Existe Comportamento Circadiano da Isquemia Miocárdica ao Longo de 48 Horas em Pacientes com Angina Instável?

Transcrição

1 Artigo Original Existe Comportamento Circadiano da Isquemia Miocárdica ao Longo de 48 Horas em Pacientes com Angina Instável? Luiz Antônio Machado César, João Fernando Monteiro Ferreira, César J. Grupi, David Pamplona, Miguel A. Moretti, Elcio Pferfmann, José A. F. Ramires São Paulo, SP Objetivo - Estudar, em pacientes com angina instável, as características da isquemia miocárdica quanto a sua incidência e comportamento ao longo de 48h. Métodos - Foram submetidos a eletrocardiografia de longa duração por 48h 39 pacientes com diagnóstico de angina instável e nas 24h do dia foram avaliados o número de eventos e o tempo total de isquemia em minutos e por período de 4h. Resultados Foram estudados 1755,8h de monitorização, sendo detectados episódios isquêmicos em 18 (46,2%) pacientes, correspondendo a 173 episódios isquêmicos permitindo-nos analisar 1304min de isquemia sendo somente 4 (2,2%) sintomáticos. Ao avaliarmos sua ocorrência considerando todo o tempo de gravação e os intervalos de tempo predeterminados, verificamos que houve maior incidência destes entre 11:00 e 15:00h, tanto no número, 38 episódios, quanto no tempo de isquemia, 315,4min, entretanto, sem diferenças significativas entre os valores desses intervalos. Conclusão - A incidência de isquemia miocárdica avaliada por eletrocardiografia de longa duração por 48h nos pacientes com angina instável, apresentou uma alta incidência (97,8%) de episódios isquêmicos silenciosos, não se encontrando nenhuma evidência de comportamento circadiano da isquemia miocárdica na angina instável. Palavras-chaves: isquemia miocárdica, Holter, angina instável Instituto do Coração do Hospital das Clínicas FMUSP Correspondência: Luiz Antônio Machado César - Incor - Unidade de Coronariopatias Crônicas - Av. Dr. Enéas C. Aguiar, São Paulo, SP Recebido para publicação em 16/9/99 Aceito em 20/10/99 A isquemia miocárdica é o resultado da inadequação do fluxo sangüíneo coronariano promovendo alterações metabólicas celulares, do relaxamento e contratilidade miocárdica, seguidas de alterações do segmento ST ao eletrocardiograma, com elevação ou depressão deste, culminando com a manifestação clínica, a angina do peito. Os eventos isquêmicos podem não cursar com manifestações clínicas, sendo inclusive a maior parte destes silenciosos (de 60 a 90%) 1-4. Baseado neste fato surgiu o conceito da isquemia silenciosa, ou seja, a ocorrência de eventos isquêmicos sem qualquer expressão clínica que pudesse identificá-los. Pela presença de alterações do segmento ST caracterizando os eventos isquêmicos, e por facilidades metodológicas, o método mais utilizado em estudos clínicos para avaliar a presença da isquemia miocárdica é a eletrocardiografia de longa duração, principalmente em indivíduos com doença coronariana documentada 5. Com este método vários estudos foram realizados em indivíduos com doença arterial coronariana conhecida e com quadro clínico de angina. Em 1982, Johnson e cols. 6 estudando pacientes com angina instável, relataram a importância da presença de isquemia silenciosa na identificação daqueles com maior extensão de vasos coronarianos comprometidos por obstruções e de subgrupos com pior evolução clínica a curto prazo. Da mesma forma, Gotlieb e cols. 7 mostraram a importância da isquemia como fator prognóstico na evolução durante os primeiros 30 dias, em pacientes com angina instável e, mesmo nos pacientes tratados intensivamente com medicamentos, a presença de isquemia tem maior valor prognóstico do que a anatomia coronariana, avaliada através do estudo angiográfico. Outro aspecto interessante é o referente às variações dos eventos isquêmicos ao longo do tempo, considerando as 24h do dia. Há relatos de que a isquemia, com e sem sintomas, tem um comportamento circadiano ao longo das 24h, tanto na angina estável 8-9, quanto na instável Ademais, não conhecemos, em nosso meio, a incidência da isquemia silenciosa em indivíduos com angina instável, nem o comportamento desta ao longo das 24h do dia. Portanto, o objetivo deste estudo foi estudar, em paci- Arq Bras Cardiol, volume 75 (nº 1), 9-13,

