (efeito estimulador) e a (ii) insulina (efeito inibidor) [7]. As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) promovem a lipólise via ligação aos recetores adrenérgicos β1 que promovem o aumento da atividade da adenilcíclase; a adenilcíclase leva à formação de AMP cíclico (ver Equação 5) que estimula a PKA; a PKA promove a fosforilação de uma outra proteína (perilipina) que se situa à periferia da gotícula (ou gotículas) de gordura presente no citoplasma dos adipócitos. A fosforilação da perilipina leva ao desencadear de uma série de efeitos que culminam na ativação da lípase de triacilgliceróis do tecido adiposo e da lípase hormono-sensível [8]. A própria lípase hormono-sensível também é fosforilada por ação da PKA o que também contribui para a ativação desta enzima. À ação das catecolaminas opõe-se a insulina que promove a desfosforilação da perilipina e da lípase hormonosensível e, consequentemente, a inativação da lipólise. Um dos mecanismos pelos quais a insulina inibe a lipólise é a sua ação ativadora na fosfodiestérase, uma enzima que hidrolisa o AMP cíclico (ver Equação 6). Na ausência de AMP cíclico a PKA fica inativa e não há fosforilação nem da lípase hormono-sensível nem da perilipina [7]. A insulina, para além de inibir a lipólise, também favorece o processo de esterificação: quando a insulina baixa, os ácidos gordos que se libertam na lipólise intracelular não sofrem re-estificação. Assim, quer a descida da insulina plasmática, quer o aumento das catecolaminas 2 Nos roedores, existe no citoplasma dos adipócitos (em todos os estados metabólicos) um ciclo fútil de hidrólise e ressíntese (esterificação) de triacilgliceróis. No entanto, no caso do homem, a percentagem de ácidos gordos libertados na lipólise intracelular que não passam para o plasma e são de imediato reesterificados parece ser, pelo menos na ausência de doença e de ações de medicamentos, pouco relevante [Coppack et al. (1999) Am J Physiol 276: E233]. Página 2 de 7

3 favorecem a lipólise dos triacilgliceróis do tecido adiposo. A descida da insulina ocorre durante o jejum e o exercício físico; as catecolaminas aumentam em situações stress e no exercício físico. As catecolaminas estimulam a lipólise intracelular atuando diretamente nos adipócitos, mas também têm um efeito indireto porque inibem a libertação de insulina nas células β dos ilhéus pancreáticos. Equação 4 triacilglicerol + 3 H 2 O glicerol + 3 ácido gordo Equação 5 ATP AMP cíclico + PPi Equação 6 AMP cíclico + H 2 O AMP 6. Durante o jejum porque a lipólise é muito mais rápida que a esterificação, o saldo dos dois processos resulta na libertação líquida de ácidos gordos livres dos adipócitos para o plasma. No jejum não há quilomicra, e porque a insulina plasmática está baixa, os adipócitos têm maior sensibilidade à ação lipolítica das catecolaminas [7]. No jejum, a concentração plasmática dos ácidos gordos livres está aumentada: um jejum de horas faz aumentar a concentração de ácidos gordos livres plasmáticos de um valor de cerca de 0,05 mm para cerca de 0,5-1 mm, um aumento de cerca de vezes. No jejum prolongado e na diabetes estes valores são mais elevados podendo ser 2 mm ou superiores. Excetuando os casos particulares do cérebro, eritrócitos e medula renal, os ácidos gordos são usados como combustíveis pelos tecidos (nomeadamente o fígado e os músculos esqueléticos e cardíaco) sendo os principais combustíveis do organismo durante o jejum. Um outro destino possível dos ácidos gordos libertados no tecido adiposo durante o jejum é de servirem como substratos para a síntese de triacilgliceróis, quer no fígado, quer nas fibras musculares em repouso (constituindo, neste caso, os triacilgliceróis intramiocelulares). 