Cistite Intersticial: Novas Perspectivas Terapêuticas

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1 Cistite Intersticial: Novas Perspectivas Terapêuticas Prof. Dr. Paulo Palma 1 Dr. Arlon Silveira 2 Prof. Dr. Cássio Riccetto 3 Dra. Thaís Palma 2 Divulgação Prof. Dr. Paulo Palma 1 - Professor Titular de Urologia, Unicamp. 2 - Pós-Graduando em Urologia Feminina, Unicamp. 3 - Professor Livre-Docente de Urologia, Unicamp. Divisão de Urologia Feminina, Unicamp. INTRODUÇÃO A cistite intersticial é uma síndrome de etiologia desconhecida de origem multifatorial, tratável, porém raramente curável, que provoca sintomas no trato urinário inferior, levando a importante alteração na qualidade de vida dos pacientes. Apresenta-se com início insidioso e caráter progressivo, com agravamento dos sintomas, que normalmente são episódicos, com períodos de agudização e remissão. Descrita por Hunner em 1915, permanece até recentemente como uma patologia obscura, com predominância entre as mulheres. Abrange grande parte da síndrome da bexiga dolorosa, que inclui queixas de polaciúria, urgência miccional, noctúria e dor no hipogástrio e/ou períneo, não associadas a quadros de infecção urinária ou outra patologia definida. Inicialmente é rotulada como cistite recorrente ou síndrome uretral, nas mulheres, e como prostatite abacteriana nos homens. Por ser idiopática, o tratamento é empírico. Recentemente grandes progressos foram feitos, destacando-se o uso de ácido hialurônico, não apenas na cistite intersticial, mas também na cistite bacteriana recorrente. (1-7) PATOGÊNESE Acredita-se que mecanismos múltiplos colaborem para o surgimento dos sintomas. Estudos recentes destacam a teoria da disfunção epitelial com perda da barreia hematourinária. O urotélio vesical é revestido de glicosaminoglicanos (GAGs) e glicoproteínas que apresentam múltiplas funções de proteção, incluindo antiaderência de bactérias e cristalóides, bem como a regulação da movimentação de íons transepitelial. O urotélio em condições normais é um dos epitélios mais impermeáveis do corpo; alterações nessa superfície podem levar a alterações na permeabilidade com a penetração de íons (em particular o potássio), alérgenos, toxinas e bactérias para o interstício da parede vesical, ocorrendo ativação mastocitária e reação inflamatória com despolarização dos nervos sensitivos da bexiga, lesões dos vasos sanguíneos e linfáticos subepiteliais e com a consequente sintomatologia. Vale a pena lembrar que a concentração de potássio na urina, que varia de 40 a 140 meq/l, é potencialmente tóxica para qualquer célula do organismo. Outras teorias incluem a inflamatória, deficiência na camada de GAGs, neurológica, vasculogênica, autoimune e psicossomática. 114 Prática Hospitalar Ano XII Nº 67 Jan-Fev/2010

2 Figura 1. Função das GAG Figura 2. Critérios do NIDDK O urotélio vesical é revestido de glicosaminoglicanos (GAG), funções de proteção, incluindo a regulação da movimentação de íons transepitelial (fig. 1). DIAGNÓSTICO O diagnóstico da cistite intersticial é essencialmente clínico e de exclusão, exames complementares podem auxiliar, como a urodinâmica, a cistoscopia com biópsia vesical e o teste do potássio. O uso do diário miccional é útil na avaliação de frequência, noctúria e na exclusão da poliúria. O uso rotineiro de marcadores urinários ainda não está estabelecido, porém estudos sobre o fator antiproliferativo, fator de crescimento epidérmico ligado a heparina e fator de crescimento epidérmico podem se tornar instrumentos diagnósticos no futuro. A urocultura é fundamental para descartar infecção bacteriana. A citologia urinária pode ser solicitada para excluir presença de neoplasia, na vigência de hematúria ou fatores de risco. O exame físico deve excluir a presença de massas pélvicas ou cistocele que justificariam sintomas vesicais. Deve-se excluir outras patologias, como cistite medicamentosa, bexiga hiperativa, obstrução uretral, vaginites, uretrites, entre outras que possam provocar sintomas similares à cistite intersticial. O diagnóstico tem