2 Arq Bras Cardiol entes com angina instável, as características da isquemia miocárdica avaliada através da eletrocardiografia de longa duração, quanto a sua incidência e o seu comportamento ao longo de 48h. Métodos Estudamos 39 indivíduos com média de idade de 58±10,71 (38 a 75) anos, sendo 21 homens e 18 mulheres, com diagnóstico de angina instável, atendidos na Unidade de Emergência do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP, de novembro/93 a dezembro/95. No atendimento inicial obtivemos a história clínica e exame físico, registramos um eletrocardiograma de superfície com as 12 derivações clássicas e dosagens sangüíneas da isoenzima creatina fosfoquinase fração MB (CKMB), uréia, creatinina, glicemia e hemograma. Todos foram submetidos à monitorização com a eletrocardiografia de longa duração, sistema Holter, por 48h consecutivas. Desde o início e durante todo o tempo do estudo, foram administrados ácido acetilsalicílico na dose de 100mg/dia por via oral, diazepam na dose de 5mg de 8/8h por via oral e um nitrato intravenoso. Para o diagnóstico de angina instável, consideramos a necessidade do critério clínico e eletrocardiográfico, da seguinte forma: 1) clínico - angina instável como um quadro de desconforto ou dor no tórax, com ou sem irradiação para um ou ambos membros superiores, pescoço, região dorsal, epigástrica ou mandíbula, acompanhado ou não de fatores concomitantes como sudorese, palpitações, ou sensação de morte iminente. Era necessário que tivesse havido uma nítida piora dos sintomas há não mais que sete dias e com último episódio a não mais que 24h; 2) eletrocardiográfico - necessariamente o eletrocardiograma devia ter pelo menos uma das seguintes alterações: inversão transitória ou persistente da onda T em pelo menos duas derivações contíguas; desnivelamento >1 mm do segmento ST, transitório, em duas ou mais derivações contíguas. Foram excluídos pacientes com angina pós infarto agudo do miocárdio; antecedentes de cirurgia cardíaca e angioplastia coronariana; doença valvar; hipertensão arterial não controlada; insuficiência cardíaca congestiva; insuficiência renal e hepática; diabetes mellitus descompensado; sinais e sintomas de hipertiroidismo; anemia; gestação; e idade <18 anos ou >80 anos, assim como os que apresentassem ao eletrocardiograma convencional bloqueios do ramo direito ou esquerdo do feixe de His; bloqueio atrioventricular de 2 o grau, Mobitz II, e de 3 o grau; intervalo PR <0,10s, onda delta caracterizando a presença de um feixe de condução anômalo, mesmo na ausência da síndrome de Wolf- Parkinson-White; fibrilação atrial; flutter atrial; taquicardias com QRS estreito ou largo. Eletrocardiografia de longa duração - Técnica de exame e registros - através de um monitor portátil de dois canais (CM 5 e CM 1 M) Marquette 8000 com registro de ondas em AM (amplitude modulada), da Marquette (Milwaukee, WI, USA) contendo uma fita cassete para gravação durante 24h contínuas, ao término das quais a fita era substituída por outra para permitir um total de 48h de estudo. O monitor foi ligado ao paciente no momento da entrada no estudo e durante essas 48h instruímos os pacientes a informar sobre a ocorrência de episódios de dor ou desconforto torácico similares aos que os trouxeram para o atendimento, e sempre que ocorria um período de dor registrávamos o horário deste evento no diário anexo do exame de eletrocardiografia de longa duração, para podermos verificar se um determinado evento isquêmico havia sido sintomático ou assintomático. Após a retirada do monitor as fitas foram analisadas através do processador Marquette Laser SXP (1988) da Marquette (Milwaukee, WI, USA) e analisadas por pelo menos dois profissionais da Unidade de Eletrocardiologia do Instituto do Coração. Critérios diagnósticos dos eventos isquêmicos: elevação >2mm ou depressão horizontal ou