7. Durante o exercício físico, apesar de a captação e a oxidação de ácidos gordos aumentar de forma marcadíssima nos músculos em contração, não há diminuição (nem aumento) da concentração de ácidos gordos livres no plasma: via aumento das catecolaminas e diminuição da insulina, o exercício físico estimula a lipólise intracelular no tecido adiposo compensando a oxidação de ácidos gordos. Durante o exercício físico também ocorre hidrólise dos triacilgliceróis intramiocelulares das fibras musculares que se estão a contrair e os ácidos gordos libertados neste processo são, juntamente com o que provêm do tecido adiposo, oxidados a CO 2. Pensa-se que, comparativamente com os ácidos gordos com origem no tecido adiposo e nos triacilgliceróis intramiocelulares, a relevância quantitativa dos ácidos gordos libertados pela ação da lípase de lipoproteínas muscular nas VLDL ou nos quilomicra durante o exercício físico é muito pequena. 8. Uma parte dos ácidos gordos captados pelo fígado, em vez de sofrer oxidação, é esterificada e os triacilgliceróis formados são incorporados nas VLDL que são libertadas para o plasma. Embora haja síntese e secreção de VLDL em todos os estados nutricionais, durante o jejum a secreção de VLDL pelo fígado está estimulada porque a insulina, que tem efeito inibidor neste processo, está baixa. Os triacilgliceróis das VLDL são hidrolisados pelas lípases de lipoproteínas dos capilares dos tecidos extrahepáticos e, na ausência de quilomicra (jejum), a ação destas lípases nos triacilgliceróis das VLDL não sofre a ação inibidora competitiva dos triacilgliceróis dos quilomicra; por isso, durante o jejum, a velocidade de hidrólise dos triacilgliceróis das VLDL aumenta. Durante o jejum, o balanço dos dois processos (estimulação da secreção de VLDL no fígado e da hidrólise dos seus triacilgliceróis nos tecidos periféricos) favorece mais o processo hidrolítico permitindo compreender que os triacilgliceróis das VLDL baixem durante o jejum [3]. 9. O destino dos ácidos gordos libertados pela ação da lípase de lipoproteínas depende do estado metabólico e do tecido (músculos ou tecido adiposo) onde a lípase opera. Durante o jejum, a síntese hepática e a hidrólise dos triacilgliceróis das VLDL no endotélio dos capilares do tecido adiposo fazem parte de um ciclo de substrato que inclui (1) a captação de ácidos gordos pelo fígado e (2) a sua subsequente esterificação, (3) a libertação para o sangue dos triacilgliceróis formados incorporados nas VLDL, (4) a hidrólise dos triacilgliceróis das VLDL pela lípase de lipoproteínas do tecido adiposo (5) cujos ácidos gordos podem viajar no plasma ligados à albumina e serem captados pelo fígado. Durante o jejum, os adipócitos estão a libertar ácidos gordos para o plasma e os ácidos gordos libertados pela lípase de lipoproteínas não são captados pelos adipócitos. Ao contrário do que acontece com a lípase de lipoproteínas do tecido adiposo, a atividade da lípase de lipoproteínas dos músculos está mais ativa Página 3 de 7

4 durante o jejum que no estado pós-prandial. Quando, em vez da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo, intervém a lípase dos tecidos musculares esqueléticos ou cardíaco, o ciclo de substrato acima referido é interrompido. Sobretudo durante o jejum e quando se faz exercício físico, o destino predominante dos ácidos gordos libertados das VLDL nos tecidos musculares esqueléticos ou cardíaco são a sua oxidação [9]. O exercício físico induz a síntese da lípase de lipoproteínas muscular e, assim, esta atividade aumenta no período que se segue ao exercício. Neste período, o destino predominante dos ácidos gordos libertados dos triacilgliceróis das VLDL é a sua captação pelas fibras musculares e a subsequente reconstituição das reservas de triacilgliceróis intramiocelulares que foram hidrolisados (e oxidados) durante o exercício físico [10]. É, no entanto, de sublinhar que a maior parte dos ácidos gordos que foram oxidados nos músculos ou que são substratos na reconstituição dos triacilgliceróis intramiocelulares têm origem nos ácidos gordos libertados no processo lipolítico citoplasmático que decorre nos adipócitos e não na hidrólise dos triacilgliceróis plasmáticos. 