sido feito de acordo com critérios estabelecidos pelo National Institutes of Health/National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDKD) dos EUA (fig. 2). CLÍNICA Os sintomas característicos incluem sintomas irritativos, como noctúria, frequência e urgência miccionais acompanhadas de dor vesical, que frequentemente é aliviada após a micção ou esporadicamente após uso de analgesia. A dor pode ser relatada em região inguinal, suprapúbica, no períneo, vulva ou vagina na mulher, e pênis, testículos, reto ou escroto no homem. Esses sintomas podem ser exacerbados no período pré-menstrual, ingestão de bebidas ou alimentos ácidos, café, álcool, chocolate e alimentos condimentados. Teste do Potássio É um teste de fácil realização e de grande utilidade para o diagnóstico da cistite intersticial e baseia-se na avaliação da permeabilidade do epitélio vesical ao potássio, que se presente leva à despolarização das terminações nervosas e/ou lesão muscular, causando os sintomas de urgência e dor. Segundo estudos clínicos, o teste é positivo em quase 80% dos pacientes com diagnóstico clínico de CI e é extremamente raro em pacientes normais (menos de 3%). O teste do potássio também pode ser utilizado como preditor de resposta ao tratamento da cistite intersticial. Cistoscopia Deve ser realizada sob anestesia, pois costuma ser dolorosa para esses pacientes. Além de ser útil para o diagnóstico também é utilizada para hidrodistensão como uma das opções de tratamento. A hidrodistensão é realizada com uma coluna de 80 cm de H 2 O de solução fisiológica por cerca de 15 min. Após o processo, a bexiga é esvaziada, enchida novamente e reexaminada à procura de glomerulação (hemorragia petequial difusa da mucosa vesical), que é bastante sugestiva de cistite intersticial ou úlceras de Hunner, que é a forma clássica de CI, porém encontrada em menos de 5% dos casos. A biópsia vesical é indicada apenas se for necessário descartar outras patologias, sugeridas pela cistoscopia, ou para excluir carcinoma in situ. A presença de mastócitos no material da biópsia não é patognomônica, porém é sugestiva de cistite intersticial e sua ausência não exclui seu diagnóstico (fig. 3) A cistoscopia pode evidenciar úlcera de Hunner (imagem inferior) ou glomerulações (imagem superior). Urodinâmica É um exame bastante útil na investigação, já que uma cistometria normal praticamente afasta a possibilidade de cistite intersticial. O achado característico Prática Hospitalar Ano XII Nº 67 Jan-Fev/

3 Figura 3. Cistoscopia Figura 4. Terapia multimodal da cistite intersticial é a urgência sensitiva, que normalmente ocorre com pequeno enchimento vesical (antes da infusão de 150 ml de solução fisiológica). A capacidade cistométrica máxima encontra-se reduzida em decorrência da hipersensibilidade vesical. TRATAMENTO O principal objetivo do tratamento é neutralizar os fatores etiológicos. Por ainda não ter etiologia definida, o tratamento é empírico e individualizado. O paciente deve estar ciente de que o objetivo é o alívio dos sintomas, que não existe um tratamento curativo específico e que a doença tende a tornar-se crônica, com períodos de exacerbações e remissões. Alguns pacientes obtêm melhora com uso de monoterapia e aqueles com doença severa necessitam de terapia multimodal, que pode incluir mediações, tratamento comportamental e procedimentos cirúrgicos. O tratamento atual baseiase em três princípios: controle da disfunção epitelial, controle da hiperatividade neural e bloqueio da degranulação mastocitária. A doença severa pode necessitar de terapia multimodal, incluindo mediações, tratamento comportamental e procedimentos cirúrgicos (fig. 4). V O L U M E (ml) O paciente deve estar ciente de que o objetivo é o alívio dos sintomas, que não existe um tratamento curativo específico e que a doença tende a tornar-se crônica Controle da Disfunção Epitelial É representado pelas drogas citoprotetoras, com o objetivo de reverter a evolução da doença e corrigir a fisiopatologia de base. Administrados por via intravesical (heparina, sulfato