descendente >1mm do segmento ST a partir da linha de base, persistindo por pelo menos 1min., e revertendo à linha de base por pelo menos 1min. Os possíveis eventos assim identificados foram definidos como episódios isquêmicos, e cada um deles foi registrado em papel, na velocidade de 25mm/s, com o padrão de um mv, utilizando uma impressora a laser Marquette, a partir do qual reavaliamos manualmente as variações do segmento ST e o tempo de isquemia de cada evento. Avaliação dos eventos isquêmicos: 1) o número total de episódios e a soma do tempo em minuto de todos os episódios em cada indivíduo durante as 48h de observação, 2) a mesma avaliação anterior em cada período de gravação de 24h, quais sejam o primeiro e o segundo períodos de acordo com cada uma das fitas gravadas e, 3) o número total de eventos e o tempo total de isquemia em minuto em cada período de 4h, nas 24 h de cada um dos dois dias de monitorização, respectivamente das 23:00 às 3:00h, das 3:00 às 7:00h, das 7:00h às 11:00h, das 11:00 às 15:00h, das 15:00 às 19:00h, e das 19:00 às 23:00 h. Análise estatística - A análise dos dados foi feita pela Seção de Estatística do Instituto do Coração: para as medidas que não seguiram distribuição normal, as variáveis foram apresentadas descritivamente em gráficos e tabelas contendo as medianas, médias, desvios padrão e valores mínimos e máximos, e os grupos foram avaliados com o teste de Friedman 14. Este procedimento foi realizado para avaliar a variação do número de episódios isquêmicos e o tempo de isquemia ao longo do tempo nos intervalos a cada 4h; quando as variáveis não eram contínuas foram comparadas com o teste não paramétrico da soma de postos de Wilcoxon 14, o que foi feito para comparar o número de episódios e o tempo de isquemia entre o primeiro e segundo período de gravação da eletrocardiografia de longa duração, ou seja, a gravação da primeira fita comparada com a gravação da segunda fita. Os cálculos foram processados no sistema SAS (statistical analysis system) (36) e o nível de significância do P foi de 0,05. Resultados Nos 39 pacientes estudados pudemos observar 17-10

3 55,8h de monitorização, com uma média de 45,02 (23,13 a 48) horas/caso. Em 18 (46,2%) pacientes detectamos episódios isquêmicos à eletrocardiografia de longa duração. Nesses 18, as gravações nos permitiram observar 820,88h de monitorização eletrocardiográfica contínua, correspondendo à média de 45,6±5,76 (23,13 a 48) horas/caso (tab. I). Em cinco pacientes não pudemos obter traçados que permitissem a análise do segmento ST-T. Nesta observação detectamos 173 episódios isquêmicos, sendo somente 4 (2,2%) sintomáticos, permitindonos analisar um total de 1304min de isquemia. Isto corres ponde, por paciente, a uma média de 9,61±10,66 (1 a 43) episódios e 72,44±80,65 (5,7 a 184,2) minutos de isquemia. Ao avaliarmos a ocorrência dos eventos isquêmicos, considerando todo o tempo de gravação e os intervalos de tempo predeterminados, verificamos que houve uma maior incidência destes entre 11:00 e 15:00h, tanto no número, 38 episódios (fig. 1), quanto no tempo de isquemia, 315,4min (fig. 2). Entretanto, não houve diferenças significativas entre os valores desses intervalos, sendo o P=0,47 para o número de episódios e P=0,43 para o tempo de isquemia. Da mesma forma, houve mais episódios e maior tempo de isquemia no primeiro período de gravação em relação ao segundo (tab. I), sem que fosse atingida significância estatística, com P=0,42 para o número de episódios e P=0,35 para o tempo de isquemia. Nas figuras 1 e 2 pode-se visibilizar melhor o comportamento desses eventos durante os intervalos de tempo. Fig. 1 Número de episódios isquêmicos por intervalo de tempo nas 24h do dia. Fig. 2 Tempo de isquemia por intervalo de tempo nas 24h do dia. Discussão Nossos resultados mostraram uma incidência de is- Tabela 1 - Características dos episódios isquêmicos no tempo por caso estudado. Número de episódios esquêmicos Tempo de isquemia em min. Caso Intervalos de 4h Períodos de 24h Intervalos de 4h Períodos