Envelhecimento do Sistema Nervoso. Profa. Dra. Eliane Comoli

Transcrição

1 Envelhecimento do Sistema Nervoso Profa. Dra. Eliane Comoli Depto Fisiologia da FMRP-USP

2 Envelhecimento É um processo lento, progressivo e inevitável, caracterizado pela diminuição da atividade fisiológica e adaptação ao meio externo, em que acumula-se processos patológicos com o passar dos anos. Senescência - envelhecimento fisiológico: normal; Senilidade - envelhecimento patológico: deletério

3 Efeito temporal no Envelhecimento

4 Hipóteses para o envelhecimento do Sistema Nervoso 1. Teoria Genética: Envelhecimento é resultado de um programa genético suceptível a modificações: Apoptose morte celular programada Alterações Programadas Acúmulo Passivo de Danos Alterações nos ácidos nucleicos das células Encurtamento dos Telómeros 2. Teoria dos Radicais Livres Envelhecimento é resultado do acúmulo de radicais livres e estresse oxidativo. Acúmulo Passivo de Danos

5 Acúmulo Oxidativo Acúmulo passivo de alterações a) Devido ao acúmulo de moléculas danificadas por radicais livres: acúmulo de radicais livres gera acúmulo de lipofucsina nas células. O SN é muito sensível ao dano oxidativo; lipofuscina é um resíduo celular (pigmento de fosfolipídeos e proteínas; pode conter metais) A lipofucsina é formada a partir da peroxidação dos lipídios das membranas de organelas, especialmente das mitocôndrias (tornando menos solúveis). Mais evidente em indivíduos velhos. É considerada um pigmento de desgaste.

6 Acúmulo de Proteínas não-funcionais b) Devido a transcrição do DNA em RNA não ocorrer com confiabilidade gerando proteínas não funcionais. ex: precursor da proteína amilóide

7 Envelhecimento AUDIÇÃO Exposição constante ao barulho danifica as células ciliares. PRESSÃO ARTERIAL Acúmulo de placas de gordura nas paredes das artérias facilita o aparecimento da hipertensão. PELE A pele fica mais fina e seca; suceptível à maiores infecções CÉREBRO Degeneração de neurônios e redução das sinápses RITMO CIRCADIANO Mudança na atividade elétrica no relógio biológico; mudanças na atividades motora e metabólicas VISÃO Problemas não corrigíveis com lentes: glaucoma e degeneração da mácula MÚSCULOS Perda da força muscular. OSSOS Diminuição da reposição óssea: fragilidade e fraturas ósseas

8 Efeito do Envelhecimento no Sistema Circadiano

9 Envelhecimento do Sistema Nervoso O aumento da expectativa de vida tem revelado o surgimento de déficits e alterações neurológicas degenerativas. Idosos apresentam sintomas de déficits motores, sensoriais e psicológicos

10 O Cérebro do Idoso

11 O cérebro idoso: alterações anatômicas a) tamanho e peso menores, b) giros mais finos separados por sulcos mais abertos e profundos o que resulta em regiões corticais menores em comparação a cérebros de indivíduos jovens. c) o volume cerebral pode diminuir até 200 cm3. d) dilatação dos ventrículos e) diminuição da substância branca Ou seja, com o avanço da idade o peso e volume do cérebro humano diminuem. Consequentemente mudanças anatômicas em diversas estruturas do sistema nervoso.

12 Atrofia cerebral durante o envelhecimento a) Morte celular no córtex dos giros pré-centrais, nos giros temporais, e no córtex do cerebelo, hipocampo, amígdala, substância negra, núcleos hipotalâmicos, núcleos de base, tálamo, tronco cerebral (núcleo facial), medula espinhal. b)alterações por redução de tamanho das células ocorrem mais no tronco cerebral (núcleo coclear).

13 Alterações nos axônios e conexões entre neurônios Alterações em dendritos e sinápses: diminuição progressiva da árvore dendrítica (causada pela atrofia e degeneração de axônios mielínicos = déficits cognitivos); Por conseqüência destas alterações mielínicas ocorre uma redução na conectividade cortical o que, ao invés da perda de neurônios, estaria associada a déficits cognitivos.

14 Alterações consequentes do acúmulo de depósitos "A Tau é uma fosfoproteína neuronal. Esta proteína está associada à estabilização dos microtúbulos. A hiperfosforilação da proteína tau e de outras proteínas associadas ao citoesqueleto gera a formação dos emaranhados neurofibrilares.

15 Alterações consequentes do acúmulo de depósitos A síntese protéica deficitária gera aumento no depósito de substâncias anômalas (β-amilóide), acabam por provocar a degeneração celular, acumulando fragmentos, formando detritos que se aglomeram em placas senis ou neuríticas ao redor dos neurônios.

16 Declínio de Neurotransmissores Uma das principais causas da deterioração cognitiva com o passar da idade é o declínio significativo dos neurotransmissores. A síntese de proteínas é afetada com o passar da idade (receptores de membranas). As alterações em neurotransmissores são resultados da atrofia e morte neuronal.

17 Alterações comprometem o funcionamento do Sistema Nervoso no Idoso As alterações que ocorrem no sistema nervoso provocam conseqüências nas funções cerebrais durante o envelhecimento. Alterações nas capacidades cognitivas, sensitivas e motoras.

18 Alteração Comum no Idoso

19 Síndrome do Desequilíbrio condição que compromete a habilidade do sistema nervoso em realizar o processamento de sinais vestibulares, visuais e proprioceptivos responsáveis pela manutenção da estabilidade corporal, bem como diminui a capacidade de modificações dos reflexos adaptativos. Agentes Causais: a) Sistema Vestibular redução de cristas vestibulares e fibras que inervam as células ciliadas; células de purkinje no cerebelo. b) Sistema Visual decréscimo da acuidade visual (catarata, glaucoma). c) Sistema Auditivo perda auditiva, zumbidos e vertigens; d) Alterações Posturais declínio da força, atrofias e fibroses; sistema sensorial, efetor e central afetados.

20 Demência do Idoso

21 Demência do Idoso Demência é um termo geral para várias doenças neurodegenerativas que afetam principalmente as pessoas da terceira idade. Pode ser descrita como um quadro clínico de declínio geral na cognição como também um prejuízo progressivo funcional, social e profissional. ex: Doença de Parkinson Huntington Mal de Alzheimer

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23 Doença de Alzheimer A Doença de Alzheimer é uma doença do cérebro, degenerativa, isto é, que produz atrofia, progressiva e irreversível, com início mais freqüente após os 65 anos. A Doença de Alzheimer produz a perda das habilidades de pensar, raciocinar, memorizar, que afeta as áreas da linguagem e produz alterações no comportamento.

24 Sintomas da Doença de Alzheimer O sintoma primário mais comum é a perda de memória; que causa a estes pacientes um grande desconforto em sua fase inicial e intermediária. Com o avançar da doença vão aparecendo novos sintomas como falhas na linguagem, na resolução de problemas e decisão, irritabilidade e agressividade, alterações de humor, perda de memória a longo prazo e desligamento da realidade.

25 Evolução da Doença A evolução da piora é em torno de 5 a 15% da cognição (consciência de si próprio e dos outros) por ano de doença, com um período em média de oito anos de seu início e seu último estágio. Com a progressão da doença passa a não reconhecer mais os familiares ou até mesmo a não realizar tarefas simples de higiene e vestir roupas. Os sintomas depressivos são comuns, com instabilidade emocional e choros. Delírios e outros sintomas de psicose são frequentes, embora difíceis de avaliar nas fases finais da doença, devido à total perda de noção de lugar e de tempo e da deterioração geral. No estágio final necessita de ajuda para tudo. Estágios da Doença de Alzheimer

26 Histopatologia da Doença de Alzheimer Atrofia cortical difusa

27 Histopatologia da Doença de Alzheimer Presença de grande número de placas senis e emaranhados neurofibrilares, degenerações e perda neuronal.

28 Placas Senis compostas de agregados filamentosos da proteína β-amilóide

29 Proteína Precursora Amilóide e Peptídeo Amilóide A APP (APP, Amyloid Precursor Protein ) está presente nos dendritos, corpos celulares e axônios de neurônios e a APP neuronal é, provavelmente, a fonte da maioria dos depósitos amilóides Aβ no SNC. Amilóide é um termo histológico para peptídeos fibrilares arranjados em lâminas. O principal conteúdo amilóide é um peptídeo amilóide Aβ, derivado Proteína precursora amilóide

30 Formação da Placa Amilóide Placa de β-amilóide As placas são formadas quando pedaços da proteína chamada beta-amiloide que se agrupam. Eles também podem ativar as células do sistema imunológico que causam inflamações.

31 Emaranhados Neurofibrilares As proteínas Tau hiperfosforiladas agregam-se, formando os emaranhados neurofibrilares, que levam à progressiva degeneração dos neurônios. Emaranhado Neurofibrilar A presença de emaranhados neurofibrilares no hipocampo e na região frontotemporal, áreas cerebrais responsáveis pela memória, está fortemente relacionada ao progresso dos Sintomas da Doença de Alzheimer.

32 Histopatologia da Doença de Alzheimer Emaranhado Neurofibrilar Placa Senil Oligômeros de proteína TAU: perda de memória disfunção sináptica e mitocondrial A agregação produz filamentos: emaranhados neurofibrilares. Morte do neurônio permanecendo a estrutura neurofrilar extracelular

33 Histopatologia da Doença de Alzheimer

34 Estágios de desenvolvimento dos Emaranhados Neurofibrilares e Placas Amilóides

35 Fisiopatologia da Doença de Alzheimer

36 Apolipoproteína 4 ApoE4 Proteína que se liga a lipídeos. ApoE2, ApoE3 e ApoE4, utilizadas na formação da membrana neuronal, importante na captura de colesterol e triglicerides para dentro do neurônio. ApoE4 favorece a quebra da proteína precurssora da β-amiloide (PPA). Entretanto, a isoforma ApoE-ε4 é pouco eficaz nesta função. A presença deste alelo aumento o risco genético para Doença de Alzheimer.

37 Cerca de 40-60% dos pacientes com DA tem um alelo ε4. A presença de dois alelos aumentaem 20 vezes o risco de desenvolver a doença.

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39 Hipóteses Etiológicas Fatores Genéticos Associados aos genes responsáveis pela proteína precursora da b- amilóide (APP), proteínas da membrana celular (ApoE4) envolvidas no metabolismo da beta-amilóide e hiperfosforilação da proteína Tau. Outros fatores: toxicidade a agentes infecciosos, ao alumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidos neurotóxicos e a ocorrência de danos em microtúbulos e proteínas associadas.

40 Mal de Alzheimer