Leucemia Mielóide Aguda

Leucemia Mielóide Aguda Fábio R. Kerbauy fkerbauy@einstein.br 21/06/2012

Leucemias Agudas - Histórico 1845: J H Bennett & Rudolf Virchow descreveram, aumento de baço e alteração da cor do sangue em achados de autópsia de dois pacientes. Rudolf Virchow 1821-1902 John H Bennett 1812-1875 1847: Virchow: termo Leucemia 1891: Paul Erlich descreveu o tipo celular na LMA PRÊMIO NOBEL Paul Ehrlich 1854-1915

Leucemias Agudas - Histórico Dr.Thomas MTX Asparaginase 6- MP Vincristina Prednisona suporte transfusional Leucemia por Virchow Cura Classificação FAB Ara-C e Antracíclico ATRA 3 Edição e Classificação ATO OMS cura da LPA Imatinib PEG-Asparg Clofarabina Gentuzumabe Anti-FLT3 Demetilantes 4 Edição Classificação OMS 1847 1960s 1970s 1976 1977 1980s 1990s 2000 2001 2008 2010...

LMA - Incidência Incidência de 3.5/100.000 habitantes por ano (EUA, 2003-2007). Mediana de idade de 67 anos (aumento progressivo com a idade). Faixa Etária Incidência (%) <20 anos 6.1 20-34 anos 6.5 35-44 anos 6.7 45-54 anos 11.3 55-64 anos 15.1 65-74 anos 19.9 75-84 anos 24.5 >85 anos 9.9 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007

LMA - Etiologia Exposição à radiação ionizante Hiroshima e Nagasaki Benzeno (Hemograma periódico) Exposição prévia a drogas (Quimioterápicos) Fatores Genéticos Doenças congênitas (Sd Down, Bloom, neurofibromatose) Síndromes de falência medular (Disqueratose, An, Fanconi, HPN)

LMA- Diagnóstico Clínicos Morfológicos Análise Citogenética Genética Molecular

ALTERAÇÕES NO SISTEMA HEMATOPOÉTICO INFILTRAÇÃO DA MO PELOS BLASTOS INSUFICIÊNCIA DA MEDULA ÓSSEA DISFUNÇÃO DO MICROAMBIENTE DEFEITO NA PROLIFERAÇÃO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS NORMAIS REMANESCENTES DISFUNÇÃO GLOBAL DO SISTEMA IMUNOLÓGICO CITOPENIAS PERIFÉRICAS INVASÃO BLÁSTICA

Leucemias Agudas - Diagnóstico Manifestações Clínicas Sintomas: Fadiga; Febre; Dor óssea; Dor articular. Exame Físico: Palidez; Sangramento cutâneo-mucoso; Febre; Visceromegalia. Infiltração de pele, gengiva, tumores extra-medulares e infiltração do SNC (cefaléia e Paralisia de nervo craniano)

Sinais Clínicos Cloroma Candidíase Infiltração Gengival

Leucemias Agudas Manifestações clinicas Infiltração: gengiva, pele (13% em LMA); SNC e tumores extra-medulares (sarcomas granuocíticos)

Leucemias Agudas Diagnóstico Laboratorial Morfologia (Hemograma e Mielograma) Imunofenotipagem Citogenética Genética Molecular

Leucemias Agudas - Diagnóstico Morfologia - Recomenda-se que sejam contados 200 leucócitos S.P. e 500 células núcleadas M.O. - Para o diagnóstico de LMA a contagem de blastos deve ser 20%, exceto nos casos de LMA com t(15,17), t(8,21), inv(16) ou t(16,16).

Leucemias Agudas - Diagnóstico

Leucemias Agudas - Diagnóstico

Leitura e Achados nas leucemias

Leitura e Achados nas leucemias

Leucemias Agudas - Imunofenotipagem

LMA - Imunofenotipagem - Assinalar a linhagem celular - Caracterizar o estádio maturativo da célula - Detectar expressões imunofenotípicas anômalas (DRM) Diagnóstico de LMA Precursores Mielóides Linhagem Granulocítica Linhagem Monocítica Linhagem Megacariocítica Principais Marcadores CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR CD13, CD 15, CD 16, CD33, CD65, MPOc CD11c, CD14, CD64, CD4, CD11b, CD36, Lisozima CD41, CD61, CD42 Linhagem Eritróide CD235a (Glicoforina A)

Leucemias Agudas Citogenética t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1: 5% das LMAs inv(16)(p13.1q22); t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: 5-8% das LMAs t(15;17)(q22;q12); PML-RARA: 5-8% das LMAs t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL: 9-12% (crianças); 2% (adultos) t(6;9)(p23;q34); inv(3)(q21q26.2); t(3;3)(q21;q26.2); t(1;22)(p13;q13)

Leucemias Agudas - Classificação Dados clínicos Morfologia Citoquímica Dados clínicos Morfologia Citoquímica Imunofenotipagem Genética Classificação FAB Imuno LLAs M7, M0 3 Edição Classificação OMS 4 Edição Classificação OMS 1847 1960s 1970s 1976 1979 1980s 1990s 2001 2000 2008 2010...