de 24h 23-03h 03-07h 07-11h 11-15h 15-19h 19-23h Total 1º 2º Total 23-03h 03-07h 07-11h 11-15h 15-19h 19-23h Total 1º 2º Total ,7 0 41,9 0 51,6 41,9 9,7 51, ,7 0 44,4 0 58, ,3 38, ,2 13, ,7 9,2 61,8 52,1 9,7 61, ,5 36,8 8 29,1 15,9 9,2 101,5 19,1 82,4 101, , ,4 33,2 24,4 141,7 127,5 14,2 141, ,2 0 22,2 0 22,2 22, ,5 19,1 20,4 41,7 8,5 9, ,4 48, ,2 0 61,2 61,2 0 61, ,5 0 9,6 2,2 20,3 20,3 0 20, ,7 15,2 7,5 10,4 6, , ,7 5,7 0 5, ,7 17,7 0 17,7 17, , ,2 0 13,2 13, ,6 0 27,4 97,7 30, , ,8 309, ,2 0 4,5 0 7,7 0 7,7 7, , ,4 3,7 2,7 6, ,9 65,7 26,9 4,2 0 2,5 184,2 26,6 157,6 184,2 Total ,3 175,7 124,3 315,4 262,2 213, ,8 568,2 1304,0 Média 1,06 1,39 1,44 2,11 1,78 1,83 9,61 5,56 4,06 9,61 11,85 9,76 6,91 17,52 14,57 11,84 72,44 40,88 31,57 72,44 ± DP (1) 1,70 2,25 1,82 3,10 1,93 3,28 10,66 5,66 6,41 10,66 26,39 18,48 9,46 29,58 17,73 21,00 80,79 49,58 46,95 80,79 Mediana 0,00 0,00 1,00 0,50 1,00 1,00 4,50 3,50 1,50 4,50 0,00 0,00 2,10 2,10 9,05 2,35 47,80 23,45 11,45 47,80 NOTA: Na comparação entre os intervalos temos: P=0,59 para episódios e P=0,43 para tempo de isquemia. Na comparação entre períodos, P=0,42 para episódios e P=0,35 para tempo de isquemia. (1) Desvio padrão. 11

4 Arq Bras Cardiol quemia miocárdica, aparentemente, não muito alta em pacientes com angina instável, pois menos de 50% dos casos a apresentaram. Porém, confirmaram a alta incidência de eventos isquêmicos assintomáticos (97,8%) em uma população de portadores de angina instável. Embora sendo uma casuística com um número não muito grande de pacientes, a realização da eletrocardiogafia de longa duração durante 48h, certamente diminuiu a importância de terem sido apenas avaliados 39 pacientes. Com relação aos achados da eletrocardiografia de longa duração em função da distribuição dos eventos isquêmicos ao longo das 24h do dia, inicialmente devemos esclarecer, que a opção por termos escolhido dividir o dia em intervalos de 4h e termos definido esses intervalos das 23:00 às 3:00h, das 3:00 às 7:00h, e assim sucessivamente, baseou-se na experiência prévia de outros 8,9,12,13,15-17, que relatam, na média, uma maior ocorrência de eventos isquêmicos no período da madrugada até as primeiras horas da manhã, a chamada variação circadiana da isquemia, seja esta com ou sem sintomas. Por sua vez, foram baseados naqueles que avaliaram a incidência de infarto agudo do miocárdio durante as 24h do dia 18,19, e que mostram uma maior incidência na sua ocorrência entre 3:00 e 8:00h. Admitimos, então, que utilizando esses intervalos de tempo, estaríamos aptos para detectar uma eventual maior incidência de isquemia miocárdica na madrugada (3:00 às 7:00h) e na manhã (7:00 às 11:00h). Contudo, o que foi evidenciado na nossa casuística, foi uma maior incidência dos episódios isquêmicos e também do tempo de isquemia entre 11:00 e 15:00h, quando consideramos a somatória dos episódios das duas fitas gravadas, ou seja, das 48h de duração do exame (tab. I). Muito embora não tivéssemos conseguido demonstrar diferenças significativas na análise comparativa da incidência dos episódios isquêmicos entre os intervalos de tempo, a observação gráfica dos eventos (figs. 1 e 2) denota a tendência da maior ocorrência destes no período compreendido entre as 11:00 e às 23:00h, em relação ao das 23:00 às 11:00h. Este fato foi surpreendente, uma vez que totalmente contrário à experiência prévia já citada acima. Podemos fazer conjecturas de que esta nossa observação foi feita em um número relativamente pequeno de pacientes, enquanto outros estudaram até 193 casos 12 para concluir por esta variação circadiana da angina e da isquemia miocárdica. Também podemos questionar se tal distribuição teve algum significado nos nossos casos, pois a análise estatística não mostrou diferenças significativas entre os intervalos de tempo. Para tentar esclarecer esta dúvida, existem alguns pontos que merecem consideração. No estudo de Figueiras e cols. 10 de 1986, foram avaliados 16 pacientes com angina de repouso e doença coronária com grau importante de obstrução