10. No fígado, parte do glicerol-3-fosfato necessário para a esterificação pode resultar da fosforilação (via cínase do glicerol que existe nos hepatócitos) do glicerol que se liberta para o sangue durante a lipólise (lípase de monoacilgliceróis dos adipócitos e lípase de lipoproteínas dos capilares). Também pode resultar da conversão da glicose em dihidroxiacetona-fosfato (glicólise) e da subsequente redução desta por ação da desidrogénase do glicerol-3-fosfato (ver Equação 1). Durante o jejum, estando a glicólise inibida, uma outra parte do glicerol-3-fosfato resulta da transformação de aminoácidos, do lactato ou do piruvato. O processo de síntese de glicerol-3-fosfato a partir destes precursores designa-se por gliceroneogénese; a gliceroneogénese é uma gliconeogénese mais curta não envolvendo as fosfátases da frutose-1,6-bisfosfato e da glicose-6-fosfato. A conversão do piruvato em glicerol-3-fosfato implica a ação de muitas enzimas de que destacaríamos a carboxílase do piruvato, a carboxicínase do fosfoenolpiruvato e a desidrogénase do glicerol-3-fosfato (as outras são comuns à glicólise e catalisam reações fisiologicamente reversíveis). No tecido adiposo, não existe a cínase do glicerol, mas existe a carboxílase de piruvato, a carboxicínase do fosfoenolpiruvato e a desidrogénase do glicerol-3-fosfato (ver Equação 1). No tecido adiposo, pelo menos durante o jejum (quando a captação de glicose e a glicólise estão inibidas), o glicerol-3-fosfato usado na síntese de triacilgliceróis tem origem na gliceroneogénese 3 [9-10]. 11. No período que se segue a uma refeição que contenha lipídeos, uma parte dos triacilgliceróis plasmáticos está nos quilomicra mas, independentemente do estado metabólico do organismo, a maioria dos triacilgliceróis plasmáticos está nas VLDL. Os triacilgliceróis incorporados nas VLDL resultam da esterificação hepática de ácidos gordos e os constituintes proteicos das VLDL nascentes são sintetizados nos ribossomas; ambos os processos ocorrem no retículo endoplasmático dos hepatócitos. Os ácidos gordos que são incorporados nas VLDL podem ser de diferentes origens: (i) ácidos gordos livres plasmáticos, (ii) hidrólise lisossómica dos triacilgliceróis dos quilomicra remanescentes e IDL captados pelos hepatócitos e (iii) lipogénese de novo. Durante o jejum, a velocidade de síntese de VLDL, estimulada pela baixa de insulina, aumenta e, neste estado metabólico, os ácidos gordos que, no fígado, contribuem para a formação de VLDL provêm, em última análise, do tecido adiposo; maioritariamente da lipólise dos triacilgliceróis intracelulares, mas também da ação da lípase de lipoproteínas nos triacilgliceróis das VLDL circulantes. No homem, com uma dieta mista sem excesso de glicídeos, o contributo da lipogénese de novo para os ácidos gordos das VLDL é pequeno. 12. Se considerarmos um determinado intervalo de tempo (um mês ou um ano, por exemplo) e admitirmos que as reservas de glicogénio (e a quantidade total de proteínas) são iguais no início e no fim do intervalo de tempo considerado, a variação da massa de triacilgliceróis do organismo (quase toda no tecido adiposo) é equivalente à diferença entre a energia metabolizável dos nutrientes da dieta e a despesa energética. Assim, ignorando as eventuais variações na massa de glicogénio 4 e na massa de proteínas do organismo, a variação na massa de triacilgliceróis do organismo reflete o balanço energético (nulo, 3 De acordo com Nye et al. [(2008) Trends Endocrinol Metab. 19, ] a gliceroneogénese pode ter, na síntese do glicerol-3-fosfato e na esterificação que ocorre nos adipócitos, um papel mais relevante que o que lhe é habitualmente atribuído. 4 No adulto, se admitirmos que a comparação entre o tempo inicial e final do intervalo considerado foi feita considerando o mesmo estado nutricional (por exemplo, sempre de manhã antes do pequeno almoço), estas variações serão praticamente nulas. Página 4 de 7

5 positivo ou negativo) no intervalo de tempo considerado. Se, mantendo estes pressupostos, a massa de triacilgliceróis do organismo se manteve constante deve concluir-se que a massa de triacilgliceróis que sofreu lipólise no intervalo de tempo considerado foi, no mesmo intervalo de tempo, substituída por triacilgliceróis que foram sintetizados e armazenados. Isto não significa que a velocidade de síntese foi sempre igual à de hidrólise: a seguir às refeições predominou a esterificação e, pelo menos, nas horas que precederam a primeira refeição da manhã predominou a lipólise. Quando há balanço energético negativo uma parte das reservas que sofreu lipólise não é substituída. A situação inversa ocorre quando há balanço energético positivo. Dado que, na dieta típica ocidental, a lipogénese de novo é muito pouco expressiva e que as variações nas reservas de glicogénio podem, em certas condições (ver nota 4), ser ignoradas, também podemos concluir que, quando há balanço energético positivo, uma parte das gorduras que comemos não é oxidada mas sim armazenada no tecido adiposo. 13. Um dos aspetos etiológicos relevantes na diabetes tipo II (a forma mais comum de diabetes) é a incapacidade das células em responder normalmente à insulina (diz-se que há resistência à insulina ou diminuição da sensibilidade à insulina). Na diabetes tipo II, se tivermos em conta a elevada concentração de glicose plasmática e a ação estimuladora que estas concentrações deveriam ter nas células β, a secreção de insulina está sempre diminuída. Na fase mais precoce do processo patogénico, a concentração de insulina plasmática pode estar aumentada relativamente ao normal mas, mesmo nesta fase, não é suficiente para assegurar um metabolismo normal: na diabetes tipo II, porque a insulina não atua de forma normal e/ou porque há diminuição da sua secreção, há sempre défice de insulina. Este défice de insulina vai, no fígado, via estimulação da glicogenólise e da gliconeogénese, aumentar a libertação de glicose para o sangue e, nas fibras musculares, diminuição da sua captação. São mais conhecidos os efeitos do défice insulínico no metabolismo glicídico, mas os efeitos no metabolismo lipídico e, em particular, no metabolismo das lipoproteínas também é relevante. No tecido adiposo, o défice de insulina provoca aumento da lipólise que ocorre no interior dos adipócitos e diminuição da atividade da lípase de lipoproteínas do endotélio dos capilares que ocorre no plasma. O aumento da lipólise dos triacilgliceróis armazenados nos adipócitos provoca, tal como no jejum, aumento dos ácidos gordos livres no sangue 5. Uma das consequências do aumento da concentração plasmática de ácidos gordos livres é o aumento da sua captação pelo fígado que os utiliza para sintetizar VLDL [11]. Quer o aumento da síntese de VLDL hepática quer a diminuição da hidrólise dos triacilgliceróis das VLDL (diminuição da atividade da lípase de lipoproteínas) explicam que, na diabetes tipo II, haja aumento das VLDL no plasma. De facto, o défice de insulina também ajuda a explicar o aumento da síntese de VLDL já que a insulina tem o efeito oposto (a insulina diminui a secreção de VLDL pelo fígado) [11]. Por outro lado, este aumento das VLDL vai provocar um aumento da velocidade de troca entre os triacilgliceróis das VLDL e os ésteres de colesterol das HDL (aumento na atividade da proteína de transferência de ésteres de colesterol CETP) diminuindo o colesterol associado às HDL. 14. A metabolização do etanol inicia-se com a sua oxidação sequencial em acetaldeído (=etanal) e acetato. Embora também possa ocorrer nas células do estômago, é no fígado que a maior parte do etanol ingerido se converte em acetato. No fígado existem três sistemas enzímicos envolvidos na oxidação do etanol a acetaldeído, (i) um citoplasmático, (ii) outro do retículo endoplasmático e (iii) um outro nos peroxissomas. O sistema com maior relevância quantitativa é o citoplasmático, a enzima chama-se 5 O aumento da lipólise e a diminuição da esterificação não significa necessariamente que o diabético tipo II esteja continuamente a perder massa gorda e a emagrecer. Como em todos os outros humanos (e mamíferos) é o balanço energético que determina as variações na massa global de triacilgliceróis do organismo. No diabético tipo II as alterações nas atividades das lípases hormono-sensível (aumento), da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo (diminuição) e da acil-transférase do glicerol-3-fosfato (diminuição) assim como na síntese de VLDL (aumento) fazem com que, independentemente do saldo global (nulo, negativo ou positivo) nos processos de esterificação e lipólise, haja um aumento na concentração dos lipídeos circulantes (ácidos gordos livres e triacilgliceróis das VLDL). Um dos tipos de medicamentos que pode ser usado na terapêutica da diabetes tipo II é o grupo das glitazonas que são agonistas dos recetores nucleares PPARγ do tecido adiposo. No tecido adiposo, estes medicamentos estimulam a síntese da carboxicínase do fosfoenolpiruvato (e, consequentemente, a gliceroneogénese e a esterificação) e da lípase de lipoproteínas levando à diminuição dos ácidos gordos livres e dos triacilgliceróis plasmáticos. Estes efeitos levam a que o doente tenha tendência a aumentar de peso, mas ajudam a corrigir as alterações nas concentrações dos lipídeos plasmáticos e a glicemia. Um dos fatores que, na diabetes, poderá contribuir para a resistência à insulina é o aumento dos ácidos gordos livres plasmáticos; assim, a sua diminuição induzida pelas glitazonas ajuda a aumentar a captação de glicose pelas fibras musculares e a baixar as concentrações de glicose no plasma. Página 5 de 7

6 desidrogénase do etanol e o oxidante é o NAD + (ver Equação 7). (De notar que o NADH formado pela ação da desidrogénase do etanol só pode ser oxidado pelo O 2 após a ação das lançadeiras do malato ou do glicerol-3-fosfato.) No retículo endoplasmático o sistema enzímico que converte o etanol em acetaldeído não envolve o NAD + mas o NADPH. O sistema do retículo endoplasmático denomina-se Sistema Microssómico de Oxidação do Etanol (MEOS; da expressão inglesa microssomal ethanol oxidizing system ), o oxidante é o O 2 (ver Equação 8) e envolve a atividade de um citocromo P450, o CYP2E1. A sua relevância aumenta quando a concentração plasmática de etanol excede 0,5 g/l e, porque a síntese de CYP2E1 é induzida pela ingestão crónica de etanol, no alcoolismo crónico. De importância menor é a ação da catálase dos peroxissomas (ver Equação 9). O acetaldeído formado entra para as mitocôndrias dos hepatócitos e aqui, por ação catalítica da desidrogénase de aldeídos, ocorre a oxidação do acetaldeído a acetato sendo o NAD + o agente oxidante (ver Equação 10). Uma pequena parte do acetato é, após ativação a acetil-coa nas mitocôndrias (sintétase de acetil-coa: ver Equação 11), oxidado no ciclo de Krebs do próprio fígado ou, numa parte ainda menor, usado como substrato da lipogénese [12]. A maior parte do acetato formado no fígado é transportada para o plasma sanguíneo sendo, após captação pelas células dos tecidos extra-hepáticos e ativação a acetil-coa (via ação da sintétase de acetil-coa mitocondrial; ver Equação 11), usado como combustível [12-13]. Equação 7 etanol + NAD + acetaldeído + NADH Equação 8 etanol + NADPH + O 2 acetaldeído + NADP H 2 O Equação 9 etanol + H 2 O 2 acetaldeído + 2 H 2 O Equação 10 acetaldeído + NAD + + H 2 O acetato + NADH Equação 11 acetato + CoA + ATP acetil-coa + AMP + PPi 15. O etanol é um nutriente: o seu valor calórico (7 kcal/g) é superior ao dos glicídeos e proteínas (4 kcal/g) e inferior ao dos lipídeos da dieta (9 kcal/g). Se admitirmos que a conversão etanol acetaldeído ocorreu via desidrogénase do etanol (ver Equação 7), que a lançadeira operante é a lançadeira do malato e que na ativação do acetato se gastam duas ligações ricas em energia do ATP (ver Equação 11) concluímos que, como consequência da oxidação completa (a CO 2 ) de uma molécula de etanol, pode haver a formação líquida de cerca de 13 ligações ricas em energia do ATP 6. O etanol é um nutriente que, ao contrário dos glicídeos e dos lipídeos, não forma substâncias de reserva sendo rapidamente oxidado (cerca de 6 g/h) até desaparecer do organismo. Para um determinado nível de consumo de ATP existe uma velocidade de oxidação de nutrientes que permite manter a velocidade de formação de ATP igual à velocidade de hidrólise. Quando o organismo está a usar etanol como combustível poupa os outros nutrientes, em particular os ácidos gordos mas também a glicose [13-14]. Tendo em conta este efeito inibidor da oxidação do etanol na oxidação dos ácidos gordos poderia pensar-se que um dos efeitos da ingestão de etanol seria o aumento da concentração plasmática de ácidos gordos, mas acontece exatamente o contrário. O acetato plasmática provoca, nos adipócitos, inibição da lipólise intracelular e, consequentemente, diminuição na concentração plasmática de ácidos gordos livres [12-13]. Tendo em conta o efeito inibidor da oxidação do etanol na oxidação da glicose poderia pensar-se que um dos efeitos da ingestão de etanol seria um aumento na glicemia; no entanto, porque a ingestão de etanol também provoca diminuição da gliconeogénese hepática [15], o cômputo geral é a ausência de efeito na glicemia [12-13]. 16. A ingestão crónica de etanol pode levar à acumulação de triacilgliceróis nos hepatócitos, uma condição que se designa de esteatose hepática (ou fígado gordo). Esta condição pode eventualmente evoluir para hepatite e cirrose. Entre os fatores que estão na patogenia da esteatose hepática alcoólica destacaríamos que o etanol tem, no fígado, um efeito inibidor na AMPK e ativador no SREBP-1c: consequentemente vai haver diminuição na oxidação hepática dos ácidos gordos que vão ser desviados para a esterificação [13]. Esta ativação da síntese de triacilgliceróis não é compensada por aumento na secreção de VLDL (a ingestão de etanol não afeta a secreção de VLDL [14]) e os triacilgliceróis formados acumulam-se nos hepatócitos. 6 Este cálculo pressupõe a formação de 5 ATPs como consequência da oxidação das 2 moléculas de NADH formadas na conversão etanol acetato e de 10 ATPs na oxidação de uma molécula de acetil-coa no ciclo de Krebs. Pressupõe também o gasto de 2 ligações ricas em energia do ATP na ativação do acetato a acetil-coa; são duas e não uma porque nesta reação se forma AMP (e não ADP; ver Equação 11). Página 6 de 7

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