Leucemias Agudas Classificação FAB

Leucemias Agudas Classificação WHO LMA com alterações genéticas recorrentes LMA t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 LMA inv(16)(p13.1q22); t(16;16)(p13.1;q22);cbfbmyh11 LPA t(15;17)(q22;q12); PML-RARA LMA t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL LMA t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 LMA inv(3)(q21q26.2); t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 LMA (megacarioblástica) t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Entidades Provisórias: LMA com NPM1 mutado. LMA com CEBPA mutado.

LMAs - Classificação OMS LMA com alterações Genéticas Recorrentes LMA com alterações relacionadas a Mielodisplasia Neoplasias Mielóides relacionadas a tratamento LMA sem outra especificação Sarcoma Mielóide Proliferações Mielóides Relacionadas a Síndrome de Down Neoplasia de Célula Dendrítica Plasmocitóide Blástica

LMAs Fatores Prognósticos Performance Status Alterações Cromossômicas Resposta a terapêutica Idade Paciente Biologia Morfologia FAB Co-morbidades Imunofenótipo Doador HLA-id disponível Leucemia secundária Ambiente Recursos Condições Sócioeconômicas Modificado de Rocha, V

LMAs Fatores Prognósticos RISCO BAIXO t(8;21) Inv(16) e t(16:16) RISCO INTERMEDIÁRIO Cariótipo Normal T(9;11), -y, +8, +6, del 12(p) RISCO ALTO t(6;9), -7, -5 Alterações complexas Slovak, M. L. et al. Blood 2000;96:4075-4083

LMAs Fatores Prognósticos ECOG/SWOG Slovak, M. L. et al. Blood 2000;96:4075-4083

LMA Combinações de mutações genéticas encontradas no cariótipo normal NPM1 (55%) FLT3-ITD (40%) MLL-PTD (6%) NRAS (8-10%) CEBPA (10%) FLT3-TKD (6%) Mrozek, K. et al. Blood 2007;109:431-448

LMAs Fatores Prognósticos Döhner et al, Blood 2005; Schnittger et al, Blood 2005; Verhaak et al, Blood 2005

LMA com citogenética normal Bom prognóstico Mutação do NPM1 em FLT3 ITD neg Mutação CEBPA Mal prognóstico FLT3 ITD MLL PTD Mutação KIT (t(8;21)) Aumento da expressão do BALLC

Leucemias Agudas Mutações cooperativas Pelo menos duas alterações genéticas são necessárias para o desenvolvimento de leucemia. Mutações: Alteração da diferenciação (Ex: AML1/ETO; CBPA; PML/RARA) Vantagem proliferativa (Ex: FLT3-ITD; RAS) Interferem com ciclo celular e apoptose (Ex: NPM1; TP53) Frankfurt O et al, Cur Opin Oncol 2007

TRATAMENTO Quimioterapia Indução Consolidação TCH Autologo Alogenênico Novas terapias Recidiva/refratário Idade avançada

Quimioterapia de indução Antraciclina+Citarabina 60-80% de remissão completa 7+3 : Desde 1970 AML Colaborative Group, BJM, 2001

Quimioterapia de indução: intesificação? Priesler et al (Blood 69: 1441, 1987) 7 & 3 vs. 10 & 3 vs. 7 & 3 + 6-TG. Sem benefício Bishop et al (Blood 75: 27, 1990) 7 & 3 vs. 7 & 3 + etoposide (75 mg/m 2 /dia x 7 dias). Sem benefício SG Farag et al (JCO 23: 482, 2005) 7 & 3 vs. 7 & 3 + etoposide (< 60 e risco intermediário) RC (82% vs. 73%, p=0.04). Sem benefício SG

Quimioterapia de indução: Ida x Dauno? Estudo colaborativo (revisão 5 trials): 1052 patients Idarrubicina: Maiores taxas de RC (62 x 53 %) Sobrevida em 5 anos (13 x 9 %) Altas doses de dauno devem ser usadas para ser comparada diretamente com a ida Rowe et al (Blood 103: 479, 2004)