nos vasos, a fim de investigarem o limiar da angina em horários diferentes do dia. Para a avaliação do limiar utilizaram o valor da freqüência cardíaca necessário para desencadear um episódio isquêmico, durante pelo menos seis observações e por até quatro dias. O aumento da freqüência cardíaca se fez através de um marcapasso colocado no átrio direito por punção da veia subclávia direita. Optaram por realizar os estímulos nos seguintes períodos: entre 10:00 e 1:00h, 16:00 e 19:00h e 24:00 e 3:00h. Em vista dos resultados os autores concluíram que: os pacientes com angina de repouso e doença coronariana grave exibem, freqüentemente, um declínio no seu limiar de isquemia durante a noite. O período da noite a que se referem, é o das 10:00 à 1:00h. Em 1995, também Figueiras e Lidón 13 utilizaram a mesma técnica do seu estudo anterior para avaliar o limiar de isquemia em pacientes com angina instável e doença coronariana com obstruções críticas nos vasos. No entanto, escolheram outros períodos do dia para as observações (das 7:00 às 8:00h e das 12:00 à 1:00h), e desta feita concluem, que: a redução no limiar da isquemia durante o início da manhã, na ausência de elevações da freqüência cardíaca e da pressão arterial basais, sugere que uma redução da capacidade vasodilatadora coronariana ou um aumento do tônus coronariano pode favorecer uma maior incidência de eventos isquêmicos durante este intervalo. A conclusão deste estudo evidencia, que, dependendo dos momentos em que uma observação é feita, resultados diferentes são obtidos. Surge então a dúvida, quando se quer saber exatamente em que momento do dia há um menor limiar de isquemia, com o conseqüente aumento na incidência de eventos isquêmicos. Continuando, ao analisarmos outro estudo 8, no qual os autores avaliam 32 pacientes com angina estável monitorizados continuamente por pelo menos 24h, constatamos, pelas figuras contidas no manuscrito, que o momento de maior incidência de isquemia (relacionadas com esforços físicos) foi o das 6:00 às 12:00h. Todavia, pelas mesmas figuras, observa-se outro momento de aumento nos episódios de isquemia, especificamente entre 12:00 e 15:00 h. Finalmente, em outro estudo, também de Figueiras e Lidón 12, avaliando 193 pacientes com angina instável, número realmente expressivo para uma casuística, observam episódios isquêmicos pela ocorrência de sintomas anginosos em dois períodos do dia, entre 7:00-11:00h e 19:00-23:00h. Ao avaliarem subgrupos de casos, mostram uma maior incidência de angina entre 23:00 e 2:00h, naqueles com doença coronariana grave em múltiplos vasos. Em resumo, muito embora existam várias evidências sugestivas de que os episódios isquêmicos, especialmente na vigência do quadro clínico de angina instável, são mais incidentes no período da madrugada e da manhã, devemos considerar a possibilidade de variações populacionais em sua ocorrência. Em nosso meio, Solimene e cols. 20 também não encontraram variações na ocorrência de isquemia no ciclo de 24h do dia, avaliando pacientes meses após um infarto agudo do miocárdio, e tem a companhia de mais outros dois pesquisadores 21,22, que também não observaram o ciclo circadiano com isquemia matutina após infarto agudo do miocárdio. Ao contrário, observaram até uma incidência maior desta entre 18:00 e 24:00h. Completando, vale a pena relatar a experiência de Beamer e cols. 11. Estes autores estudaram indivíduos, admitidos com história de dor torácica em serviços de emergência de sete diferentes hospitais. Nos seus achados, embora tenham confirmado a maior número de atendimentos, entre 6:00 e 12:00h, por diag- 12

