Hormonas e mensageiros secundários

Transcrição

1 Hormonas e mensageiros secundários Interrelação entre os tecidos Comunicação entre os principais tecidos Fígado tecido adiposo hormonas sistema nervoso substratos em circulação músculo cérebro 1

2 Nos mamíferos, a coordenação do metabolismo é feita pelo (a) Sinalização neuronal sistema neuroendócrino (a) Sinalização neuronal sinais eléctricos (impulsos nervosos) com origem no corpo celular do neurónio propagam-se ao longo do axónio até ao botão libertação de neurotransmissor célula alvo (b) Sinalização endócrina - hormonas segregadas para a corrente sanguínea Células alvo Impulso Contracção Secreção nervoso Alteração metabólica Sangue Impulso nervoso célula alvo (b) Sinalização endócrina Hormonas- compostos segregados por glândulas endócrinas directamente na corrente sanguínea. Resposta ao sinal hormonal- resultado directo e rápido da secreção. Geralmente actuam em locais afastados do órgão secretor. Actuam em concentrações muito baixas.são metabolizadas rapidamente efeito de curta duração adaptação rápida a alterações metabólicas. Acção exercida através da ligação a receptores específicos 2

3 Hormonas distinguem-se de outros mediadores intercelulares: Feromonas- transmitem-se entre células de indivíduos diferentes Neurotransmissores mediadores que actuam em junções sinápticas Factores de crescimento actividade estimuladora de crescimento contínua Nota: catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) funcionam como hormonas e como neurotransmissores (depende dos locais de síntese e de libertação) Localização dos principais órgãos endócrinos hipófise (adeno-hipófise) (neuro-hipófise) 3

4 molécula sinalizadora (hidrossolúvel) molécula sinalizadora (lipossolúvel) sinal efeitos metabólicos activação de factores de transcrição efeitos a nível da transcrição genética crescimento celular divisão celular diferenciação celular apoptose (morte celular programada) etc Hormonas e mensageiros secundários receptor da célula + hormona resposta no interior da célula c - as células têm receptores específicos para determinadas hormonas (varia de tecido para tecido) - o sinal pode ser transmitido por um mensageiro secundário no interior da célula (por ex., o AMPcíclico) 4

5 Um exemplo de transmissão de mensagem hormonal: 1. Estímulo (flutuação metabólica, situação de perigo, etc) 2. Libertação de hormona (glucagina, adrenalina) transporte na corrente sanguínea 3. Aumento do nível de AMPc no interior da célula 4. AMPc activa uma proteína cinase 5. A proteína cinase fosforila proteínas específicas 6. mudanças em actividades enzimáticas respostas metabólicas A ligação da adrenalina ou da glicagina ao receptor desencadeia a síntese do mensageiro secundário (AMP cíclico, AMPc) no interior da célula Hormona Proteína G inactiva Proteína G activa Adenilato ciclase activada Proteína cinase dependente de AMPc (inactiva) AMPc Proteína cinase dependente de AMPc (activa) Desencadeia-se uma cascata de activação Fosforilase cinase (inactiva) Fosforilase cinase (activa) 5

6 cascata de activação: mensagem : necessária energia (ATP) adrenalina AMPc glicogénio fosforilase cinase cinase glicogénio fosforilase cinase (inactiva) (glicogénio fosforilase cinase fosfatase) ATP degradação aeróbia glucose 1-P + glicogénio (+ curto) (glucose) n-1 + P i glicogénio fosforilase (inactiva) E E + E E glicogénio fosforilase cinase-p (activa) glicogénio fosforilase fosfatase glicogénio fosforilase-p (activa) P P E E E E P P glicogénio (glucose) n + P i adenilato ciclase trifosfato de adenosina (ATP) monofosfato de adenosina 3,5 -cíclico (AMPc) -o AMP cíclico é depois destruído pela AMPc fosfodiesterase - este enzima é inibido pela cafeína, o que explica em parte o papel da cafeína em manter o estado de alterta 6

7 Insulina e glucagina Hormonas pancreáticas Pâncreas: células exócrinas- enzimas digestivos (zimogénios) tecido endócrino ilhéus de Langerhans (células α/a, β/b, δ/d) (glucagina) (insulina) 7

8 Insulina: hormona com efeitos essencialmente anabólicos (síntese de glicogénio, de triacilgliceróis, de aminoácidos). Glucagina (glicagina, glucagon): efeito antagónico a muitos dos processos da insulina; mantém níveis de glucose activando glicogenólise e gluconeogénese hepáticas Adrenalina: mobilização rápida de reservas energéticas (catabolismo), como glucose do fígado e ácidos gordos. Acção da Insulina 8

9 Transporte de glucose: - cérebro, fígado e eritrócitos transporte por difusão facilitada, não dependente de insulina No fígado: 1) entrada de glucose (por gradiente de concentração) 2) glucose + ATP glucose-6-p + ATP (hexocinase e glucocinase, com K m muito mais elevado que hexocinase só funciona em taxa elevada quando o nível de glucose no sangue for muito elevado) - outros tecidos, como músculo, tecido adiposo - transporte por difusão facilitada, dependente de insulina Adipócitos Músculo Insulina Insulina 9

10 receptor de insulina adipócito vesículas com unidades transportadoras de glucose + insulina transportador de glucose funcional Glucose transportador de glucose quase funcional Papel contraditório da insulina e da glucagina pâncreas glucagina insulina glicémia baixa eleva a glicémia fígado baixa a glicémia glicémia elevada tecido adiposo músculo 10

11 Regulação hormonal do metabolismo do glucogénio Regulação recíproca da glicogénio sintetase e da glicogénio fosforilase por fosforilação/desfosforilação Insulina promove a síntese hepática Adrenalina (=epinefrina) Degradação muscular e hepática Glucagina Degradação hepática Efeito do jejum nos níveis de glucogénio hepático: Jejum (horas) [Glucogénio] (µmol/g fígado) Glucose facilmente utilizável A Glicogenólise é activada durante o jejum: [glucose] sangue Libertação de adrenalina (células da glândula adrenal) Libertação de glucagina (células-α pancreáticas) Interacção com receptores membranares (fígado e músculo) Interacção com receptores membranares (fígado e tecido adiposo) Glucogénio fosforilase a activa Estimulação da degradação do glucogénio Glucogénio sintetase b inactiva Inibição da síntese do glucogénio 11

12 A Glicogénese é activada quando há glucose abundante: No fígado: No músculo: Insulina Estimula captação da glucose Insulina Estimula a síntese do glucogénio Estimula a síntese do glucogénio Estimula a utilização de glucose A Gluconeogénese também é activada pela glucagina (mas não pela adrenalina): Gluconeogénese Síntese de novo de glucose Através da gluconeogénese, a glucose pode ser sintetizada a partir de precursores que não são glicídicos: Lactato ---- músculo esquelético Glicerol ---- hidrólise de triacilgliceróis Aminoácidos -- proteínas da dieta -- proteínas do músculo (jejum) PIRUVATO GLUCOSE Via gluconeogénica A gluconeogénese é essencial no jejum (4-18 horas após a refeição) 12

13 Finalidades da gluconeogénese Manter os níveis de glucose sanguínea para suportar o metabolismo de tecidos que usam a glucose como primeiro substrato: cérebro, glóbulo vermelho, músculo, rim, córnea, testículo Glucose (mg/dl) Ingestão glucose (700 g/dia) Jejum, 12 hr Fome, 3 dias Fome, 5 dias Músculo em exercício Glóbulo vermelho Tecido adiposo Lactato Aminoácidos Glicerol Gluconeogénese FÍGADO Gluconeogénese Glicogenólise Glucose para o sangue Fígado é o grande regulador da glicémia 13

14 1. Depois duma refeição: açúcares e aminoácidos absorvidos e transportados pela veia porta para o fígado quilomicra com lípidos transportados para os tecidos (os restos são absorvidos pelo fígado) libertação de insulina pelo pâncreas - estimula entrada de glucose para as células e processos biossintéticos elevado nível de substratos também afecta as taxas metabólicas (ex: elevado nível de ácidos gordos no sangue lipogénese) outros tecidos cérebro 1. Depois duma refeição: fígado pâncreas músculo tecido adiposo 14

15 refeição 2. Algumas horas depois da absorção dos nutrientes o influxo de nutrientes do intestino decresce/termina os níveis de glucose e de insulina do sangue descem e voltam ao normal libertação de glucagina impede a hipoglicémia promovendo a glicogenólise e a gluconeogénese no fígado 15

16 2. Algumas horas depois da absorção dos nutrientes 3. Jejum de curta duração (ex., durante a noite): as reservas de glicogénio são gastas ao fim de poucas horas mobilização dos ácidos gordos do tecido adiposo o músculo passa a utilizar ácidos gordos como fonte energética (poupança de glucose) a glucagina estimula um aumento da gluconeogénese usando aminoácidos do músculo 16

17 Metabolismo da glucose depois do jejum nocturno (valores em mg/min, para uma pessoa típica de 65kg) Reservas energéticas de um homem de 70kg 17

18 4. Jejum prolongado (vários dias): Conc. no plasma (mm) corpos cetónicos glucose ácidos gordos Dias de jejum gluconeogénese a partir de aminoácidos do músculo (para o cérebro, eritrócitos e outras células dependentes de glucose) diminuição da massa muscular os outros tecidos utilizam como fonte energética ácidos gordos e corpos cetónicos ao fim de várias semanas, diminui a degradação do músculo porque o cérebro passa a utilizar corpos cetónicos. 18

19 Fígado: inicialmente degradação do glicogénio, depois gluconeogénese, para manter os níveis de glucose no sangue. aumento da oxidação de ácidos gordos, originados de triacilgliceróis do tecido adiposo ao fim de algum tempo, síntese de cetonas se o nível de acetil CoA exceder grandemente as capacidades do ciclo de Krebs. Tecido adiposo: aumento da degradação de triacilgliceróis, estimulada por lipases sensíveis a acção hormonal aumento da libertação de ácidos gordos Músculo esquelético: o baixo nível de insulina em circulação leva a uma diminuição do transporte da glucose para as células do músculo, e portanto do seu metabolismo uso de ácidos gordos do tecido adiposo e cetonas do fígado como combustível degradação proteica, libertando aminoácidos que são usados no fígado para neoglucogénese Cérebro: nos primeiros dias, uso exclusivo de glucose como combustível jejum prolongado (mais de 2-3 semanas): cetonas do plasma começam a ser usadas como combustível. 19

20 alim. postabsorptivo gluconeogénico jejum prolongado Glucose utilizada g/hr Exógena (glucose da dieta) glucose do glicogénio hepático glucose da neoglucogénese (lactato + amino ácidos) glucose da neoglucogénese (princip/. lactato) HORAS DIAS Fontes de glucose sanguínea nos vários estados nutricionais Fases de homeostase da glucose Estado nutricional Origem da glucose sanguínea Bem alimentado Exógena Post-absorptivo Glicogénio hepático, gluconeogénese Gluconeogénico (jejum de curta duração) Glicogénio hepático, gluconeogénese Jejum prolongado Gluconeogénese Tecidos que usam glucose Principal combustível do cérebro Todos Glucose Todos excepto o fígado. Músculo e tecido adiposo, em taxas mais reduzidas Glucose Cérebro e glóbulos vermelhos. Músculo, muito pouco Glucose Cérebro, taxa reduzida. Glóbulos vermelhos, normal Corpos cetónicos 20

21 DIABETES MELLITUS Interrelação do metabolismo dos lípidos e dos hidratos de carbono Diabetes Mellitus Mais comum doença endócrina encontrada na clínica * Caracterizada por hiperglicémia por falta e/ou resistência à insulina * A diabetes pode ser: - Insulino-dependente (15% dos diabéticos) Tipo I jovens < 30 anos início rápido Insulina Destruição auto-imune das células ilhéus pancreáticos Factores ambientais (infecção viral; toxinas) - Não insulino-dependente (85% dos diabéticos) Tipo II > 40 anos / qq idade início lento Insulina presente Resistência à insulina? Alteração da secreção de insulina? Obesidade 21

22 tecidos não absorvem a glucose fígado, tecido adiposo e músculo reagem como se o organismo estivesse em jejum aceleração da gluconeogénese no fígado, a partir de aminoácidos mobilizados do músculo aumento da síntese de enzimas da gluconeogénese no fígado aumento da glicogenólise liberta mais glucose 22

23 Diabetes dependente de insulina: O tecido adiposo liberta grandes quantidades de ácidos gordos para o sangue Elevado nível de β-oxidação dos ácidos gordos no fígado excesso de acetil-coa e baixo nível de oxaloacetato (foi usado para a gluconeogénese) formação de corpos cetónicos cetose Diabetes dependente de insulina 23

24 Deficiência de insulina (secreção reduzida e/ou resistência) Incremento glicogenólise hepática Redução utilização glucose Incremento neoglucogénese hepática Incremento cetogénese hepática Redução utilização cetonas Incremento lipólise Hiperglicémia Hipercetonémia Diurese osmótica (perda excessiva de H 2 O, K +, Na +, Cl ) Cetoacidose Desidratação Diabetes não dependente de insulina: Nível de insulina normal, mas há um mau funcionamento os receptores a glucose também não entra nas células Em presença de níveis elevados de glucose, a insulina inibe a libertação de glucagina para a circulação sanguínea Elevado nível de insulina, baixo nível de glucagina 24

25 Diabetes não dependente de insulina 25