Terapia pós indução 1. QT Consolidação OPÇÕES 2. TMO autólogo 3. TMO alogênico

Pós-Indução: QT x Auto x Alog 4 estudos prospectivos (1995-2002) EORTC-GIMEMA Suciu S. et al, Blood, 2003 GOELAM Harousseau J-L et al, Blood, 1997 MRC Burnett AK et al, BJH, 2002 US Intergroup Gale RP et al, BMT, 1995 Tratamento pós remissão de acordo com risco citogenético

Pós-Indução: QT x Auto x Alog Risco citogenético BAIXO Sobrevida livre de doença (%) Sobrevida Geral (%) ALO x QT Auto x QT ALO x Auto x QT EORTC-GIMEMA 57 x 45 NA 61 x 56 ND GOELAM 61 x 51 50 x 57 71 x 67 59 x 71 MRC 61 x 60 70 x 48 71 x 73 74 x 61 US Intergroup ND ND 66 x 35 74 x 35 QT

Pós-Indução: QT x Auto x Alog Risco citogenético ALTO Sobrevida livre de doença (%) Sobrevida Geral (%) ALO x QT Auto x QT ALO x QT Auto x QT EORTC-GIMEMA 22 x 12 NA 28 x 22 ND GOELAM 27 x 22 38 x 29 41 x 30 47 x 40 MRC 22 x 21 44 x 27 23 x 25 49 x 39 US Intergroup ND ND 42 x 15 13 x 15

Pós-Indução: QT x Auto x Alog Risco citogenético INTERMEDIáRIO Sobrevida livre de doença (%) Sobrevida Geral (%) ALO x QT Auto x QT ALO x QT Auto x QT EORTC-GIMEMA 42 x 29 NA 46 x 38 ND GOELAM 34 x 38 39 x 31 41 x 57 43 x 51 MRC 53 x 39 49 x 39 57 x 45 52 x 40 US Intergroup ND ND 52 x 55 36 x 55

Pós-Indução: QT x Auto x Alog Risco Baixo Não há benefício de auto ou alo x QT Risco Intermediário Incerto Possível benefício de auto ou alo Risco Alto Alo em 1ª. Remissão Auto como alternativa

Estudos prospectivos - CRÍTICAS Randomização: Disponibilidade de doador HLA-id aparentado Falta de seguimento de longo prazo Resultados conflitantes Baixo número de pacientes que efetivamente recebem TMO alogênico Pacientes em Intenção de Receberam RC ALO ALO (%) EORTC-GIMEMA 623 168 86 GOELAM 367 88 83 MRC 1179 342 58 US Intergroup 528 113 81 TOTAL 2687 711 71

Estudo Hovon/Sakk OBJETIVO Estudo prospectivo Patientes com LMA em 1ª. RC Impacto na sobrevida: COM x SEM doador? Meta análise MRC EORTC/GIMEMA BGMT HOVON/SAKK Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

Estudo Hovon/Sakk 1987-2004: 2287 pacientes Idade < 55 anos LPM excluida Pós remissão (antracíclico/citarabina) 32% pacientes com doador HLA-id aparentado 81% efetivamente receberam TMO alogênico Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

Estudo Hovon/Sakk Sobrevida Livre de Doença (4 anos) Risco Baixo: 72 x 64 % - p=.43 Risco Interm: 53 x 41% - p=.01 Risco Baixo: 33 x 17% - p=.006 Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

Estudo Hovon/Sakk Sobrevida Geral Impacto da idade Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

Estudo Hovon/Sakk Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

Estudo Hovon/Sakk TCH mieloablativo HLA-idêntico aparentado deve ser sempre considerado em pacientes jovens portadores de LMA de risco alto e intermediário em 1ª. RC Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

Estudo Hovon/Sakk TCH mieloablativo HLA-idêntico aparentado deve ser sempre considerado em pacientes jovens portadores de LMA de risco alto e intermediário em 1ª. RC Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666

UCBT versus UBMT in adults with acute leukemia- Disease free Survival, n=682 1.0.8.6 6/6 HLA matched UBM 35± 2%, n= 584.4.2 UCBT 32 ± 6%, n=98 0.0 0 P (log rank)= 0.09 1 years 2 V Rocha et al, NEJM 2004

Possíveis alvos terapêuticos em LMA 2. Degradação Proteínas Oncogênicas 1. Inibição Tirosina Quinase 3. Inibição Sinalização Proteínas Oncogênicas 4. Terapia Epigenética 5. Anticorpos Monoclonais

FLT3 Mutacao em 25-30% LMAs Mais comum Cariótipo Normal Dois tipos Mutação: ITD e TKD Mutação ITD (Duplicação Interna em Tandem) Domínio Juxtamembrana (JM) Domínio Tirosino- Quinase (TKD) Alça Ativação Mutação em Ponto TKD Resíduo D835 Cedido por Fábio Pires

FLT3 Gale, RE et al. Blood 2005;106:3658-3665

Inibidores do FLT-3 Droga Resposta Duração Resposta PKC412 Blastos SP 50%: 6/20 Blastos MO 50%: 14/20 CEP-701 Blastos SP 50%: FLT3-Mut 3/5; FLT3-normal: 5/22 Efeitos Adversos 72-330 D Nause, Tox Pulmonar 2-36 sem Náusea, Vômitos, Diarréia Sorafenib Desap. Blastos SP: FLT3-ITD: NA Derrame Pleural, 6/6; FLT3-TKD: 0-3; FLT3-normal Nãusea, Vômitos, 3/7 Rash Sunitinib Blastos SP e MO 50%: FLT3- ITD 4/4; FLT3-normal 2/7 4-16 sem Hipertensão, Fadiga, Edema Tandutinib Blastos SP/MO 50%: 6/18 4-12 sem Fraqueza muscular, Fadiga KW-2449 Blastos SP/MO 50%: 26% NA Náusea, Vômitos AC220 RC: 12%; RP 18%; Resposta em FLT3-ITD: 56% 14 sem QT, Edema, Diarréia Kindler T et al, Blood 2010

Novos agentes terapêuticos Inibidores da histona deacitilase Inibidores do proteosoma Inibidores do AKT / mtor Clofarabina Agentes apoptóticos Genasense Moduladores MDR Zosuquidar

NPM1 e ATRA Schlenk et al (2009): Estudo randomizado ATRA na indução LMA idosos ATRA+/LMA NPM1 mut Melhores Resultados: ATRA em pcts com LMA c/ NPM1 mutado e FLT3 não mutado Estudo randomizado em pcts c/ LMA 18-60 anos de idade p/ avaliar papel ATRA em LMA c/ mutação NPM1 em andamento ATRA-/LMA NPM1 mut Schlenk R et al, Haematologica 2009

LMA recidivado/refratário - EPI Relapse-free interval from first CR 6 meses: 5 pontos 7 to 18 meses: 3 pontos > 18 meses: 0 pontos Citogenética ao diagn. Bom: 0 pontos Intermediário: 3 pontos Alto: 5 pontos Idade na recaída 35: 0 pontos 36 to 45: 1 pontos > 45: 2 pontos TCH prévio No: 0 pontos Yes: 2 pontos Sobrevida geral: 5 anos 1 to 6 points: 22 to 46% 7 to 9 points: 12 to 18% 10 to 14 points: 4 to 6%

LMA recidivado/refratário - EPI TCH quando possível SG 5 anos em segunda RC: Primeira RC > 6 meses: 35%. Primeira RC < 6 meses: 20%. Recaida refratária ou > 2CR: 5% Estudo clínico Esquemas quimioterápicos MEC ME HIDAC HIDAC + L-asparaginase Gemtuzumab

LMA no Idoso Performance Status comprometido Alta incidência de MDR (70 x 30%) Citogenética desfavorável Maior TRM Maior incidência de falha de indução Remissões mais curtas Menor sobrevida geral http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007

LMA no Idoso 60-75 anos Considerar terapia de indução padrão (7+3) CR: 60% DFS:5-10 meses Remissão em 3 anos: <10% Baudard et al, BJH, 1994 Stone et al, NEJM, 1995 Goldstone et al, Blood, 2001

LMA no Idoso Não Indução/consolidação standard Considerar novos agentes (trials) >60 anos Pelo menos um fator adverso <= 80 anos Bom Performance Status Alto risco citogenético Sim >75 anos, t-lma, LMA 2a. PS>=2 Função renal/hep/etc alterada Citogenética alto risco Expressão MDR1 Mutação FLT3 >80 anos ou <80 c/ PS>2 <70 anos Doador HLA-id > 70 anos ou Sem doador HLA-id Clinical Trials disponíveis SIM Não TCTH em RC1 QT standard +/-Clinical Trials FLT3, MDR inibidores Vacinas Zarnestra Cloretazina Ag Hipomet Inibidores HDAC Suporte Modificado de Stock W, ASH, 2006

Obrigado! Duvidas? Fábio R. Kerbauy Fábio R. Kerbauy fkerbauy@einstein.br