5 nóstico de infarto agudo do miocárdio e angina instável, ocorrendo em relação às dores de origem cardíaca, mas não causadas por isquemia miocárdica, e também para as dores de causa não cardíaca. Ou seja, parece que este ritmo circadiano está relacionado com os desencadeantes da dor torácica, não sendo privilégio da dor isquêmica do miocárdico. Assim sendo, a incidência de isquemia miocárdica avaliada através da eletrocardiografia de longa duração por 48h nos pacientes com angina instável, em nosso meio, apresentou uma alta incidência (97,8%) de episódios isquêmicos silenciosos. Ao contrário da maioria dos estudos, e provavelmente por variações populacionais, não encontramos nenhuma evidência do comportamento circadiano da isquemia miocárdica na angina instável. Além disso, a tendência por nós observada, sugere uma distribuição maior dos episódios e do tempo de duração da isquemia no período vespertino, especialmente entre 11:00 e 15:00h, e não no período matutino. Referências 1. Stern S, Tzivoni D. Early detection of silent ischaemia heart disease by 24 hours electrocardiographic monitoring of active subjects. Br Heart J 1974; 36; Allen RD, Gettes LS, Phalan C, Avington D. Painless ST-depression in patients with angina pectoris. Chest 1976; 69: Epstein SE, Quyyumi AA, Bonow RO. Myocardial ischaemia: silent or symptomatic. N Engl J Med 1988; 318: Solimene MC. Isquemia silenciosa. Rev Soc Cardiol ESP 1993; 3: Parmley WW. Prevalence and clinical significance of silent myocardial ischaemia. Circulation 1989; 80: Johnson SM, Mauritson DR, Winniford MD, et al. Continuous electrocardiographic monitoring in patients with unstable angina pectoris: identification of high-risk subgroup with severe coronary disease, variant angina and/or impaired early prognosis. Am Heart J 1982; 103: Gottleib SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G. Silent ischaemia as a marker for unfavorable outcomes in patients with unstable angina. N Engl J Med 1986; 314: Rocco MB, Barry J, Campbell S, et al. Circadian variation on transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Circulation 1987; 75: Nademanee K, Intarachot V, Josephson MA, Singh BN. Circadian variation in occurence of transient overt and silent myocardial ischemia in chronic stable angina and comparasion with Prinzmetal angina in men. Am J Cardiol 1987; 60: Figueras J, Cinca J, Balda F, Moya A, Rius J. Resting angina with fixed coronary artery stenosis: nocturnal decline in ischemic threshold. Circulation 1986; 74: Beamer AD, Lee TH, Cook EF, et al. Diagnostic implications for myocardial ischemia of the circadian variation of the onset of chest pain. Am J Cardiol 1987; 60: Figueras J, Lidón RM. Circadian rythm of angina in patients with unstable angi- na: relationship with extent of coronary disease, coronary reserve and ECG changes during pain. Eur Heart J 1994; 15: Figueras J, Lidón RM. Early morning reduction in ischemic threshold in patients with unstable angina and significant coronary disease. Circulation 195; 92: Hollander M, Wolfe DA. Nonparametric Statistical Methods. New York: John Wiley & Sons Inc., 1973: Yasue H, Omote S, Takizama A, Nagao M, Miwa K, Tanaka S. Circadian variation of exercise capacity in patients with Prinzmetal variant angina: role of exercise induced coronary arterial spasm. Circulation 1979; 59: Haussmann D, Nikutta P, Trappe H, Daniel WG, Wendzlaff P, Lichtlen PR. Circadian distribution of characteristics of ischemic episodes in patients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 66: Carpeggiani C, Michelassi M, Biagini A, et al. Findings from long-term electrocardiographic monitoring of patients with variant angina. Am J Cardiol 1987; 60: Thompson DR, Blandford RL, Sutton TW, Merchant PR. Time of onset of chest pain in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1985; 7: Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al, and MILIS Study Group. Cicadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313: Solimene MC, Ramires JAF, Gruppi CJ, Oliveira SFO, da Luz PL, Pilegi F. Variabilidade da freqüência cardíaca e isquemia silenciosa após infarto do miocárdio. Arq Bras Cardiol 1991; 57: Currie P, Saltissi S. Transient myocardial ischemia after acute myocardial infarction. Br Heart J 1991; 64: Mickley H, Pless P, Nielsen JR, Moller M. Changing circadian variation of transi ent myocardial ischemia during the first year after a first myocardial infarction. Am J Cardiol 1992; 64: