Artigo Original os Efeitos da Clortalidona e do Diltiazem sobre a Isquemia Miocárdica em Idosos Hipertensos Portadores de Doença Arterial Coronariana João Batista Serro-Azul; Rogério Silva de Paula; César Gruppi; Lígia Pinto; Humberto Pierri; Amit Nussbacher; Otávio Gebara; Paulo Moffa; Antônio Carlos Pereira-Barreto; Maurício Wajngarten São Paulo, SP Objetivo - A terapêutica anti-hipertensiva com diurético tiazídico diminui eventos coronarianos em pacientes idosos. Entretanto, a influência dos diuréticos na isquemia miocárdica não foi devidamente investigada. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos da clortalidona e do diltiazem sobre a isquemia miocárdica em idosos hipertensos portadores de doença arterial coronariana. Métodos - Seguindo um protocolo aleatório, duplo cego e cruzado, estudamos 15 idosos hipertensos, com idade de 73,6±4,6 anos, com isquemia miocárdica, e doença arterial coronariana documentada angiograficamente. Avaliamos os pacientes com Holter de 48h e teste de esforço. Após duas semanas de uso de placebo, os pacientes receberam, durante quatro semanas, clortalidona ou diltiazem. Resultados - Ambos diminuíram as pressões sistólica e diastólica. O número de episódios isquêmicos ao Holter foi reduzido com o uso de clortalidona (2,5±3,8) e diltiazem (3,2±4,2) quando comparado ao placebo (7,9±8,8; p <0,05). O período de duração dos episódios isquêmicos foi reduzido em ambos quando comparado ao placebo (clortalidona: l9,2±3l,9min; diltiazem: l9,3±29,6min; placebo: 46,l±55,3min; p<0,05). Conclusão - Nos idosos hipertensos com doença arterial coronariana, a clortalidona e o diltiazem reduziram similarmente a isquemia miocárdica. Estes resultados estão de acordo com estudos epidemiológicos, sugerindo que o controle da pressão arterial tem um importante papel na redução da isquemia miocárdica. Palavras-chave: isquemia, hipertensão, diuréticos, idosos Instituto do Coração do Hospital das Clínicas FMUSP Correspondência: João Batista Serro-Azul InCor Av. Dr. enéas C. Aguiar, 44 05403-000 São Paulo, SP Recebido para publicação em Aceito em A hipertensão arterial é um fator de risco importante para doença arterial coronariana 1 e é a maior causa de morte em indivíduos com mais de 65 anos 2. A terapêutica anti-hipertensiva com diuréticos tiazídicos reduz significativamente a morbidade e mortalidade cardiovascular no idoso, inclusive eventos coronarianos 3-5. Além disso, o tratamento com diuréticos tem efeito anti-anginoso e melhora a capacidade de exercício nos pacientes com angina estável 6. Apesar do uso de diuréticos em muitos ensaios clínicos 3-5, sua influência na isquemia miocárdica não foi completamente investigada. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos da clortalidona e do diltiazem sobre a isquemia miocárdica em idosos hipertensos portadores de doença arterial coronariana. Métodos Foram selecionados l5 pacientes (11 homens e 4 mulheres) provenientes do Ambulatório de Cardiogeriatria para participar deste estudo, aprovado pela Comissão de Ética. A participação exigiu o consentimento por escrito. Os pacientes tinham mais de 65 anos (73,6±4,6). A hipertensão foi definida quando a pressão arterial encontrava-se acima de l60/ 90mmHg, em pelo menos duas consultas consecutivas. Todos os pacientes tinham evidência de isquemia miocárdica, avaliada pelo Holter de 48h e pelo teste de esforço, e doença arterial coronariana documentada (estenose >70% em pelo menos uma artéria coronária principal) (tab. I). Nenhum paciente tinha angina instável, infarto do miocárdio prévio, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%, doença miocárdica, valvar, bloqueio atrioventricular de grau elevado, bloqueio de ramo, flutter atrial ou fibrilação atrial. Após duas semanas usando placebo, os pacientes receberam tratamento ativo com clortalidona (25mg 1 x ao dia) ou diltiazem (30mg 3 x ao dia) durante dois períodos, cada um de quatro semanas, segundo protocolo aleatório, duplo cego, cruzado. Os pacientes permaneciam em uso de nitrato Arq Bras Cardiol, volume 76 (nº 4), 263-7, 2001 263
Arq Bras Cardiol Tabela I Características da população Homens 11 (73.3%) Mulheres 4 (26.7%) Idade 73.6 ± 4.6 anos Lesões coronarianas Doença em 3 vasos 4 (26.7%) Doença em 2 vasos 6 (40.0%) Doença em 1 vaso 5 (33.3%) Média da fração de ejeção do 69.0 ± 8.7% ventrículo esquerdo (ecocardiograma) sublingual durante todo o período do estudo, exceto durante o Holter e 6h antes do teste de esforço. Após o período de placebo e depois de cada período de tratamento ativo, os pacientes foram submetidos a avaliação clínica, exame de sangue, Holter e teste de esforço. A pressão arterial foi medida com esfigmomanômetro de mercúrio na posição supina, 5min após repouso. Amostras de sangue foram obtidas para os seguintes exames: glicose, potássio, uréia, triglicérides, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol e VL- DL-colesterol. Foi realizado Holter de 48h, utilizando-se o sistema de registro de fita magnética, com eletrocardiograma de dois canais (Marquette Electronics Inc., Milwaukee, WI). Após cuidadosa preparação da pele, os registros foram realizados em duas derivações: CM5 (canal 1) e CM1 (canal 2). Foi definido como episódio isquêmico, a presença de pelo menos um episódio de infradesnivelamento do segmento ST >0,l mv com duração de pelo menos 1min. Os registros foram analisados visualmente pelo sistema computadorizado Laser-Holter series 8500 T, Marquette Electronics Inc, Milwaukee, WI. O teste de esforço foi realizado usando-se o sistema computadorizado Fukuda Denshi, ML 8000, Fukuda Denshi Co. Ltd., Tóquio Japão, com 15 derivações, (12 derivações convencionais, CC5,CM5 e CL) segundo protocolo de Naughton modificado. O exercício foi descontinuado quando houve dor no peito grau III, fadiga, dispnéia ou elevação anormal da pressão arterial. A pressão arterial foi medida por esfigmomanômetro (Colin, modelo STBP 780, Colin Medical Instruments Corp., Komaki City, Japão) em repouso e no último minuto de cada estágio do exercício. Alterações isquêmicas foram definidas como presença de infradesnivelamento do segmento ST, de morfologia horizontal ou descendente, de pelo menos 0,1mv à partir de 80ms após o ponto J. Análise estatística - Freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica, duplo-produto, duração do exercício e nível sérico de uréia, potássio, colesterol total, HDL-colesterol, VLDL-colesterol e triglicérides foram comparados por análise de variância para medidas repetidas com métodos de comparação múltipla. Análise de variância de Friedman para medidas repetidas e método de Dunn foram aplicados às variáveis que não seguiram distribuição normal: pressão arterial diastólica; tempo de isquemia; freqüência cardíaca na ocasião da isquemia; número de episódios isquêmicos; duração total da isquemia; número de batimentos ectópicos atriais e ventriculares; glicose. Os cálculos foram efetuados pelo Statistical Analysis Systems; p<0,05 foi aceito como estatisticamente significante. Resultados Efeitos na pressão arterial Avaliação no consultório - As pressões sistólica e diastólica foram reduzidas com clortalidona e diltiazem, quando comparadas ao placebo. A redução da pressão arterial diastólica, entretanto, foi maior com clortalidona do que com o diltiazem (tab. II). Teste de esforço - No início da isquemia, a pressão arterial sistólica foi igual nos três grupos. No pico do exercício, a pressão arterial sistólica não foi estatisticamente diferente durante com clortalidona e diltiazem, quando comparada ao placebo (tab.iii). Efeitos na freqüência cardíaca Avaliação no consultório - A freqüência cardíaca não se modificou com o tratamento com clortalidona ou diltiazem, quando comparada ao placebo (tab. II). Holter - A média da freqüência cardíaca não diferiu estatisticamente durante o tratamento, quer com clortalidona ou diltiazem, quando comparado ao placebo. A freqüência cardíaca no momento dos episódios isquêmicos, também, não diferiu entre (tab. IV). Teste de esforço - A freqüência cardíaca no início da isquemia foi reduzida significativamente com diltiazem, quando comparada ao placebo, mas não se modificou com a clortalidona. No pico do exercício, a freqüência cardíaca reduziu com o uso do diltiazem, quando comparada ao placebo, mas não se modificou com o uso da clortalidona (tab. III). Efeito na isquemia miocárdica - Holter - O número de episódios isquêmicos foi reduzido com o uso de clortalidona e diltiazem, quando comparado ao placebo. A clortalidona, entretanto, reduziu significativamente o número de episódios, quando comparada ao diltiazem. A duração total de episódios isquêmicos foi reduzida em ambos, quando comparada ao placebo (tab. IV). Teste de esforço - A duração do exercício não se modificou com o uso de clortalidona quando comparada ao placebo e diltiazem. Houve aumento significante na duração do exercício com o uso do diltiazem quando comparado ao placebo. O tempo do início da isquemia não se modificou em nenhum tratamento quando comparado ao placebo. No início da isquemia, o duplo-produto foi similar nos três grupos tratados. Contudo, no pico do exercício não houve diferença no duplo-produto com os diferentes tratamentos (tab. III). Efeito nas arritmias cardíacas - Todos os pacientes apresentaram arritmias durante os registros do Holter. O tratamento com clortalidona ou diltiazem não modificou o número de batimentos ectópicos atriais e ventriculares, quando comparado ao placebo (tab. IV). Efeito nos exames laboratoriais O nível sérico de potássio foi reduzido com a clortalidona quando comparado ao placebo e ao diltiazem. A clortali- 264
Tabela II Dados do consultório Comparações múltiplas dos procedimentos Placebo Clortalidona Diltiazem Clortalidona Diltiazem Diltiazem FC 74.5±7.1 75.2±6.4 72.7±6.6 0.4937 - - - PAS 171.3±20.0 158.1±18.1 160.0±20.7 0.0054 0.0017 0.0303 0.5711 PAD * 99.4±3.9 82.7±6.2 84.4±9.4 <0.0001 <0.05 <0.05 <0.05 Dados são expressos em média ± desvio padrão; * Análise de variância de Friedman para medidas repetidas; FC- freqüência cardíaca, em batimentos por minuto; PASpressão arterial sistólica; PAD- pressão arterial diastólica, em mmhg Tabela III Dados do teste de esforço Início da isquemia FC 124.3±17.5 117.1±18.6 113.1±13.7 0.0457 0.0749 0.0128 0.3252 PAS 187.2±27.8 190.7±29.8 182.7±26.1 0.5937 - - - DP 23.3±5.1 22.6±5.6 20.1±3.9 0.0521 - - - Duração da Isquemia * 5.1±2.5 7.2±5.2 5.4±2.6 0.5134 - - - Pico do exercício FC 140.3±18.2 135.2±17.1 133.4±15.4 0.0178 0.0686 0.0041 0.4830 PAS 191.1±34.5 192.9±34.5 199.5±39.5 0.5391 - - - DP 26.7±5.7 26.3±6.9 26.7±6.3 0.9415 - - - Duração do Exercício 11.9±7.1 13.5±6.1 14.6±6.0 0.0244 0.0712 0.0071 0.1612 Dados são expressos em média ± desvio padrão; *Análise de variância de Friedman para medidas repetidas; FC- freqüência cardíaca, em batimentos por minuto; PASpressão arterial sistólica, em mmhg; DP- duplo produto; tempo de isquemia e duração do exercício, em minutos. Tabela IV Dados do Holter Média da FC 70.9±5.5 74.3±5.7 71.0±6.3 0.0712 - - - FC no momento 79.9±9.3 82.7±10.7 87.3±7.3 0.6171 - - - da isquemia * Número de Episódios Isquêmicos * 7.9±8.8 2.5±3.8 3.2±4.2 0.0201 <0.05 <0.05 <0.05 Duração total da Isquemia * 46.1±55.3 19.2±31.9 19.3±29.6 0.0341 <0.05 <0.05 NS Batimentos Atriais Ectópicos* 440±638 396±643 3872±14070 0.4493 - - - Batimentos Ventriculares Ectópicos*5393±14664 3594±7408 4386±12821 0.6065 - - - Dados são expressos em média ± desvio padrão; * Análise de variância de Friedman para medidas repetidas; FC- freqüência cardíaca; duração total da isquemia, em minutos. dona ocasionou um aumento na uréia, triglicérides e VLDLcolesterol, quando comparada ao placebo e ao diltiazem. Glicose, colesterol total, HDL-colesterol e LDL-colesterol não foram modificados com nenhum d (tab. V). 265
Arq Bras Cardiol Tabela V Dados de exame laboratoriais Média da FC 132.7±66.1 139.8±72.3 134.7±69.7 0.3438 - - - Uréia 38.27±11.36 44.80±10.62 39.33±9.76 0.0244 0.0129 0.5976 0.0104 Potássio 4.41±0.47 4.18±0.63 4.59±0.38 0.0100 0.0447 0.0620 0.0021 Colesterol total 225.00±50.34 230.20±59.84 226.67±46.56 0.7882 - - - LDL-colesterol 153.40±40.22 162.47±48.65 155.07±37.86 0.3022 - - - HDL-colesterol 47.20±14.23 48.27±15.54 47.67±14.07 0.7931 - - - VLDL-colesterol 24.40±9.20 27.33±10.55 23.93±9.89 0.0201 0.0164 0.7861 0.0336 Triglicérides 121.80±46.01 136.40±52.82 120.20±48.50 0.0215 0.0160 0.8471 0.0359 Dados são expressos em média ± desvio padrão; * Análise de variância de Friedman para medidas repetidas; glicose, uréia, colesterol total, LDL-colesterol, HDLcolesterol, VLDL-colesterol e triglicérides, em mg/dl; potássio, em meq/l. Discussão Os diuréticos têm sido indicados como tratamento anti-hipertensivo inicial 7, uma vez que numerosos estudos têm demonstrado a redução de morbidade e mortalidade cardiovascular 8. Apesar de existirem alguns conceitos sobre a relação entre diurético e aumento de risco de morte por doença arterial coronariana 9, ensaios recentes têm demonstrado redução de eventos coronarianos em idosos tratados com essas drogas 3-5. Nossos resultados concordam com esses ensaios e evidenciam que em idosos hipertensos com doença arterial coronariana, a clortalidona tem um efeito anti-isquêmico similar ao diltiazem. Existem alguns estudos sobre efeitos da terapêutica diurética na isquemia miocárdica. Nechwatal e cols. 10 relataram melhora da angina e um aumento no desempenho ao exercício em pacientes com doença arterial coronariana estável tratada com furosemida. Mais recentemente, Parker e cols. 6 relataram que a terapêutica diurética melhora a capacidade de exercício em pacientes normotensos com angina estável. No nosso estudo foi verificado redução da isquemia miocárdica pela clortalidona nas atividades diárias de uma população homogênea de idosos hipertensos com isquemia miocárdica e função ventricular esquerda normal. De fato, o efeito anti-isquêmico dos diuréticos pode ser mais significante em pacientes com disfunção ventricular. Em tais pacientes, a redução do retorno venoso apresenta papel importante na redução da demanda de oxigênio. A baixa dosagem de clortalidona usada em nosso estudo foi associada a discretos efeitos metabólicos (hipocalemia, aumento de uréia, triglicérides e VLDL-colesterol). Essa hipocalemia não esteve associada a aumento de arritmias cardíacas como encontrado no estudo SHEP 11. Os mecanismos responsáveis pelos efeitos anti-anginosos do diltiazem têm sido bem investigados e são relacionados à redução da demanda de oxigênio associada a efeitos inotrópico e cronotrópico e melhora do suprimento de oxigênio pela vasodilatação coronariana e aumento do tempo diastólico 12. Por outro lado, o efeito anti-isquêmico com a clortalidona é mais difícil de ser explicado. Este não está relacionado à modificação cronotrópica de acordo com o comportamento da freqüência cardíaca no Holter. Uma possível explicação é a redução da pressão arterial. De fato, as pressões arterial sistólica e diastólica, no consultório, foram reduzidas pela clortalidona, sugerindo a influência da pressão arterial nos efeitos anti-isquêmicos. Além disso, Deedwania 13 e Rehman 14 constataram que o aumento da pressão arterial sistólica é acompanhado pelo início de episódios da isquemia miocárdica. Entretanto, nosso estudo não mediu a pressão arterial durante as atividades diárias, o que nos impede de apoiar essa hipótese. Apesar do duplo-produto não ter se alterado com o uso da clortalidona, sabemos que ele não é o único determinante da demanda de oxigênio, porque não considera alterações no volume ventricular e na contratilidade 15. Outro possível mecanismo é a redução volêmica ocasionando diminuição do retorno venoso, do volume ventricular, da tensão da parede ventricular esquerda e da demanda de oxigênio 16. Nechwatal e cols. 10 sugeriram que as propriedades anti-anginosas associadas ao uso intenso de furosemida são devidas à redução dos volumes e pressões ventriculares, resultando na diminuição do estresse da parede miocárdica. Ademais, a redução da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo pode levar a melhora do gradiente do fluxo coronariano, conduzindo a aumento do suprimento de oxigênio. A redução da contratilidade tem sido sugerida por Pierce 17 para explicar o efeito anti-anginoso da hidroclorotiazida associada à amiloride, em paciente com angina estável, uma vez que a amiloride é referida como tendo efeitos inotrópicos negativos em animais. Contudo, sabe-se que a tiazida não tem efeito miocárdico direto 18 e, assim, esse mecanismo não pode explicar nossos resultados. Limitações do estudo - Devido à inclusão apenas de pacientes idosos hipertensos com angina estável e sem infarto do miocárdio prévio, estes resultados não podem ser aplicados a outros grupos de pacientes. Além do mais, estudamos uma população reduzida. Outra limitação é que nosso estudo não mediu a pressão arterial durante o Holter, o que nos impediu de determinar exatamente o papel da pres- 266