de condroitina e ácido Gráfico 1. Capacidade cistométrica pré e pós. Ácido Hialurônico 0 PACIENTES NACL PRE CYSTISTAT NACL POS CYSTISTAT hialurônico), ou por via oral (polissulfato de pentosano sódico-pps), restabelecem a camada de muco que recobre o urotélio. A via oral, entretanto, mostrou-se igual ao placebo, não sendo mais recomendada. O ácido hialurônico (hialuronato de sódio) é um GAG empregado por via intravesical cujos bons resultados foram confirmados por vários trabalhos. A nossa experiência advém de um estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, que incluiu 20 pacientes com diagnóstico de CI. O protocolo incluiu o estudo urodinâmico sensibilizado por KCL, que mostrou melhora significativa da capacidade cistométrica, que passou de 200 ml para 420 ml (gráfico 1). Além disso, houve melhora dos sintomas de dor de acordo com o questionário Pelvic Pain and Urgency/Frequency (PUF-Q), com consequente melhora na qualidade de vida após tratamento com instilações intravesicais de acido hialurônico semanalmente por oito semanas (gráfico 2). Em outro estudo prospectivo com 20 pacientes portadoras de cistite intersticial, houve melhora significativa da dor e redução da frequência urinária após receberem instilações semanais por um mês e após mensais por mais dois meses. 116 Prática Hospitalar Ano XII Nº 67 Jan-Fev/2010

4 Estudos experimentais demonstraram que o uso de hialuronato de sódio intravesical restaura a mucosa danificada, protegendo contra microrganismos e outros agentes na urina. O policitrato de potássio, que é um alcalinizante urinário, é um quelante do potássio urinário e tem propriedade de alcalinizar a urina, efeito que parece ser benéfico nesses pacientes, podendo ser usado isoladamente ou associado a outras drogas orais ou a terapia intravesical. Controle da Hiperatividade Neural Para reversão da ativação neural podese usar antidepressivos como a amitriptilina e os inibidores seletivos de recaptação Drogas Citoprotetoras Drogas Neurotrópicas Técnicas Citodestrutivas da serotonina (ISRS), como a fluoxetina ou a sertralina, quer como monoterapia, quer como tratamento adjuvante, e os médicos devem ser muito claros e assertivos ao prescreverem tais drogas, desfazendo preconceitos que acompanham estas pacientes. Tabela 1. Cistite Intersticial: tratamento clínico Droga Via de administração e dose Categoria Ácido hialurônico Instilação vesical Proteoglicanos Amitriptilina VO, 25 a 75 mg / dia Antidepressivos Toxina botulínica Injeção parede detrusora Policitrato de potássio VO, 20 a 30 meq / dia Alcalinizantes Hidroxizina VO, 25 a 75 mg / dia Anti-histamínicos Pentosan polissulfato VO, 300 mg/dia Proteoglicanos Dimetil-sulfóxido 50 % Instilação vesical Solventes BCG Instilação vesical Tabela 2. Cistite intersticial graus de recomendação dos principais tratamentos Droga Grau Recomendação* Eficácia Via DMSO B 70% intravesical Amitriptilina B 42% oral Ciclosporina C 92% oral Lidocaína C 65% intravesical BCG C 60% intravesical Nifedipina D 90% oral Ác. hialurônico D 60% intravesical Toxina botulínica D 50% intravesical Hidroxizina D 31% oral Pentosan polissulfato -C 33% oral * Segundo a International Continence Society International consultation on Incontinence, I N D I C E VO: via oral; IV: instilação vesical - IV: Instilação vesical Gráfico 2. Dor pélvica Urgência e frequência PACIENTES puf pre CYSTISTAT PUF PLACEBO PUF POS CYSTISTAT Bloqueio da Degranulação Mastocitária O anti-histamínico mais utilizado é a hidroxizina, que tem como objetivo principal suprimir a degranulação dos mastócitos em pacientes com história de alergia. Outros Tratamentos Destacam-se também as técnicas citodestrutivas com o objetivo de destruição do urotélio e regeneração de toda a superfície vesical, com melhora na função de impermeabilidade. São representadas pela instilação intravesical de DMSO (dimetil-sulfóxido), que é um solvente orgânico com propriedades anti-inflamatórias, pela hidrodistensão vesical com solução fisiológica de NaCl 0,9% e pelo uso do bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intravesical. Analgésicos opióides de curta duração podem ser necessários em pacientes com dor crônica e intratável. O uso de anticolinérgicos (oxibutinina e tolterodina) com a finalidade de aumentar a capacidade vesical, sendo úteis quando predominam a urgência e a polaciúria. Outras formas de tratamento farmacológico via oral podem ser utilizadas, como bioflavonoides, gabapentina, fator de crescimento de nervo humano recombinante (NGF), bloqueadores de canais de cálcio, montelucaste e cimetidina, porém mais estudos necessitam ser feitos para comprovar seus benefícios. Muitos pacientes podem apresentar melhora clínica com a restrição dietética de alguns elementos, principalmente os ricos em potássio, tais como frutas cítricas, tomate, chocolate e café, além de alimentos condimentados, referidos por alguns como agravantes dos sintomas. A terapia comportamental também pode ser adicionada aos regimes de tratamento, de forma adjuvante e pode incluir terapia de relaxamento miofascial ou bio- Prática Hospitalar Ano XII Nº 67 Jan-Fev/

5 feedback diretamente no assoalho pélvico e, ainda, a neuromodulação periférica, por estimulação unilateral do nervo sacral S3 ou pela estimulação transcutânea do nervo tibial posterior. O tratamento cirúrgico corresponde a tratamento de exceção e deve ser empregado após criteriosa avaliação psicológica, quando todas as alternativas descritas anteriormente falharam. Para pacientes com capacidade vesical diminuída, recomendam-se cistoplastias supratrigonais de aumento. Entretanto, para pacientes em que a terapia e cirurgias mais conservadoras tenham falhado, deve ser considerada a realização de cistectomia total com derivação urinária ortotópica (tabela 1). A tabela 2 mostra o grau de recomendação e eficácia de alternativas de tratamentos para CI. As recomendações negativas significam que não há nenhuma indicação para o uso clínico. t REFERÊNCIAS 1. Kallestrup EB, Jorgensen SS, Nordling J, Hald T. Treatment of interstitial cystitis with Cystistat: a hyaluronic acid product. Scand J Urol Nephrol 2005;39(2): Kyker KD, Coffman J, Hurst RE. Exogenous glycosaminoglycans coat damaged bladder surfaces in experimentally damaged mouse bladder. BMC Urol 2005;Mar,23:4. 3. Manas A, Glari a L, Pena C, Sotoca A, Lanzos E, Fernandez C et al. Prevention of urinary tract infections in palliative radiation for vertebral metastasis and spinal compression: a pilot study in 71 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Mar 1;64(3): Dahau LK, Riedlb CR, Lazaru D, Hohlbrugger G, Pfltger H. Do cytometric findings predict results of intravesical hialuronic acid in women with interstitial cystitis. European Urology 2005;47: Riedl CR, Engelhardt PF, Daha KL, Morakis N, Pflüger H. Hyaluronan treatment of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. International Urogynecology Journal 2007;Dec Porru D, Campus G, Tudino D, Valdes E, Vespa A, Scarpa R et al. Results of treatment of refractory interstitial cystitis with intravesical hyaluronic acid. Urologia Internationalis 1997;59: Radziszewski P, Gugala A, Borkowski T, Borkowski A. Efficacy of hialuronic acid in painful bladder syndrome management. Urologia Polska 2007; Thompson AC, Christmas TJ. Interstitial cystitis: an update. British Journal of Urology 1996;78(6): Hanno PM. Interstitial Cistitis and Related Disorders. In: Campbell s Urology. 8ª ed. Philadelphia: Saunders. 2002; Bouchelouche K, Nordling J. Recent developments in the management of interstitial cystitis. Curr Opin Urol 2003;13: Kurth KH, Parsons CL. The interstitial cystitis syndrome: intravesical and oral treatment. European Urology Supplements 2003;2: Parsons CL, Zupkas P, Parsons VK. Intravesical potassium sensitivity in patients with interstitial cystitis and urethral syndrome. Urology 2001;57: Gupta SK, Pidcock L, Parr NJ. The potassium sensibility test: a predictor of treatment response in interstitial cystitis. BJU Int 2005;96(7): Endereço para correspondência: Hospital das Clínicas da Unicamp. Rua Vital Brasil, CEP Campinas - SP.