são arterial na diminuição da isquemia miocárdica durante as atividades diárias. Implicações clínicas - O presente estudo demonstra que o tratamento com clortalidona reduz significativamente a isquemia miocárdica durante as atividades diárias de idosos hipertensos com doença arterial coronariana. Nossos resultados concordam com o estudo SHEP que apresenta 27% menos infarto do miocárdio em pacientes idosos com hipertensão sistólica isolada tratada com baixa dose de clortalidona 3 e a prevenção de insuficiência cardíaca, sobretudo, naqueles com infarto do miocárdio prévio 19. Diante do exposto, podemos considerar que a baixa dose de diurético tiazídico pode ser benéfica em pacientes com angina de peito refratária ao tratamento tradicional, especialmente nos indivíduos hipertensos e nos com insuficiência cardíaca congestiva. Conclusão - Nos idosos hipertensos com doença arterial coronariana, a clortalidona e o diltiazem reduziram similarmente a isquemia miocárdica. Estes resultados estão de acordo com estudos epidemiológicos, sugerindo que o controle da pressão arterial com tiazídico tem um importante papel na redução da isquemia miocárdica. Agradecimentos À Creuza Dal Bó pela realização da análise estatística. Referências 1. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74. 2. National Center for Health Statistics. Vital statistics of the United States, 1988, vol. 2, mortality, part A. Washington, DC, Public Health Service, 1991. 3. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64. 4. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J 1992; 304: 405-12. 5. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, Scherstén B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP- Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-5. 6. Parker JD, Parker AB, Farrel B, Parker JO. Effects of diuretic therapy on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise capacity in patients with chronic stable angina. Circulation 1996; 93: 691-6. 7. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46. 8. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and metaanalysis. JAMA 1997; 277: 739-45. 9. Black HR. Metabolic considerations in the choice of therapy for the patient with hypertension. Am Heart J 1991; 121: 707-15. 10. Nechwatal W, König E, Isbary J, Greding H, Stauch M. Haemodynamic and electrocardiographic effects of frusemide during supine exercise in patients with angina pectoris. Br Heart J 1980; 44: 67-74. 11. Kostis JB, Lacy CR, Hall WD, et al. The effect of chlorthalidone on ventricular ectopic activity in patients with isolated systolic hypertension. The SHEP study group. Am J Cardiol 1994; 74: 464-7. 12. Nadazdin A, Davies GJ. Investigation of therapeutics mechanisms of atenolol and diltiazem in patients with variable-threshold angina. Am Heart J 1994; 127: 312-17. 13. Deedwania PC, Nelson JR. Pathophysiology of silent myocardial ischemia during daily life - hemodynamic evaluation by simultaneous electrocardiography and blood pressure monitoring. Circulation 1990; 82: 1296-1304. 14. Rehman A, Zalos G, Andrews NP, Mulcahy D, Quyyumi AA. Blood pressure changes during transient myocardial ischemia: insights into mechanisms. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1249-55. 15. Ardehali A, Ports TA. Myocardial oxygen supply and demand. Chest 1990; 98: 699-705. 16. Parker JO, Case RB, Khaja F, Ledwich JR, Armstrong PW. The influence of changes in blood volume on angina pectoris: a study of the effect of phlebotomy. Circulation 1970; 41: 593-604. 17. Pierce GN, Cole WC, Liu K, et al. Modulation of cardiac performance by amiloride and selected derivatives of amiloride. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265: 1280-91. 18. Lohmoller G, Lohmoller R, Pfeffer MA, Pfeffer JM, Frohlich ED. Mechanism of immediate hemodynamic effects of chlorothiazide. Am Heart J 1975; 89: 487-92. 19. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al, for the SHEP Cooperative Research Group. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1997; 278: 212-16. 267